PERBANDINGAN KADAR MATRIKS METALLOPROTEINASE- 8 DAN PARAMETER KLINIS PADA PASIEN PERIODONTITIS KRONIS DENGAN DAN TANPA DIABETES MELLITUS TIPE 2

PERBANDINGAN KADAR MATRIKS METALLOPROTEINASE- 8 DAN PARAMETER KLINIS PADA PASIEN PERIODONTITIS KRONIS

DENGAN DAN TANPA DIABETES MELLITUS TIPE 2

TESIS

Miftha Chairina Lubis 147160013

PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER GIGI SPESIALIS PERIODONSIA FAKULTAS KEDOKTERAN GIGI

UNIVERSITAS SUMATERA UTARA MEDAN

2018

PERBANDINGAN KADAR MATRIKS METALLOPROTEINASE- 8 DAN PARAMETER KLINIS PADA PASIEN PERIODONTITIS KRONIS

DENGAN DAN TANPA DIABETES MELLITUS TIPE 2

TESIS

Diajukan Sebagai Salah Satu Syarat Untuk memperoleh Gelar Spesialis Periodonsia Pada Fakultas Kedokteran Gigi Universitas Sumatera Utara

Miftha Chairina Lubis 147160013

PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER GIGI SPESIALIS PERIODONSIA FAKULTAS KEDOKTERAN GIGI

UNIVERSITAS SUMATERA UTARA MEDAN

2018

Judul Tesis: PERBANDINGAN KADAR MATRIKS METALLOPROTEINASE- 8 DAN PARAMETER KLINIS PADA PASIEN PERIODONTITIS KRONIS DENGAN DAN TANPA DIABETES MELLITUS TIPE 2

Nama Mahasiswa : Miftha Chairina Lubis

NIM : 147160013

Program Studi : Pendidikan Dokter Gigi Spesialis Periodonsia

Disetujui Oleh : Pembimbing:

Pembimbing Utama, Pembimbing Anggota,

Irma Ervina, drg., Sp.Perio (K) Prof. Dr. dr. Dharma Lindarto, Sp.PD, KEMD (K)., FINASIM

NIP. 19710702 199601 2 001 NIP. 19551222 198502 1 001

Diketahui Oleh :

Dekan, Ketua Program Studi,

Dr. Trelia Boel, drg., M.Kes., Sp.RKG (K) Irma Ervina, drg., Sp.Perio (K) NIP. 19650214 199203 2 004 NIP. 19710702 199601 2 001

Tanggal Lulus :

Telah diuji

Pada Tanggal: 18 September 2018

PANITIA PENGUJI TESIS

Ketua: Irma Ervina, drg., Sp.Perio (K)

Anggota : 1. Prof. Dr. dr. Dharma Lindarto, Sp.PD, KEMD (K)., FINASIM 2. Dr.drg. Ameta Primasari, MDSc, M.Kes

3. Zulkarnain, drg., M.Kes

PERBANDINGAN KADAR MATRIKS METALLOPROTEINASE- 8 DAN PARAMETER KLINIS PADA PASIEN PERIODONTITIS KRONIS

DENGAN DAN TANPA DIABETES MELLITUS TIPE 2

TESIS

Dengan ini saya menyatakan bahwa dalam tesis ini tidak terdapat karya yang pernah diajukan untuk memperoleh gelar kesarjanaan di suatu perguruan tinggi dan sepanjang pengetahuan saya juga tidak terdapat karya atau pendapat yang pernah ditulis atau diterbitkan oleh orang lain, kecuali yang secara tertulis diacu dalam naskah ini dan disebutkan dalam daftar pustaka.

Medan,

Miftha Chairina Lubis

LEMBAR PERNYATAAN PERSETUJUAN PUBLIKASI KARYA ILMIAH UNTUK KEPENTINGAN AKADEMIS

Sebagai sivitas akademik Universitas Sumatera Utara, saya yang bertanda tangan dibawah ini:

Nama Mahasiswa : Miftha Chairina Lubis

NIM : 147160013

Program Studi : Pendidikan Dokter Gigi Spesialis Periodonsia Departemen : Periodonsia

Fakultas : Kedokteran Gigi Jenis Karya : Tesis

Demi pengembangan ilmu pengetahuan, menyetujui dan memberikan kepada Universitas Sumatera Utara Hak Bebas Royalti Non-Eksklusif (Non-Exclusive Rotalty Fee Right) atas karya ilmiah saya yang berjudul :

PERBANDINGAN KADAR MATRIKS METALLOPROTEINASE- 8 DAN PARAMETER KLINIS PADA PASIEN PERIODONTITIS KRONIS DENGAN DAN TANPA DIABETES MELLITUS TIPE 2

beserta perangkat yang ada (bila diperlukan). Dengan Hak Bebas Royalti Non-Eksklusif ini Universitas Sumatera Utara berhak menyimpan, mengalih media/ formatkan, mengelolanya dalam bentuk pangkalan data (database), mendistribusikannya dan menampilkan/

mempublikasikannya di internet atau media lain untuk kepentingan akademis tanpa perlu meminta ijin dari saya selama mencantumkan nama saya sebagai penulis/ pencipta dan sebagai pemilik Hak Cipta. Segala bentuk tuntutan hukum yang timbul atas pelanggaran Hak Cipta dalam karya ilmiah ini menjadi tanggung jawab saya pribadi.

Demikian pernyataan ini saya buat dengan sebenarnya.

Medan

Yang membuat pernyataan,

Miftha Chairina Lubis

ABSTRAK

Perbandingan Kadar Matriks Metalloproteinase 8 (MMP-8) dan Parameter Klinis pada Pasien Periodontitis Kronis dengan dan tanpa Diabetes Mellitus Tipe 2

Pendahuluan: Diabetes Mellitus dapat memodulasi kerusakan jaringan periodontal dengan menyebabkan terganggunya fungsi polimorfonuklear leukosit, deregulasi produksi sitokin, dan pembentukan advanced glycation end products (AGEs) yang dapat menginduksi pembentukan matriks metalloproteinase (MMP). Matriks metalloproteinase, terutama MMP-8 merupakan kolagenase utama pada proses penghancuran kolagen jaringan periodontal pada saliva dan cairan sulkus gingiva. Tingginya kadar MMP-8 pada saliva dan cairan sulkus gingiva pada pasien periodontitis kronis dengan dan tanpa DM Tipe 2 telah dilaporkan dalam berbagai penelitian dan memiliki potensi menjadi alat bantu diagnostik periodontal.

Tujuan : Untuk mengetahui perbandingan kadar MMP-8 saliva dan cairan sulkus gingiva pasien periodontitis kronis dengan dan tanpa DM Tipe 2.

Metode : Jumlah subjek penelitian 63 orang yang dibagi menjadi dua kelompok yaitu pasien periodontitis kronis dengan DM Tipe 2 dan pasien periodontitis kronis tanpa DM. Sampel saliva dan cairan sulkus gingiva diambil dari seluruh subjek penelitian. Parameter klinis yang diukur adalah OHIS (Oral Hygine Index Simplified), PBI (Papillary Bleeding Index), indeks gingiva, kedalaman poket dan kehilangan perlekatan. Kadar MMP-8 pada saliva dan cairan sulkus gingiva dideteksi dengan Human MMP-8 immunoassay kit dengan metode ELISA.

Hasil: Kadar MMP-8 saliva dan cairan sulkus gingiva pasien periodontitis kronis dengan DM Tipe 2 lebih tinggi secara signifikan dibandingkan pasien periodontitis kronis tanpa DM Tipe 2 (p<0.05). Rerata parameter klinis pasien periodontitis kronis dengan DM Tipe 2 lebih tinggi secara signifikan dibandingkan pada pasien periodontitis kronis tanpa DM Tipe 2 (p<0.05).

Terdapat korelasi yang signifikan antara kadar MMP-8 saliva dan cairan sulkus gingiva dengan kedalaman poket dan kehilangan perekatan pasien periodontitis kronis tanpa DM Tipe 2 (p<0.05). Korelasi yang signifikan juga dijumpai antara kadar MMP-8 saliva dan cairan sulkus gingiva dengan indeks gingiva, kedalaman poket, kehilangan perlekatan, pada pasien periodontitis kronis dengan DM Tipe 2 (p<0.05).

Kesimpulan : Kadar MMP-8 saliva dan cairan sulkus gingiva dan parameter klinis pada pasien periodontitis kronis dengan DM Tipe 2 lebih tinggi dibandingkan pasien periodontitis kronis tanpa DM.

Kata kunci : periodontitis-kronis, matriks- metalloproteinase 8, DM Tipe 2

ABSTRACT

Comparison of Matrix Metalloproteinase 8 Levels and Clinical Parameters in Chronic Periodontitis Patients with and without Type 2 Diabetes Mellitus

Introduction: Diabetes Mellitus may modulate periodontal tissue destruction by causing polymorphonuclear leukocyte dysfunction, deregulation in cytokine production, and the formation of advanced glycation end products (AGEs) inducing the formation of matrix metalloproteinase (MMP). Matrix metalloproteinases, especially MMP-8 is the major collagenases in the process of periodontal collagen destruction in gingival crevicular fluid and saliva. High levels of salivary and gingival crevicular fluid (GCF) MMP-8 in chronic periodontitis patients with and without Type 2 DM has been reported in various studies and showed as potential marker for periodontal diagnostic. The aim of this study was to compare levels of salivary and GCF MMP-8 in chronic periodontitis patients with and without type 2 DM.

