Gambaran Histopatologi Karsinoma Hepatoseluler

ABSTRAK

Karsinoma hepatoseluler merupakan neoplasma ganas hepar tersering dan mematikan dengan latar belakang hepatitis kronis atau sirosis. Diagnosis lebih awal dengan pendekatan histopatologi dibutuhkan pada karsinoma hepatoseluler kecil. Beberapa lesi prekursor dapat menunjang terbentuknya lesi karsinoma hepatoseluler berukuran kecil tipe awal atau progresif. Lesi prekursor displastik nodul derajat tinggi sulit dibedakan dari karsinoma hepatoseluler tipe awal, sehingga memerlukan pemeriksaan reaksi duktular.

Kata kunci: Karsinoma hepatoseluler ukuran kecil, lesi prekursor, derajat diferensiasi, reaksi duktular

ABSTRACT

Hepatocellular carcinoma is the most frequent and lethal primary malignancy of liver with precursor of either chronic hepatitis or cirrhosis. Early diagnosis with histopathological approach is needed to identify small hepatocellular carcinoma. Precursor lesions can predispose early type of progressive hepatocellular carcinoma. As high grade dysplastic nodule is diffi cult to be diff erentiated from the early type of hepatocellular carcinoma, so that examination of ductular reaction is necessary. Ricky Alianto. Histopathological Features of Hepatocellular Carcinoma.

Keywords: Small hepatocellular carcinoma, precursor lesions, degree of diff erentiation, ductular reaction

Gambaran Histopatologi

Karsinoma Hepatoseluler

Ricky Alianto

RSU Indrasari, Kabupaten Indragiri Hulu, Riau, Indonesia

Alamat korespondensi email: aliantoricky@yahoo.com

PENDAHULUAN

Karsinoma hepatoseluler/ hepatocellular carcinoma (HCC) merupakan penyakit neoplasma ganas primer hepar tersering yang terdiri dari sel menyerupai hepatosit dengan derajat diferensiasi bervariasi.1 _HCC

adalah istilah terminologi yang lebih baik dibandingkan hepatoma dan kanker liver yang sebaiknya dihindari.2 _{Pada manusia,}

sebagian besar HCC muncul dengan latar belakang hepatitis kronis atau sirosis.1

HCC sudah menjadi masalah kesehatan global, merupakan kanker kelima ter banyak di dunia, yaitu 5,4% dari semua jenis kanker, dan penyebab kematian ketiga ter tinggi akibat kanker.3,4 _{HCC menjadi salah satu keganasan}

terbanyak pada dewasa, lebih dominan pada laki-laki dengan per banding an 2-4 : 1.1,3 _{Angka kejadian tertinggi ditemu kan di}

Asia dan Afrika dengan kelompok populasi berusia 20-40 tahun, sedangkan di negara barat jarang terjadi sebelum usia 60 tahun.4

HCC merupakan karsinoma kedua paling mematikan setelah karsinoma pankreas. Hampir seluruh pasien meninggal dalam 6-7 bulan setelah didiagnosis. Hal ini umum terjadi di daerah endemisitas tinggi. Prognosis buruk ini berhubungan dengan masih kurang baiknya diagnosis awal dan resistensi tumor terhadap tatalaksana.2 _Artikel

ini membahas HCC dari sudut pandang histopatologi.

PEMBAHASAN

HCC bersifat asimptomatik pada sebagian besar perjalanan penyakitnya; gejala-gejala terbentuk saat stadium lanjut.2 _Sebuah

laporan dari Hong Kong menunjukkan bahwa 76% pasien HCC datang dengan keluhan rasa tidak nyaman abdomen atau distensi abdomen. Tanda-tanda kurang umum be-rupa berat badan turun (4,4%), perdarahan gastrointestinal (4,4%), dan jaundice (2,6%). Laporan ini hanya memperlihatkan 2% yang asimptomatik.1 _{HCC terbentuk dari sirosis}

dengan percepatan dekompensasi hepar bermanifestasi sebagai jaundice atau asites. Pasien jarang datang dengan keluhan akut abdomen disebabkan ruptur spontan tumor ke dalam kavum peritoneum, demam, dan massa liver nyeri tekan.2