Methods: Saliva and GCF samples were obtained from 63 subjects who were divided into two groups: chronic periodontitis patients with Type 2 DM and chronic periodontitis patients without DM. Salivary and gingival crevicular fluid samples were taken from all study subjects. Full mouth clinical measurements, including OHIS (Oral Hygiene Index Simplified), PBI (Papillary Bleeding Index), gingival index, pocket depth and attachment loss were recorded. Salivary and GCF MMP-8 levels were determined by a standard enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA).

Results: MMP-8 levels of saliva and GCF in chronic periodontitis patients with type 2 diabetes mellitus were significantly higher than in chronic periodontitis patients without Type 2 DM (p <0.05). The mean clinical parameters of chronic periodontitis patients with Type 2 diabetes were significantly higher than those in chronic periodontitis patients without Type 2 DM (p <0.05). There was a significant correlation between MMP-8 levels of salivary and gingival crevicular fluid with pocket depth and loss of attachment in chronic periodontitis patients without Type 2 DM (p <0.05). A significant correlation was also found between MMP-8 levels of gingival crevicular fluid and gingival index, pocket depth, loss of attachment in chronic periodontitis patients with Type 2 DM (p <0.05).

Conclusion: MMP-8 levels of saliva, GCF and clinical parameters in chronic periodontitis patients with Type 2 DM were higher than in chronic periodontitis patients without DM.

Keywords: chronic-periodontitis, matrix-metalloproteinase 8, DM Type 2

KATA PENGANTAR

Puji syukur penulis panjatkan ke hadirat Allah SWT yang telah melimpahkan rahmat dan ridho Nya serta sholawat dan salam kepada Nabi Muhammad SAW sehingga penulis dapat menyelesaikan penulisan tesis di Program Pendidikan Dokter Gigi Spesialis Periodonsia sebagai salah satu syarat untuk memperoleh gelar Spesialis Periodonsia di Fakultas Kedokteran Gigi Universitas Sumatera Utara.

Rasa terima kasih yang tak terhingga penulis sampaikan kepada kedua orangtua tercinta ayahanda dr. Muhammad Hatta Lubis, SpPD dan ibunda drg. Nina Silviani Nasution, keempat kakanda Tapi Endang Lubis, Yoanita Lubis, Nursyamsiah Lubis, Nizli Lubis serta orang terdekat Budi Ashsiddiq yang senantiasa menyayangi, mendoakan, mendukung penulis sehigga penulis dapat mengecap masa pendidikan hingga selesai.

Dalam penulisan tesis ini, penulis juga banyak mendapatkan bimbingan, bantuan, motivasi dan arahan dari berbagai pihak. Oleh karena itu, dengan kerendahan hati serta penghargaan yang tulus, penulis mengucapkan terima kasih kepada:

1. Dr. Trelia Boel, drg., M. Kes., Sp. RKG (K) selaku Dekan Fakultas Kedokteran Gigi Universitas Sumatera Utara.

2. Irma Ervina, drg., Sp.Perio (K) selaku Ketua Program Pendidikan Dokter Gigi Spesialis Periodonsia Fakultas Kedokteran Gigi Universitas Sumatera Utara dan dosen pembimbing tesis yang telah memberikan perhatian, motivasi dan menyediakan waktu, pikiran serta tenaga untuk membimbing dan mengarahkan penulis dalam menyelesaikan tesis ini.

3. Prof.Dr.dr.Dharma Lindarto, SpPD, K-EMD, FINASIM selaku dosen pembimbing yang telah menyediakan waktu, pikiran serta tenaga untuk membimbing dan mengarahkan penulis dalam menyelesaikan tesis ini.

4. Aini Hariyani Nasution, drg., Sp.Perio (K) selaku Ketua Departemen Periodonsia yang telah banyak memberikan dukungan, saran dan masukan kepada penulis dalam menyelesaikan tesis ini.

5. Zulkarnain, drg., M.Kes dan Dr.Ameta Primasari, drg., MDSc., M.Kes selaku tim penguji tesis yang telah menyediakan waktu, pikiran serta tenaga untuk mengarahkan penulis dalam menyelesaikan tesis ini.

6. Rini Octavia Nasution, drg., SH., M.Kes., Sp.Perio selaku dosen pembimbing akademik yang telah mendukung, dan mengarahkan penulis dalam menyelesaikan tesis ini dan selama masa studi.

7. Seluruh staf pengajar di Departemen Periodonsia Fakultas Kedokteran Gigi Universitas Sumatera Utara yang telah banyak memberikan saran dalam menyelesaikan tesis ini, Krisna Murthy P, drg., Sp.Perio, Martina Amalia, drg.,Sp.Perio, dan Armia Syahputra, drg.,Sp.Perio.

7. Amangboru Saidina Hamzah Dalimunthe, drg., Sp.Perio (K) dan bou Derliana yang telah banyak memberikan arahan, motivasi, dan dukungan moril selama proses penulisan tesis dan masa studi.

8. Karin Tika Fitria, drg yang telah banyak memberikan dukungan moril dan banyak membantu penulis dalam menyelesaikan tesis ini.

9. Pegawai Departemen Periodonsia Kak Imelda Lubis, AMKG, Kak Febriana Hasibuan, dan Kak Nor Afifah, S.Kom yang telah banyak membantu dan mendukung penulis selama masa studi.

10. Seluruh staf dan pegawai RSUP-H Adam Malik dan Laboratorium Terpadu FK USU yang telah banyak membantu penulis dalam melaksanakan penelitian.

11. Terima kasih penulis sampaikan kepada teman-teman Jevin F. Tandian, Dorlina RV Siahaan, Darius Ongko, Winda Dwi Astuti, Widi, Wilson atas persahabatan, dukungan, masukan dan semangat yang telah diberikan selama penelitian dan menjalani studi serta seluruh teman-teman PPDGS Periodonsia Fakultas Kedokteran Gigi Universitas Sumatera Utara.

Akhirnya terimakasih kepada semua pihak yang telah membantu dan mohon maaf apabila ada kesalahan selama melakukan penelitian dan penyusunan tesis ini dan berharap semoga tesis ini dapat memberikan sumbangan pikiran yang berguna bagi fakultas, pengembangan ilmu dan masyarakat.

Medan, September 2018 Penulis

Miftha Chairina Lubis NIM. 147160013

RIWAYAT HIDUP Keterangan Pribadi

Nama : Miftha Chairina Lubis

Alamat Tempat Tinggal : Jl. Setiabudi Komplek Tasbih 1 Blok A No.36 A Medan

Jenis Kelamin : Perempuan

Agama : Islam

No. Kontak : 081396333106

Nama Ayah : H. Muhammad Hatta Lubis, dr., SpPD Nama Ibu : Hj. Nina Silviani Nasution, drg

Pekerjaan : Dokter Gigi

Pendidikan Formal

Sekolah Dasar : SD Negeri 15 Padangsidimpuan Sekolah Menengah Pertama : SLTP Negeri 1 Padangsidimpuan Sekolah Menengah Atas : SMAN 1 Plus Matauli Pandan Fakultas Kedokteran Gigi : Universitas Sumatera Utara Pendidikan Spesialis : Spesialis Periodonsia

Universitas Sumatera Utara

DAFTAR ISI

ABSTRAK ... i

KATA PENGANTAR ... ii

RIWAYAT HIDUP ... v

DAFTAR ISI ... vi

DAFTAR GAMBAR ... ix

DAFTAR TABEL ... x

DAFTAR LAMPIRAN ... xi

DAFTAR SINGKATAN ... xii

BAB 1 PENDAHULUAN 1.1 Latar Belakang ... 1

1.2 Perumusan Masalah ... 4

1.3 Hipotesis ... 4

1.4 Tujuan Penelitian... ... 5

1.4.1 Tujuan Umum ... ... 5

1.4.2 Tujuan Khusus... ... 5

1.5 Manfaat Penelitian ... 5

1.5.1 Manfaat terhadap Masyarakat ... 5

1.5.2 Manfaat terhadap Peneliti ... 6

1.5.3 Manfaat terhadap Institusi ... 6

BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Periodontitis Kronis ... 7

2.1.1 Gambaran Klinis Periodontitis Kronis... 7

2.1.2 Klasifikasi Periodontitis Kronis ... 8

2.1.3 Etiologi dan Patogenesis Periodontitis Kronis ... 9

2.2 Diabetes Mellitus ... 11

2.2.1 DM Tipe 2 ... 12

2.3 Hubungan Periodontitis dan DM ... 14

2.3.1 Pengaruh DM terhadap jaringan periodontal ... 15

2.3.1.1 Pengaruh terhadap mikroflora ... 15

2.3.1.2 Advanced Glycation End Products (AGEs ... 16

2.3.1.3 Pengaruh terhadap respon host... ... 16

2.3.1.3.1 PMNs ... 16

2.3.1.3.2 Monosit, makrofag, sitokin ... 16

2.3.1.4 Pengaruh terhadap metabolisme kolagen ... 17

2.4 Matriks Metalloproteinase-8 ... 19

2.5 Saliva dan Cairan sulkus gingiva (CSG) sebagai Biomaker Penyakit Periodontal ... 21

2.6 Indeks Periodontal ... 24

2.6.1 Simplified Oral Hygiene Index ... ... 24

2.6.2 Indeks Gingiva... ... 25

2.6.3 Indeks Perdarahan Papila Dimodifikasi... ... 25

2.7 Kerangka Teori ... 26

2.8 Kerangka Konsep... 27

BAB 3 METODOLOGI PENELITIAN 3.1 Desain Penelitian ... 28

3.2 Tempat dan Waktu Penelitian ... 28

3.2.1 Tempat Penelitian ... 28

3.2.2 Waktu Penelitian ... 28

3.3 Populasi dan Sampel ... 28

3.3.1 Populasi ... 28

3.3.2 Sampel ... 28

3.4 Kriteria Inklusi dan Eksklusi ... 29

3.5 Besar Sampel ... 29

3.6 Identifikasi Variabel Penelitian ... 30

3.7 Definisi Operasional ... 31

3.8 Bahan dan Alat Penelitian ... 33

3.8.1 Bahan Penelitian ... 33

3.8.2 Alat Penelitian ... 33

3.9 Prosedur Penelitian ... 37

3.9.1 Pemilihan Pasien Periodontitis Kronis ... 37

3.9.2 Pemilihan Pasien Periodontitis Kronis dengan DM ... 37

3.9.3 Proses pengumpulan Saliva ... 37

3.9.4 Proses pengumpulan Cairan Sulkus Gingiva ... 37

3.9.5 Pemeriksaan kadar MMP-8 ... 38

3.10 Skema Alur Penelitian... ... 40

3.11 Pengolahan dan Analisis Data ... 41

BAB 4 HASIL PENELITIAN 4.1 Karakteristik Subjek Penelitian ... 42

4.2 Uji Perbedaan... 43

4.3 Uji Korelasi ... 45

BAB 5 PEMBAHASAN 5.1 Karakteristik Subjek Penelitian ... 47

5.2 Analisis perbedaan kadar MMP-8 dan parameter klinis pada pasien periodontitis kronis dengan dan tanpa DM Tipe 2 ... 48

5.2.1 Analisis perbedaan parameter klinis pada pasien periodontitis kronis dengan dan tanpa DM ... 48

5.2.2 Analisis perbedaan Kadar MMP-8 pada pasien periodontitis kronis dengan dan tanpa DM ... 49

5.3 Hubungan kadar MMP-8 pada saliva dan cairan sulkus gingiva dengan parameter klinis ... 51

BAB 6 KESIMPULAN DAN SARAN 6.1 Kesimpulan ... 54

6.2 Saran ... 54

DAFTAR PUSTAKA ... 55

DAFTAR GAMBAR

Gambar 1. Gambaran klinis dan radiografi periodontitis kronis ... 8 Gambar 2. Ilustrasi skematik patogenesis periodontitis ... 11 Gambar 3. Mekanisme terjadinya peningkatan kerentanan periodonttis

pada penderita DM ... 14 Gambar 4. Kondisi periodontal pada penderita DM ... 19 Gambar 5. Pengambilan cairan sulkus gingiva menggunakan paper strip . 22 Gambar 6. Pengambilan cairan sulkus gingiva menggunakan Micropipet 23 Gambar 7. Pemeriksaan kadar MMP-8 ... 39

DAFTAR TABEL

Tabel 1. Kriteria Indeks Debris ... 24

Tabel 2. Kriteria Indeks Kalkulus ... 24

Tabel 3. Skor Kebersihan Gigi dan mulut ... 24

Tabel 4. Kriteria Indeks Gingiva ... 25

Tabel 5. Skor Indeks Gingiva ... 25

Tabel 6. Kriteria IPPD ... 25

Tabel 7. Karakteristik Subjek Penelitian ... 42

Tabel 8. Parameter klinis pada pasien periodontitis kronis dengan dan tanpa DM Tipe 2 ... 43

Tabel 9. Kadar MMP-8 pada saliva dan cairan sulkus gingiva pasien periodontitis kronis dengan dan tanpa DM Tipe 2 ... 44

Tabel 10. Perbandingan kadar MMP-8 pada saliva dan cairan sulkus gingiva pasien periodontitis kronis dengan dan tanpa DM Tipe 2 ... 44

Tabel 11. Korelasi antara parameter klinis dengan kadar MMP-8 pada saliva dan cairan sulkus gingiva pasien periodontitis kronis tanpa DM tipe 2 ... 45

Tabel 12. Korelasi antara parameter klinis dengan kadar MMP-8 pada saliva dan cairan sulkus gingiva pasien periodontitis kronis dengan DM Tipe 2 ... 46

DAFTAR LAMPIRAN

Lampiran 1. Lembaran Penjelasan kepada Subjek Penelitian

Lampiran 2. Lembaran Persetujuan Subjek Penelitian Lampiran 3. Lembaran Pemeriksaan Pasien

Lampiran 5. Surat Persetujuan Komite Etik

Lampiran 6. Surat Keterangan Penelitian di Laboratorium Terpadu FK USU

Lampiran 7. Hasil Analisis Statistik

DAFTAR SINGKATAN

MMP = Matriks Metalloproteinase

MMP-8 = Matriks Metalloproteinase 8

POC = Point-of-care

DM = Diabetes Mellitus

PMN = Polimorfonuklear leukosit

AGEs = Advanced glycation end product

RAGEs = Receptor advanced glycation end products

IL-6 = Interleukin-6

IL-1 = Interleukin-1

TNF- = Tumor Necrosis Factor 

PGE2 = Prostaglandin E2

ELISA = Enzyme-linked immunosorbent

TIMPs = Tissue inhibitor matrix metalloproteinase

CAL = Clinical Attachment Level

PD = Probing Depth

CSG = Cairan Sulkus Gingiva

OHI = Oral Hygiene Index

DI = Debris Indeks

CI = Kalkulus Indeks

IPPD = Indeks Perdarahan Papila Dimodifikasi

PBI = Papillary Bleeding Index

KGD = Kadar Gula Darah

ECM = Extracelullar matrix

BAB 1 PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Periodontitis kronis merupakan suatu penyakit inflamasi yang ditandai dengan kerusakan jaringan ikat dan tulang yang mendukung gigi disertai migrasi epitel penyatu ke apikal yang akhirnya berpotensi menyebabkan kehilangan gigi.¹ Inflamasi pada jaringan pendukung gigi diinduksi oleh mikroorganisme atau kelompok mikroorganisme spesifik yang dapat menstimulasi respon imun-inflamatori host.^2,3 Ketidakseimbangan interaksi antara patogen periodontal dan respon imun host menyebabkan kadar sitokin proinflamatori yang berlebih dan kerusakan jaringan periodontal dan tulang alveolar. ⁴

Prevalensi penyakit ini terus meningkat sejalan dengan usia. Pada usia >50 tahun sebesar 40% dan pada pasien usia > 65 tahun menunjukkan kerusakan periodontal hampir 50%. Begitu pula dengan keparahannya meningkat sejalan dengan usia, > 30% pasien menderita periodontitis parah pada usia > 40 tahun. ² Selain itu, berbagai penelitian menunjukkan terjadinya kerusakan jaringan periodontal dan tingkat keparahannya dipengaruhi masalah sistemik diantaranya adalah Diabetes Mellitus.^5,6

Diabetes Mellitus (DM) merupakan salah satu gangguan metabolik yang ditandai dengan hiperglikemi karena terganggunya sekresi atau aktivitas insulin maupun keduanya yang terlibat dalam berbagai komplikasi oral dan sistemik.^6,7 Komplikasi oral DM diantaranya adalah xerostomia, burning mouth, gangguan penyembuhan luka, dan peningkatan terjadinya periodontitis.⁸ Penelitian oleh Susanto dkk (2010) pada populasi di Indonesia dijumpai adanya peningkatan prevalensi dan keparahan periodontitis pada penderita DM tipe 2 dibandingkan pasien yang sehat.¹⁰

Prevalensi DM di Indonesia adalah sebesar 1,5-2,3 % pada penduduk yang berusia lebih dari 15 tahun. Penelitian yang dilakukan di Jakarta, Surabaya, Makasar dan kota-kota lain di Indonesia membuktikan adanya peningkatan prevalensi dari

tahun ke tahun. Pada tahun 2020, diperkirakan 7 juta dari 178 juta penduduk berusia diatas 20 tahun menderita penyakit DM.¹⁰

Kondisi DM dapat memodulasi kerusakan jaringan periodontal dengan menyebabkan terganggunya fungsi polimorfonuklear leukosit (PMN), perubahan sintesis kolagen dan glikosaminoglikan, perubahan vaskularisasi, deregulasi produksi sitokin, dan pembentukan advanced glycation end products (AGEs).^3,5-7 Perubahan- perubahan tersebut berkontribusi terhadap kerusakan jaringan periodontal dengan menginduksi pelepasan sitokin yang dapat meningkatkan pembentukan matriks metalloproteinase (MMPs).⁵

Perkembangan dalam ilmu biologi molekuler telah mengarah pada biomarker cairan oral yang mempunyai potensi menjadi alat bantu point-of-care (POC) untuk keperluan diagnostik periodontal. Diantaranya adalah matriks metalloproteinase (MMPs), terutama MMP-8 yang telah dilaporkan dalam berbaagai penelitian dapat menjadi POC periodontal yang menjanjikan untuk menilai aktivitas penyakit sistemik dan oral yang terdapat pada saliva.¹¹