Etiologi

HCC sangat berhubungan dengan penyakit hepar kronis, terutama infeksi hepatitis B virus (HBV) dan hepatitis C virus (HCV). Sebanyak 52,3% penderita HCC berasal dari infeksi HBV kronis dan 20% dari infeksi HCV. Penyebab lain yaitu non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), afl atoksin, dan penyakit hepar alkoholik. Risiko HCC pada sirosis ber kisar 1-6% per tahun. Sirosis tanpa memandang etiologinya, mempunyai risiko HCC 3-4 kali lebih tinggi dibanding hepatitis kronis. Peningkatan proliferasi hepatoseluler dapat mengarah pada aktivasi mutasi gen supresor tumor. Perubahan ini yang nanti-nya menginisiasi hepatokarsinogenesis.1

Diagnosis

Diagnosis HCC yang asimptomatik atau jarang bergejala membutuhkan pe-meriksaan penunjang. Pepe-meriksaan dapat melalui tes darah, radiografi, dan biopsi serta derajat histologi. Tumor marker AFP (alpha-fetoprotein) dapat meningkat pada 60-70% pasien HCC. Nilai normal AFP berkisar di bawah 10 ng/ml. Rentang nilai 10-100 ng/ml umum pada hepatitis kronis. Peningkatan teratur AFP mengindikasikan HCC; peningkatan nilai AFP dua kali dari pemeriksaan sebelumnya terjadi setelah 60-90 hari. Oleh karena itu, disarankan pe-meriksaan ulang tiap 3-4 bulan pada pasien risiko tinggi sirosis akibat hepatitis B dan C. Spesifisitas untuk HCC sangat tinggi jika nilai AFP di atas 400 ng/ml. Meskipun begitu, sensitivitas hanya berkisar 30%, peningkatan AFP jarang terdeteksi pada HCC awal bahkan yang telah progresif dan tak terdeteksi pada displastik nodul.1,6

Teratokarsinoma tak berdiferensiasi dan karsinoma sel embrional testis atau ovarium bisa memberikan peningkatan AFP positif palsu, oleh karena itu semua pasien dengan peningkatan AFP sebaiknya menjalani pemeriksaan radiologi USG abdomen, CT scan, atau MRI.1,7

Biopsi hepar diindikasikan jika diagnosis melalui AFP dan radiografi meragukan. Pedoman internasional menyarankan biopsi pada nodul berukuran < 2 cm jika penemuan radiologi tidak khas HCC. Diferensiasi HCC mudah didiagnosis berdasarkan histologi, tetapi HCC berdiferensiasi baik sulit di-bedakan dari nodul displastik derajat tinggi apalagi jika sampel biopsi kecil. Pengambilan

sampel sebaiknya dari jaringan intralesi dan ekstralesi, karena abnormalitas sitologi dan bentuk lebih mudah dinilai dengan membandingkan dua bagian.7

Lesi Prekursor dan HCC

Lesi prekursor ditandai dengan tampilan lesi displastik dalam bentuk foci displastik mikroskopik dan nodul displastik/ dysplastic nodul (DN) makroskopik. Tipe HCC berukuran kecil (diameter ≤ 2 cm) merupakan HCC awal dan progresif.3,7

Foci displastik merupakan lesi mikroskopik yang tersusun atas hepatosit displastik berukuran kurang dari 1 mm pada penyakit hepar kronis, khususnya sirosis. Lesi mikroskopik biasanya terdapat di dalam sebuah lobul hepar tunggal atau nodul sirotik. Pada kebanyakan kasus, foci displastik ditemukan secara kebetulan pada biopsi atau spesimen potongan hepar, yang tak ter deteksi secara makroskopik. Hepatosit displastik memperlihatkan Small Cell

Changes (SCC) atau Large Cell Changes (LCC) yang juga merupakan bagian dari abnormalitas sitologi pada DN.7

Small Cell Changes (SCC)