Saliva mudah didapat dengan metode non invasif, tidak membutuhkan peralatan khusus, dan mengandung marker lokal dan sistemik.⁵ Perubahan kualitatif dan kuantatif cairan oral memiliki potensi diagnostik dan prognostik terutama pada periodontitis kronis. Saliva digunakan untuk menggambarkan sampel dalam level pasien sedangkan cairan sulkus gingiva untuk analisis sisi yang spesifik. ¹

Diantara biomarker derivat sel host, matriks metalloproteinase (MMPs) dapat menggambarkan calcium-dependent, yang merupakan protease yang mengandung zincyang berperan baik dalam proses fisiologis untuk remodelling jaringan maupun proses patologis.⁹ MMPs dapat terlibat dalam patogenesis berbagai penyakit dan kondisi karena merupakan anti inflamasi dan berperan terhadap kerusakan jaringan.¹³ Kadar dan aktifitas MMPs pada jaringan biasanya dalam kadar rendah tetapi dapat meningkat secara signifikan pada berbagai kondisi patologis yang menyebabkan kerusakan jaringan seperti penyakit inflamasi, tumor dan metastasis. ¹⁴

Matriks metalloproteinase-8 (MMP-8) merupakan MMP kolagenolitik utama pada gingiva dan cairan oral (80% pada cairan sulkus gingiva)¹² dan merupakan derivat dari polimorfonuklear leukosit (PMN).^1,9 Kolagenase neutrofil/ MMP-8 dilepaskan karena kondisi inflamasi oleh neutrofil, sel endotel dan sel otot halus dan makrofag. Peran MMP-8 pada periodontitis telah banyak dilaporkan dalam berbagai penelitian dan menunjukkan adanya hubungan peningkatan aktivitas MMPs dengan kerusakan jaringan. ¹⁴

Penilaian kadar MMP-8 pada saliva dan cairan sulkus gingiva dapat dilakukan untuk mengidentifikasi pasien dan sisi dengan risiko penyakit periodontal atau perkembangan periimplan maupun prediksi respon terhadap perawatan.¹³ Berbagai penelitian telah melaporkan adanya hubungan antara tingginya kadar MMP-8 dengan keparahan periodontitis kronis.^3,12

Eremie LM, dkk (2015) melaporkan tingginya kadar MMP-8 pada cairan sulkus gingiva pasien periodontitis kronis dibandingkan pasien dengan periodonsium yang sehat.¹⁷ Selain itu, Rathnayake, dkk (2017) melaporkan peningkatan kadar MMP-8 pada pasien DM dengan periodontitis yang parah.¹³ Hal ini juga didukung oleh penelitian Kumar SM, dkk (2006) yang melaporkan terjadinya peningkatan kadar MMP-8 pada sebesar dua kali lipat pada pasien periodontitis kronis dengan DM dibandingkan tanpa DM.¹⁸ Peningkatan kadar MMP-8 pada gingiva pasien periodontitis kronis dengan DM menunjukkan bahwa kadar MMP-8 berperan dalam mengganggu proses penyembuhan pada pasien periodontitis kronis dengan DM.¹⁸

Terdapat berbagai hasil penelitian yang menunjukkan bahwa tidak terdapat perbedaan yang signifikan kadar MMP-8 pada saliva antara kelompok dengan dan tanpa DM diantaranya penelitian dari Costa PP, dkk (2010) dan Kardesler L dkk, (2010) bahwa tidak ada pengaruh DM terhadap kadar MMP-8 pada cairan sulkus gingiva dan status klinis periodontal.^5,6

Penelitian sebelumnya tidak ada yang menganalisis perbandingan kadar MMP- 8 pada saliva dan cairan sulkus gingiva dengan parameter klinis pada pasien periodontitis kronis dengan dan tanpa DM Tipe 2. Penelitian ini tidak hanya melihat kadar MMP-8 pada saliva dan cairan sulkus gingiva tetapi membandingkan kadar

MMP-8 pada saliva dan cairan sulkus gingiva pasien periodontitis kronis dengan dan tanpa DM Tipe 2 serta hubungannya dengan parameter klinis.

1.2 Perumusan Masalah

1. Bagaimana perbandingan kadar MMP-8 saliva dan cairan sulkus gingiva pada pasien periodontitis kronis dengan dan tanpa DM Tipe 2?

2. Bagaimana perbandingan parameter klinis pasien periodontitis kronis dengan DM dan tanpa DM Tipe 2?

3. Apakah terdapat hubungan antara kadar MMP-8 saliva dan cairan sulkus gingiva dengan parameter klinis pada pasien periodontitis kronis dengan dan tanpa DM Tipe 2?

1.3 Hipotesis

1.3.1 Hipotesis Mayor

Terdapat perbedaan kadar pertanda inflamasi tertentu pada saliva, cairan sulkus gingiva dan parameter klinis antara pasien periodontitis kronis dengan dan tanpa DM Tipe 2.

1.3.2 Hipotesis Minor

1. Kadar MMP-8 saliva dan cairan sulkus gingiva lebih tinggi pada pasien periodontitis kronis dengan DM Tipe 2 dibandingkan tanpa DM Tipe 2.

2. Parameter klinis lebih tinggi pada pasien periodontitis kronis dengan DM Tipe 2 dibandingkan tanpa DM Tipe 2.

3. Terdapat hubungan antara kadar MMP-8 saliva dan cairan sulkus gingiva dengan parameter klinis pada pasien periodontitis kronis dengan dan tanpa DM Tipe 2.

1.4 Tujuan Penelitian 1.4.1 Tujuan Umum

Untuk mengetahui perbandingan kadar pertanda inflamasi tertentu pada saliva, cairan sulkus gingiva dan parameter klinis pada pasien periodontitis kronis dengan dan tanpa DM Tipe 2.

1.4.2 Tujuan Khusus

1. Untuk mengetahui perbandingan kadar MMP-8 saliva dan cairan sulkus gingiva pada pasien periodontitis kronis dengan dan tanpa DM Tipe 2.

2. Untuk mengetahui perbandingan kadar MMP-8 pada saliva dengan kadar MMP-8 pada cairan sulkus gingiva pasien periodontitis kronis dengan dan tanpa DM Tipe 2.

3. Untuk mengetahui perbandingan parameter klinis pasien periodontitis kronis dengan dan tanpa DM Tipe 2.

4. Untuk menganalisis hubungan kadar MMP-8 saliva dan cairan sulkus gingiva dengan parameter klinis pasien periodontitis kronis dengan dan tanpa DM Tipe 2.

1.5 Manfaat Penelitian

1.5.1 Manfaat terhadap Masyarakat

Dapat menjadi alat bantu dalam penegakan diagnosis dan menilai aktivitas penyakit periodontal pada pasien periodontitis kronis dengan dan tanpa DM Tipe 2 di masa yang akan datang.

1.5.2 Manfaat terhadap Peneliti

1. Memperoleh informasi tentang kadar MMP-8 pada saliva dan cairan sulkus gingiva pasien periodontitis kronis dengan dan tanpa DM Tipe 2.

2. Membuktikan korelasi kadar MMP-8 pada saliva dan cairan sulkus gingiva dengan parameter klinis pasien periodontitis kronis dengan dan tanpa DM Tipe 2.

3. Sebagai salah satu persyaratan kelulusan Dokter Gigi Spesialis Periodonsia Fakultas Kedokteran Gigi Universitas Sumatera Utara.

1.5.3 Manfaat terhadap Institusi

Sebagai dasar penelitian selanjutnya tentang kadar MMP-8 saliva dan cairan sulkus gingiva dan parameter klinis pasien periodontitis kronis dengan dan tanpa DM Tipe 2.

BAB 2

TINJAUAN PUSTAKA

Periodontitis dan DM merupakan penyakit inflamasi kronis yang memiliki prevalensi yang tinggi pada populasi terutama usia dewasa. Prevalensi terjadinya periodontitis di United States diperkirakan sekitar 50% dari populasi dan 7.8%

diantaranya menderita DM.⁵ Prevalensi DM di Indonesia sebesar 5.7% dan termasuk dalam 10 negara dengan penderita DM terbesar di dunia. Semakin tingginya prevalensi DM tipe 2 di Indonesia, dapat dihubungkan dengan meningkatnya keparahan dan prevalensi periodontitis.¹⁰

2.1 Periodontitis Kronis

Periodontitis didefenisikan sebagai suatu penyakit inflamasi pada jaringan pendukung gigi yang disebabkan oleh mikroorganisme atau kelompok mikroorganisme spesifik yang dapat mengakibatkan kerusakan pada ligamen periodontal dan tulang alveolar.² Periodontitis ditandai dengan adanya pembentukan poket, kehilangan perlekatan, resopsi tulang alveolar, yang akhirnya dapat mengakibatkan kehilangan gigi jika tidak dirawat.^2,6

Periodontitis kronis merupakan bentuk periodontitis yang paling sering terjadi dan umumnya menunjukkan proses inflamasi yang berjalan lambat. Akan tetapi peningkatan rerata kecepatan perkembangan penyakit dapat dipengaruhi oleh faktor lokal, sistemik, dan faktor lingkungan. Faktor lokal dapat mempengaruhi akumulasi plak, penyakit sistemik seperti DM dapat mempengaruhi pertahanan host dan faktor lingkungan (merokok, stres) dapat mempengaruhi respon host terhadap akumulasi plak.²

2.1.1 Gambaran Klinis Periodontitis Kronis

Periodontitis kronis merupakan bentuk periodontitis yang paling sering dijumpai dan ditandai dengan perkembangan penyakit yang lambat. Periodontitis kronis yang tidak dirawat akan menunjukkan gambaran klinis yaitu adanya kalkulus

supra dan subgingiva, pembesaran gingiva, kemerahan, dan hilangnya stipling gingiva, perubahan margin gingiva, terbentuknya poket periodontal, perdarahan pada probing, kehilangan perlekatan dan tulang alveolar, mobiliti gigi, malposisi gigi. ²

Gambar 1. Gambaran klinis dan radiografi periodontitis kronis²

2.1.2 Klasifikasi Periodontitis kronis

Periodontitis kronis yang melibatkan kehilangan perlekatan dan kehilangan tulang sekitar 30% dikategorikan sebagai lokalisata dan jika melebihi 30%

dikategorikan sebagai generalisata dapat dibagi berdasarkan keparahannya yaitu ringan (kehilangan perlekatan 1-2 mm), sedang (kehilangan perlekatan 3-4 mm), atau berat (kehilangan perlekatan >5 mm ).² Periodontitis yang diperparah penyakit sistemik jika kerusakan periodontal yang terjadi disebabkan dengan jelas oleh faktor lokal tetapi dieksaserbasi dengan adanya kondisi sistemik diantaranya DM.^2,6 Periodontitis parah yang menjangkit 8.5% dari pasien usia dewasa dapat mempengaruhi kondisi sistemik, karena meningkatkan risiko aterosklerosis, DM, rheumatoid arthritis dan menganggu kehamilan.²

2.1.3 Etiologi dan Patogenesis Periodontitis Kronis

Periodontitis merupakan penyakit multifaktorial dengan mikroorganisme spesifik atau kelompok mikroorganisme sebagai penyebab utama.¹⁸ Bakteri gram negatif anaerob yang berperan sebagai penyebab utama terjadinya periodontitis kronis diantaranya adalah Aggregatibacter actinomycetemcomitans, Tannerella forsythensis, Porphyromonas gingivalis, Prevotella intermedia, Fusobacterium nucleatum, Campylobacter rectus, dan Treponema denticola.^9,18 Akumulasi bakteri yang terus menerus pada permukaan gigi akan membentuk biofilm subgingiva yang dilapisi oleh polymeric matrix. ¹⁸

Inflamasi dan kerusakan perkembangan pada jaringan pendukung gigi terjadi akibat adanya interaksi yang tidak seimbang antara respon imun host dan plak biofilm.^3,5 Sekitar 50% kerusakan yang terjadi pada penyakit periodontal dikaitkan dengan respon host, interaksi kompleks antara produk bakteri dan respon host yang dapat dimodifikasi faktor kebiasaan dan atau faktor sistemik.⁹

Periodontitis diawali dengan adanya akumulasi plak bakteri pada permukaan gigi. Dinding epitel sulkular akan diinfiltrasi oleh enzim bakteri, bakteri dan produknya. Sel epitel dan dendritik akan distimulasi oleh bakteri untuk memproduksi sitokin proinflamatori dan mediator kemis lainnya. Mediator ini akan menginduksi respon inflamasi pada gingiva. Oleh karena itu, gingiva menjadi oedematous karena akumulasi dan infiltrasi sel. Sel polimorfonuklear (PMNs) dan leukosit lainnya seperti monosit, makrofag dan limfosit akan masuk ke jaringan gingiva dengan faktor kemotaksis diantaranya protein bakteri dan faktor host seperti sitokin dan interleukin- 8. PMNs pada krevikular gingiva akan melakukan fagositosis terhadap bakteri. Enzim dan PMNs yang telah rusak selanjutnya akan difagositosis oleh makrofag sehingga mengurangi inflamasi.¹⁹

Respon imun dimulai dari sel Langerhans pada jaringan gingiva untuk memfagosit antigen bakteri dan dibawa ke kelenjar getah bening dan diekspresikan ke limfosit. Untuk selanjutnya limfosit akan menuju ke gingiva yang terekspos bakteri patogen dan terjadi diferensiasi sel B menjadi plasma sel untuk memproduksi

antibodi atau diferensiasi sel T untuk memproduksi sel –sel imun. Kemudian antibodi ini berfungsi untuk membantu fagositosis bakteri patogen.¹⁹

Sel-sel inflamatori akan menginfiltrasi gingiva yang akan menyebabkan kerusakan komponen struktural seperti fibroblas dan kolagen. Sel-sel inflamatori ini akan memproduksi matrix degrading enzymes (MMP-8) sehingga menyebabkan kerusakan jaringan ikat periodontal. Kerusakan yang terus berlanjut akan menyebabkan kerusakan epitel penyatu sehingga menyebabkan terbentuknya poket periodontal. Pada poket periodontal akan diisi oleh kolonisasi bakteri fakultatif dan anaerob. ²⁰

Periodontitis dapat mempengaruhi tahap inisiasi atau eksaserbasi DM tipe 2 karena dapat menyebabkan peningkatan kadar mediator inflamasi, seperti C-reactive protein dan IL-6. ¹⁰ Proses inflamatori yang terjadi dapat memperburuk kontrol gula darah pada penderita DM tipe 2. Adanya patogen periodontal dapat menstimulasi sitokin proinflamatori secara tetap dan menyebabkan resistensi insulin pada jaringan dan memperburuk kontrol glikemik pasien DM.^7,21

Periodontitis dan DM dapat merangsang terjadinya perubahan respon inflamatori sistemik yang berhubungan dengan peningkatan mediator inflamatori terdiri dari IL-1, TNF-, IL-6, PGE-s, C-reactive protein, dan fibrinogen. Respon hiperinflamatori dan upregulasi AGEs-RAGEs dari respon inflamatori terhadap antigen bakteri pada penderita DM dapat menyebabkan respon inflamatori sistemik yang lebih berat dan pelepasan mediator inflamasi yang berlebihan.⁹

Gambar 2. Ilustrasi skematik patogenesis periodontitis. Plak bakteri subgingiva menstimulasi peningkatan regulasi respon imun-inflamatori pada jaringan periodontal yang ditandai dengan produksi sitokin inflamatori yang berlebih (interleukin, tumor necrosis factor), prostanoid (prostaglandin E2) dan enzim matriks metalloproteinase (MMPs). Mediator pro inflamatori ini berperan terhadap kerusakan jaringan periodontal. Proses ini dapat dimodifikasi oleh faktor lingkungan (merokok) dan faktor risiko acquired ( penyakit sistemik) dan genetik.¹⁹

2.2 Diabetes Mellitus

DM merupakan suatu gangguan metabolik yang ditandai dengan hiperglikemi yang disebabkan karena terganggunya sekresi atau aktivitas insulin.^5,22 Berdasarkan patofisiologinya diabetes dibagi atas DM Tipe 1, Tipe 2, gestational dan DM Tipe lain.⁶ Diagnosis DM ditegakkan dengan menilai kadar glycated hemoglobin; kadar glukosa puasa sekuens penderita DM berkisar > 7 mmol/L.²² DM dapat menyebabkan berbagai komplikasi sistemik, morbiditas dan mortalitas akibat hiperglikemi.

Hiperglikemi yang terus menerus dapat menyebabkan komplikasi mikro dan

makrovaskular sehingga akhirnya merusak struktur dan fungsi pada berbagai sistem organ utama. Komplikasi mikrovaskular disebabkan karena terjadinya kerusakan sel endotel dan perubahan pada membran dasar sel endotel. ⁹

Komplikasi DM dapat dihubungkan dengan terjadinya peningkatan kadar gula darah (hiperglikemi). Hiperglikemi dapat menyebabkan pembentukan advanced glycation products (AGEs). AGEs berperan utama menyebabkan semakin rentannya monosit dan sel endotel terhadap stimulus sehingga menginduksi sel untuk produksi mediator inflamasi.²³

Hiperglikemi yang telah berlangsung lama pada penderita DM dapat menyebabkan glycation struktur protein dan lipid pada matriks ekstraselular jaringan ikat, dan jaringan vaskular. Perubahan pada vaskular dapat menyebabkan gangguan pada fungsi kapiler, kegagalan perfusi jaringan dan pelepasan spesies oksigen reaktif yang menstimulasi respon inflamatori sistemik.⁹

Selain itu, monosit dan sel endotel berinteraksi dengan AGEs melalui reseptor AGEs (RAGEs) untuk merangsang neutrofil dan makrofag sehingga meningkatkan sekresi sitokin dan mediator inflamasi. AGEs dan peningkatan asam lemak unsaturated yang biasanya terdapat pada pasien diabetes dapat menginduksi hipersekretori status monositik yang menyebabkan peningkatan produksi sitokin inflamatori sebagai respon terhadap antigenik atau stimulus bakteri.⁹

2.2.1 DM Tipe 2

DM Tipe 2 disebut pula dengan non-insulin dependent diabetes, merupakan bentuk penyakit yang paling umum dan terjadi pada 85-90% dari semua kasus diabetes.⁶ DM tipe 2 terjadi karena adanya resistensi insulin atau defisiensi insulin relatif yang disebabkan oleh defek sekresi dan resistensi insulin. Risiko terjadinya DM tipe 2 meningkat sejalan dengan pertambahan usia dan kurangnya aktivitas fisik dan lebih sering terjadi pada pasien hipertensi dan dyslipidemia. ²⁴

DM tipe 2 terjadi pada 90% dari jumlah populasi diabetes. Komplikasi diabetes berkaitan dengan terjadinya peningkatan kadar gula darah dalam jangka panjang atau yang disebut hiperglikemi. Hiperglikemi menyebabkan pembentukan AGEs. Adanya

AGEs mempunyai pengaruh terhadap sel endotel dan monosit, dan membuatnya semakin rentan terhadap stimulus sehingga menginduksi sel untuk memproduksi mediator inflamasi. ²³

DM Tipe 2 ditandai dengan meningkatnya produksi glukosa pada liver dan meningkatnya resistensi perifer pada otot terhadap insulin dan selanjutnya menurunnya sekresi insulin.¹⁰ Manifestasi oral dari diabetes melitus diantaranya adalah xerostomia serta kerentanan terhadap penyakit periodontal.²³

Pada DM Tipe 2 sensitivitas insulin dapat ditingkatkan dengan berbagai latihan untuk penurunan berat badan dan menurunkan senstitivitas insulin di jaringan perifer. Obat-obat dapat digunakan untuk meningkatkan metabolisme karbohidrat, meningkatkan produksi insulin dari pankreas, atau mengurangi resistensi insulin.

Pemberian insulin terkadang dapat dilakukan untuk meningkatkan status glikemik pada DM Tipe 2.¹⁰

Identifikasi terhadap biomarker penyakit periodontal aktif telah menjadi tujuan penting pada bidang periodonsia. Beberapa komponen pada cairan sulkus gingiva dapat mengidentifikasi sisi atau risiko pasien atau prediksi perkembangan penyakit yang akan terjadi. Pada saat ini penelitian telah berfokus pada struktur molekul spesifik jaringan diantaranya regulator kerusakan jaringan seperti kolagenase dan matriks metalloproteinase termasuk matriks metalloproteinase-8.¹⁰

Pada penderita diabetes dapat terjadi peningkatan defek fungsi PMN, peningkatan produksi kolagenase, perubahan sintesis kolagen dan glikosaminoglikan, deregulasi produksi sitokin dan pembentukan AGEs. Meningkatnya AGEs dapat menyebabkan pembentukan MMP yang lebih besar sehingga menginduksi pelepasan sitokin melalui rangkaian proses yang dapat memicu sekresi MMP yang lebih besar.

Hal ini dapat berkontribusi terhadap patogenesis penyakit periodontal.¹⁰

2.3 Hubungan antara periodontitis dan DM

Penelitian epidemiologi telah menunjukkan peningkatan risiko kerusakan periodontal sebesar 3-4 kali pada pasien dengan DM dibandingkan tanpa DM.⁹

Gambar 3. Mekanisme terjadinya peningkatan kerentanan periodontitis pada penderita DM ²⁵

2.3.1 Pengaruh DM terhadap Jaringan Periodontal

Keparahan dan kerusakan periodontal dapat dimodifikasi oleh beberapa masalah sistemik diantaranya DM. DM merupakan gangguan metabolik yang ditandai dengan toleransi glukosa yang abnormal dan hiperglikemi yang dapat mengakibatkan berbagai komplikasi oral dan sistemik.⁷

DM

Hiperglikemi

Kegagalan fungsi seluler Perubahan vaskular

Inflamasi yang berkelanjutan

Kegagalan pembentukan/perbaikan tulang alveolar

Kegagalan penyembuhan luka

Periodontitis

Sel-sel AGEs Lingkungan

Berbagai penelitian telah melaporkan prevalensi, keparahan, dan perkembangan kerusakan jaringan periodontal yang tinggi pada penderita DM, sehingga menjadikan DM sebagai salah satu faktor risiko bagi penyakit periodontal.^6,7,19,25 DM dapat meningkatkan risiko terjadinya periodontitis sebesar 2-3 kali lipat dan risiko kehilangan perlekatan dan tulang alveolar yang lebih besar.²¹ Begitu pula sebaliknya, periodontitis dapat mempengaruhi keparahan DM.^7,19,22

2.3.1.1 Pengaruh terhadap Mikroflora

Berbagai penelitian melaporkan adanya hubungan antara kontrol glikemik dengan perubahan mikroflora yang dapat meningkatkan kerentanan penderita DM terhadap periodontitis. Perubahan lingkungan oral pada penderita DM terjadi karena perubahan aliran saliva dan tingginya kadar glukosa pada cairan sulkus gingiva dapat menyebabkan perubahan flora mikrobial.²⁶

Kadar glukosa pada cairan sulkus gingiva dan darah lebih tinggi pada penderita DM dibandingkan non DM dengan skor plak dan gingiva yang sama. Peningkatan kadar glukosa pada cairan gingiva dan darah penderita DM inilah yang dapat merubah lingkungan mikroflora, dengan menginduksi perubahan kualitatif bakteri yang berkontribusi terhadap penyakit periodontal pada penderita DM tidak terkontrol.

Sampai saat ini, tidak ada bukti yang mencukupi untuk mendukung peranan mikroflora spesifik yang berperan terhadap kerusakan jaringan periodontal pada penderita DM.²

Patogen periodontal seperti Prevotella intermedia, Actinobacillus Actinomycetemcomitans, Phorphyromonas Gingivalis dan Fusobacterium Nucleatum terbukti dapat menginduksi aktivasi neutrofil mensekresi MMP-8. Adanya bakteri pada sulkus gingiva dan lipopolisakarida bakteri memicu monosit, PMN, makrofag dan sel-sel lain untuk melepaskan mediator inflamasi seperti IL-1, TNF-, dan PGE2.

IL-1 dan TNF-, dapat menginduksi sel fibroblas menghasilkan MMP-8 yang memiliki peran penting dalam kerusakan jaringan periodontal dan PGE2 berperan pada resopsi tulang alveolar.²⁷

2.3.1.2 Advanced Glycation End Products (AGEs)

Hiperglikemi pada pasien diabetes yang tidak terkontrol dan kombinasinya dengan peningkatan serum low density lipoprotein dan triglycerides akan menginduksi terjadinya irreversible glycation dari protein seperti kolagen dan lemak untuk membentuk AGEs.²⁸

Akumulasi AGEs pada jaringan penderita DM inilah yang menjadi penghubung utama dengan berbagai komplikasi DM. Inilah juga yang terlibat pada perubahan jaringan pada periodonsium. Pada penderita DM yang tidak terkontrol akan menunjukkan kadar AGEs yang lebih tinggi dan lebih rentan terhadap periodontitis.

Efek biologis AGEs dimediasi oleh reseptor AGEs (RAGE) yang dapat ditemukan pada permukaan sel-sel otot halus, sel endotel, neuron, monosit dan makrofag.²⁸

Pada pasien DM terjadi peningkatan kadar AGEs pada gingiva yang dapat meningkatkan status stres oksidatif, yang merupakan mekanisme yang berpotensi mempercepat cedera jaringan. AGEs dapat berinteraksi dengan reseptor sel spesifik seperti makrofag, yang dapat menstimulasi produksi enzim MMPs dan sitokin IL-1.⁹ Defek apoptosis PMN menyebabkan peningkatan retensi PMNs pada jaringan periodontal sehingga menyebabkan kerusakan jaringan akibat pelepasan MMPs yang terus menerus.²⁹

2.3.1.3 Pengaruh terhadap Respon Host 2.3.1.3.1 PMNs

PMNs berperan sebagai sel pertahanan utama dan penurunan fungsinya dapat menjelaskan semakin meningkatnya kerentanan penderita DM terhadap infeksi.³⁰

2.3.1.3.2 Monosit, Makrofag dan Sitokin

Konsentrasi sitokin yang tinggi (IL-1, PGE2, TNF-) dapat dideteksi pada cairan sulkus gingiva penderita diabetes dengan periodontitis dibandingkan bukan penderita diabetes. Pelepasan sitokin ini sebagai respon terhadap lipopolisakarida bakteri (LPS) oleh monosit yang lebih tinggi secara signifikan pada penderita diabetes dibandingkan non-diabetes. Respon hiperinflamatori ini akibat interaksi AGEs-RAGEs pada monosit dan makrofag. Ini akan membentuk sel destruktif dan

meningkatnya sensitifitas terhadap stimulus, sehingga menyebabkan pelepasan sitokin yang berlebihan. ²⁴

Ikatan AGEs-RAGEs pada permukaan makrofag dapat merubah fenotipe makrofag. Inilah yang menyebabkan disregulasi produksi sitokin makrofag dan meningkatnya kerusakan jaringan dan tulang alveolar. Hal ini dapat mengubah fungsi makrofag dan memperlambat penyembuhan luka. ³¹

Teradapat penelitian yang menunjukkan defek aktivitas polimorfonuklear leukosit (PMN) pada pasien DM meliputi kegagalan kemotaksis, fagositosis dan fungsi microbicidal.^21,25

Pada periodontitis dengan DM dapat terjadi kegagalan kemotaksis dan fagositosis neutrofil yang berhubungan dengan peningkatan kedalaman probing, kehilangan perlekatan, dan indeks gingiva. Selain itu, tingginya kadar matriks metalloproteinase (MMPs) pada jaringan periodontal menjadi penyebab kehilangan perlekatan dengan mencetuskan ketidakseimbangan antara produksi dan degradasi kolagen. ²³

2.3.1.3.3 Pengaruh terhadap metabolisme kolagen

Kolagen adalah struktur protein utama pada periodonsium dan disintesis oleh fibroblas gingiva. Sintesis kolagen dapat menurun pada penderita DM. Kondisi hiperglikemi akan menyebkan penurunan produksi kolagen dan glikosaminoglikan oleh fibroblas gingiva. Kadar kolagenase yang meningkat pada gingiva penderita DM akan meningkatkan degradasi kolagen pada periodonsium. Oleh karena itu homeostastis antara destruksi dan pembentukan jaringan menjadi terganggu pada penderita DM. Peningkatan kerusakan jaringan oleh kolagenase dan menurunnya pembentukan kolagen oleh fibroblas akan menyebabkan semakin parahnya kerusakan jaringan dan perkembangan periodontitis. Pembentukan AGEs pada kolagen menyebabkan peningkatan cross linking antara molekul kolagen dan mengurangi solubilitasnya. Hal ini dapat mengganggu homeostatis proses turnover kolagen yang normal.³²

Hiperglikemi pada penderita DM menyebabkan terganggunya siklus pergantian, pembentukan dan penyembuhan tulang menjadi terganggu disebabkan karena hambatan terhadap proliferasi sel osteoblas dan produksi kolagen.⁹

Pada kondisi hiperglikemi terjadi penurunan produksi kolagen oleh fibroblas dan peningkatan degradasi kolagen oleh MMPs yang jumlahnya meningkat pada penderita DM.⁸

Perubahan metabolisme kolagen menyebabkan gangguan pada homeostatis normal siklus kolagen sehingga kolagen yang baru tersintesis terdegradasi karena peningkatan level MMPs aktif, sedangkan highly cross-linked kolagen yang dimodifikasi AGEs berakumulasi pada jaringan. Perubahan pada homeostatis ini dapat mengubah proses penyembuhan sebagai respon terhadap bakteri pada periodonsium.²¹

Pada kondisi hiperglikemi berbagai protein dan molekul matriks mengalami glycosylation nonenzymatic sehingga menyebabkan pembentukan AGEs. AGEs juga terbentuk pada kadar glukosa yang normal, tetapi pada kondisi hiperglikemi, terjadi pembentukannya yang berlebihan dan dapat mempengaruhi berbagai molekul, seperti protein, lemak dan karbohidrat. Adanya cross-linked kolagen dengan AGEs menyebabkan kolagen menjadi kurang larut untuk digantikan atau diperbaiki.

Migrasi sel melalui crosslinked kolagen menjadi terhambat dan menganggu integritas jaringan sebagai akibat dari kolagen yang rusak yang tetap berada pada jaringan dalam waktu yang lama. Sebagai akibatnya kolagen pada penderita DM yang tidak terkontrol menjadi lebih rentan terhadap serangan bakteri. Pengaruh kumulatif dari perubahan respon sel terhadap faktor lokal, terganggunya integritas jaringan, dan perubahan metabolisme kolagen jelas memiliki peranan penting terhadap terjadinya kerentanan pendeirta DM terhadap infeksi dan penyakit periodontal.³³

Gambar 4. Kondisi periodontal pada penderita DM; A. Pasien DM (kadar gula darah >400 mg/dL); terlihat adanya inflamasi gingiva, perdarahan spontan, dan edema, B. Pasien yg sama dengan gambar A. Peningkatan kontrol glikemik setelah 4 hari terapi insulin, (kadar gula darah <100 mg/dL). Kondisi klinis periodontal meningkat tanpa terapi lokal. C. Pasien dewasa dengan DM tidak terkontrol. Terdapat pembesaran, licin dan eritematous margin gingiva dan papila pada daerah depan. D. Pasien yang sama dengan C, pandangan lingual rahang bawah kanan. Terdapat inflamasi dan pembengkakan jaringan pada daerah depan dan premolar. E. Pasien dewasa dengan DM yang tidak terkontrol. Terdapat abses pada permukaan bukal gigi premolar rahang atas.²

2.4 Matriks Metalloproteinase-8 (MMP-8)

Matriks metalloproteinase (MMPs) merupakan enzim proteolitik utama yang berperan penting pada regulasi dari kerusakan jaringan pada periodontitis.^3,5 Pada kondisi fisiologis, kadar MMPs rendah dan berhubungan dengan remodeling jaringan yang sehat. Pada kondisi patologis seperti pada periodontitis terjadi peningkatan kadar MMPs yang signifikan dan dapat menyebabkan kerusakan jaringan.⁶ MMPs dapat dibagi atas kolagenase (MMP-1,-8,-13), gelatinase (MMP-2, -9), stromelysin (MMP-3, -10, -11), matrilysin (MMP-7), dan membrane type MMPs.^6,34

Kadar MMP total dapat dihitung dengan enzyme-linked immunosorbent (ELISA).¹⁴ MMPs berperan terutama pada degradasi serat–serat kolagen. Aktivitas dan kadar MMPs yang tinggi pada cairan sulkus gingiva dapat terjadi terutama pada kondisi inflamasi seperti pada periodontitis. Untuk itu deteksi dan pengurangan level MMP merupakan hal penting untuk menghambat perkembangan dari penyakit.³⁰

Patogen periodontal mempunyai kemampuan untuk memicu kerusakan jaringan dengan menginduksi sel host untuk meningkatkan pelepasan matriks metalloproteinase (MMPs) yang merupakan mekanisme kerusakan jaringan secara tidak langsung. ⁹

Selama adanya inflamasi pada jaringan periodontal maka akan terjadi peningkatan kadar MMPs pada cairan sulkus gingiva, saliva, serum dan plasma.

Integritas jaringan terjadi karena adanya keseimbangan antara MMPs dan tissue inhibitor matrix metalloproteinase (TIMPs). Seiring dengan proses inflamasi, terjadi penurunan kadar TIMPs sehingga terjadi peningkatan aktivitas MMPs dapat menyebabkan kerusakan jaringan yang tidak terkontrol. ⁷

Matriks Metalloproteinase-8 (MMP-8) merupakan biomarker periodontitis yang potensial dan mempunyai korelasi positif dengan parameter klinis seperti perdarahan pada probing, kedalaman poket, dan kehilangan perlekatan ^5,6 dan dapat meningkat sesuai dengan keparahan periodontitis.²⁵ MMP-8 merupakan kolagenase utama pada proses penghancuran kolagen jaringan periodontal pada cairan sulkus gingiva dan saliva.⁴

MMP-8 merupakan kolagenase yang disekresi oleh neutrofil yang dapat menjadi biomarker untuk inflamasi periodontal. MMP-8 terutama aktif untuk melawan dan dapat menguraikan kolagen tipe I dan III. TIMPs mengatur aktivitas MMP-8 tetap dalam kadar terkontrol pada periodonsium yang sehat.⁷ Kumar MS dan Gelli V (2006) melaporkan bahwa peningkatan kehilangan perlekatan klinis (CAL) dan kedalaman probing (PD) pada penderita DM secara langsung merefleksikan adanya kerusakan yang luas dari ekstraselular matriks disebabkan karena tingginya kadar MMP.¹⁸

Hal ini senada dengan Gupta N, dkk (2015) yang melaporkan bahwa terjadinya peningkatan kadar MMP-8 pada pasien diabetes yang bersamaan dengan indeks periodontal. Hal ini mengindikasikan bahwa keparahan periodontitis meningkat sesuai kadar MMP-8 dan adanya hubungan antara parameter periodontal dengan MMP-8. ³⁴

Selain itu, terjadinya peningkatan konsentrasi MMP-8 pada gingiva pasien periodontitis kronis dengan DM menunjukkan bahwa ekspresi biomarker ini berkontribusi terhadap kegagalan proses penyembuhan pada kondisi DM. Strategi perawatan untuk menghambat MMPs ini dapat menjadi cara untuk meningkatkan rerata penyembuhan pada penderita periodontitis kronis dengan DM.¹⁸

2.5 Saliva dan cairan sulkus gingiva (CSG) sebagai biomarker penyakit periodontal

Saliva dan cairan sulkus gingiva merupakan alat diagnostik terbaru untuk melihat kondisi jaringan periodontal.³⁵ Penelitian mengenai saliva dalam mendeteksi penyakit periodontal dilakukan karena mudah untuk dikumpulkan dan dapat menganalisis beberapa tanda biologis lokal dan atau sistemik seperti protein, enzim, senyawa inorganik, senyawa non-protein organik, sel host, hormon, produk bakteri, dan komponen yang mudah menguap serta ion-ion.^35,36

Saliva memiliki keuntungan dibandingkan serum karena saliva dapat dikumpulkan dengan sederhana, tidak invasif, harga lebih terjangkau, kerjasama yang baik dengan pasien, mudah penyimpanannya, serta tidak membutuhkan peralatan khusus untuk mengumpulkannya.³⁷

Beberapa fungsi saliva antara lain ialah sebagai pelindung, lubrikasi, pembersih, buffer, pencernaan, perbaikan jaringan dan antibakteri.³⁸ Whole saliva merupakan campuran cairan mulut termasuk sekresi dari kelenjar saliva mayor dan minor dan juga beberapa unsur selain saliva seperti cairan sulkus gingiva, cairan bronkial dan sekresi nasal, serum, bakteri dan produknya, virus dan jamur.^39,40

Saliva dapat dikumpulkan dengan atau tanpa rangsangan. Saliva yang dirangsang dikumpulkan dengan mengunyah seperti mengunyah parafin atau dengan

rangsangan indera perasa seperti aplikasi citric acid pada lidah pasien. Dua cara mengumpulkan whole saliva yang terbaik dengan metode draining/drooling, yaitu saliva dibiarkan menetes keluar dari bibir bawah, metode spitting yaitu subjek memasukkan cairan saliva ke dalam tabung tes, metode swabbing dengan meletakkan cotton roll di bawah lidah selama 5 menit, kemudian roll dipindahkan ke tabung salivette dan disentrifugasi dan metode suction yaitu saliva dikumpulkan menggunakan saliva aspiration set yang diletakkan pada dasar mulut selama 5 menit.^37,39 Sampel saliva yang tidak dirangsang dikumpulkan antara jam 9 sampai jam 10 pagi. Pasien diminta untuk tidak makan, minum, merokok, ataupun melakukan prosedur higiene oral satu jam sebelum pengumpulan saliva.⁴¹

Cairan sulkus gingiva (CSG) merupakan eksudat yang dikeluarkan dari gingiva yang dapat ditemui pada margin gingiva. CSG mengalir melalui epitel dan masuk ke puncak gingiva secara perlahan (0,24-1,56 l/menit pada jaringan yang tidak terinflamasi). Neutrofil migrasi ke daerah ini dengan jalur yang sama. CSG ini dapat menggambarkan kondisi jaringan periodontal, sebagai indikator dan penanda kerusakan tulang dan jaringan ikat.⁴² Komposisi CSG akan berubah selama inflamasi.

CSG dapat dikumpulkan dengan beberapa metode seperti:

a. Paper strip

Paper strip dapat digunakan untuk mengumpulkan cairan sulkus gingiva dengan cara memasukkan paper strip tersebut ke dalam sulkus gingiva selama 30 detik.⁴²

Gambar 5. Pengambilan CSG dengan Paper strips⁴²

b. Microcapillary pipette

Cairan sulkus gingiva dikumpulkan dengan menempatkan microcapillary pipette ukuran 5 l pada bagian ekstrakrevikular tanpa distimulasi selama 5-20 menit.

Pasien di posisikan tegak pada dental unit, dan bagian yang akan diperiksa dikeringkan dengan cotton roll. Tanpa menyentuh gingiva margin, plak supragingiva dibersihkan untuk mencegah kontaminasi, kemudian diletakkan microcapillary pipette.⁴³

Gambar 6. Pengambilan CSG dengan microcapillary pipette⁴³ c. Washing methode

Cairan sulkus gingiva diambil dengan mencuci bagian intrakrevikular. Sisi yang akan diambil sampel cairan sulkus gingiva diisolasi dengan cotton rolls dan dikeringkan terlebih dahulu. Disposable polypropylene tips steril berisi larutan phosphate buffer saline steril 10 ml, disemprotkan ke dalam krevikular gingiva, kemudian disedot kembali. Tahap ini diulangi lagi sebanyak tiga kali pada satu gigi, agar seluruh komponen cairan sulkus gingiva dapat tersedot masuk ke dalam disposable polypropylene tips. Kemudian dipindahkan dalam disposable polypropylene tube steril dan segera disimpan dalam freezer dengan suhu 40oC.^44,45

d. Paper point

Sebelumnya, gigi dibersihkan dengan cotton roll steril untuk menghilangkan plak supragingiva. Paperpoint steril dimasukkan ke dalam poket dan dibiarkan selama 60 detik. Paperpoint yang telah diaplikasikan dalam sulkus gingiva dimasukkan dalam tabung eppendorf 0,5 mL dan ditutup serta diberi solatip paraffin dimasukkan dalam ice box dan disimpan dalam deep freezer dengan suhu -30C.⁴⁶

2.6 Indeks-Indeks Periodontal

2.6.1 Simplified Oral Hygiene Index (OHI-S)

Oral Hygiene Index (OHI) menurut Greene dan Vermilion terdiri atas dua komponen yaitu Debris Indeks (DI) dan Kalkulus Indeks (CI). Skor OHI perorangan adalah penjumlahan skor DI dan CI perorangan. ⁴⁷

Tabel 1. Kriteria Indeks Debris (DI) ⁴⁷

Tabel 2. Kriteria Indeks Kalkulus (CI) ⁴⁷

Tabel 3. Skor tingkat kebersihan gigi dan mulut (OHI) dapat ditentukan dari DI dan CI dengan kriteria berikut: ⁴⁷

Skor Keadaan

0 Tidak ada debris atau stain

1 Terdapat debris lunak yang menutupi < 1/3 permukaan gigi, atau tidak ada debris tetapi ada stain yang menutupi sebagian atau seluruh permukaan gigi 2 Terdapat debris lunak yang menutupi > 1/3, tetapi < 2/3 permukaan gigi 3 Terdapat debris lunak yang menutupi > 2/3 atau seluruh permukaan gigi

Skor Keadaan

0 Tidak ada kalkulus

1 Terdapat kalkulus supragingiva yang menutupi <1/3 permukaan gigi 2 Terdapat kalkulus supragingiva yang menutupi >1/3, namun <2/3

permukaan gigi, atau terdapat sedikit kalkulus subgingiva 3 Terdapat kalkulus supragingiva yang menutupi >2/3 atau seluruh

permukaan gigi, atau pada permukaan gigi ada kalkulus subgingiva yang melingkari seluruh servikal

Skor OHIS Kebersihan gigi dan mulut

0 - 1,2 Baik

1,3 - 3,0 Sedang

3,1 - 6,0 Buruk

2.6.2 Indeks Gingiva

Indeks Gingiva digunakan untuk menilai derajat keparahan inflamasi.

Pengukuran dilakukan pada gingiva di empat sisi gigi yang diperiksa.

Tabel 4. Kriteria Indeks Gingiva⁴⁷

Tabel 5. Keparahan inflamasi gingiva secara klinis dapat ditentukan dari skor Indeks Gingiva dengan kriteria berikut:⁴⁷

2.6.3 Indeks Perdarahan Papila Dimodifikasi

Indeks Perdarahan Papila Dimodifikasi (IPPD) dikemukakan oleh Saxer dan Muhlemann didasarkan pada pengamatan perdarahan gingiva yang timbul setelah prob periodontal diselipkan dari arah vestibular ke col sebelah mesial dari gigi yang diperiksa. Prob perlahan-lahan digerakkan sepanjang permukaan vestibular gigi.

Tabel 6. Kriteria IPPD ⁴⁷

Skor Keadaan

0 Gingiva normal

1 Inflamasi ringan pada gingiva yang ditandai dengan perubahan warna, sedikit oedema; pada palpasi tidak terjadi perdarahan.

2 Inflamasi gingiva sedang, gingiva berwarna merah, oedema dan berkilat; pada palpasi terjadi perdarahan.

3 Inflamasi gingiva parah, gingiva berwarna merak menyolok, oedematus, terjadi ulserasi; gingiva cederung berdarah spontan

Skor Indeks Gingiva Kondisi Gingiva

0,1-1,0 Gingivitis ringan 1,1-2,0 Gingivitis sedang 2,1-3,0 Gingivitis parah

Skor Keadaan

0 Tidak terjadi perdarahan 1 Perdarahan berupa titik kecil

2 Perdarahan berupa titik yang besar atau garis 3 Perdarahan menggenang di interdental

2.7 Kerangka Teori

MMP-8 saliva dan cairan sulkus gingiva

DM Tipe 2 (Hiperglikemi) Tanpa DM

Plak Bakteri

Respon imun-inflamatori host

AGEs-RAGEs

Parameter klinis

 Inflamasi (peningkatan indeks gingiva dan indeks pendarahan)

 Destruksi progresif jaringan ikat periodontal (kedalaman poket, kehilangan perlekatan)



MMP-8 saliva dan cairan sulkus gingiva Perubahan fungsi

PMN

Produksi sitokin proinflamatori MMP

Penurunan sintesis kolagen sintesis Produksi sitokin

proinflamatori MMP

Periodontitis

Parameter klinis

 Inflamasi (peningkatan indeks gingiva dan indeks pendarahan)

 Destruksi progresif jaringan ikat periodontal (kedalaman poket, kehilangan perlekatan)

2.8 Kerangka Konsep

 Kadar MMP-8 pada saliva dan cairan sulkus gingiva

 Parameter klinis (OHIS, PBI, indeks gingiva, kedalaman poket dan kehilangan perlekatan

Variabel yang mempengaruhi:

 - Metode pengambilan saliva dan cairan sulkus gingiva

 - Keterampilan peneliti

 - Konsumsi makanan atau diet

 - Obat DM yang dikonsumsi

 - Cara menyikat gigi



Periodontitis Kronis tanpa DM Tipe 2

Periodontitis Kronis dengan DM Tipe 2