SCC atau displasia sel kecil didefi nisikan sebagai hepatosit dengan penurunan volume sel, peningkatan rasio nukleus dibanding sitoplasma (N/C), pleomorfi nukleus ringan dan hiperkromasia, serta basofi lia sitoplasma yang memberikan kesan padatnya nukleus. SCC ditandai dengan aktivitas proliferasi yang lebih tinggi dibandingkan hepatosit normal di sekitarnya, pemendekan telomere dengan inaktivasi p21, pe-ningkatan pembentukan mikronuklei yang mengesankan insta bilitas kromosom, dan kemiripan morfologi dengan HCC berdiferensiasi baik. Pola difus SCC dapat mewakili regenerasi hepatosit dibanding-kan displasi. Kesulitan membedadibanding-kan SCC prekanker dari perubahan regeneratif membatasi nilai prediktif SCC terhadap HCC.7

Large Cell Changes (LCC)

LCC atau displasia sel hepar ditandai dengan pembesaran nukleus dan sitoplasma, pleomorfi nukleus dan hiperkromasia, serta multinukleasi. LCC merupakan proses reaktif yang berhubungan dengan cedera kronis, atau penuaan sel, termasuk aktivitas proliferasi yang rendah dan peningkatan apoptosis, serta tidak ada perluasan histo-logi dengan HCC. Makronodul sirotik dengan LCC dilaporkan sebagai monoklonal yang dibutuhkan dalam hepatokarsinogenesis. Penelitian melaporkan bahwa pemendekan telomere, peningkatan proliferasi, pe-ningkatan kerusakan DNA, dan inaktivasi titik pos siklus sel p16 dan p21 ditemukan pada

Gambar 1. Skema nodul praneoplastik dan neoplastik selama hepatokarsinogenesis7

sirosis akibat hepatitis B dan C kronis yang merupakan faktor risiko bebas HCC. Ada peningkatan progresivitas dari LCC ke SCC, hingga puncaknya di HCC.7

Nodul Displastik (DN)

DN merupakan lesi nodular derajat atipia tanpa kriteria histologi pasti keganasan. DN biasanya terdeteksi pada hepar sirotik, terkadang ditemukan pada penyakit hepar kronis tanpa sirosis. Sebagian besar DN mempunyai diameter sekitar 1 cm, tunggal atau multipel (kurang dari sepuluh). DN diklasifi kasikan sebagai derajat rendah/ low grade DN (LGDN) atau derajat tinggi/ high grade DN (HGDN) tergantung derajat atipia. LGDN memperlihatkan atipia ringan,

sedangkan pada HGDN minimal terlihat derajat atipia sedang. Terdapat bukti yang mendukung teori pre-keganasan DN, yaitu DN sebagai penanda peningkatan risiko kanker hepar dan subnodul HCC yang sering terlihat dalam HCC. Terasaki, dkk. menemukan gambaran histologi yang prediktif transformasi keganasan DN berupa peningkatan seluleritas, clear cell change, SCC, dan fatty change.7,8,9

Displasia Nodul Derajat Rendah (LGDN) Large regenerative nodules (LRN) dimasuk-kan dalam kategori LGDN karena kriteria morfologi yang membedakan dengan LGDN tak dapat diandalkan. Kategori ini meng-gambarkan nodul dengan peningkatan

densitas sel ringan dalam pola monoton dan atau perubahan klonal (clear cell dan sel eosinofi lik). Pada LRN, perubahan klonal tak terdeteksi. LCC sering terlihat di dalam atau di luar nodul sebagai foci displastik mikroskopik. Abnormalitas nukleus pada LGDN bersifat minimal. LGDN biasanya diidentifikasi sebagai lesi tidak ganas.3,7,8 Displasia Nodul Derajat Tinggi (HGDN) HGDN memperlihatkan perubahan molekuler mirip HCC dan berisiko tinggi transformasi menjadi ganas. Sitologi HGDN hampir mendekati tingkat HCC. Sebagian besar menunjukkan peningkatan densitas sel 1,3–2 kali lebih besar dibanding jaringan hepar yang berbatasan, dan SCC lebih umum dibandingkan LCC.3,7 _{Neovaskulerisasi arteri/}

arteri nontriadal yang terletak di luar traktus portalis dapat juga terlihat meskipun tidak banyak. Lesi ini cukup sulit dibedakan dari HCC pada hepar sirotik.10

Karsinoma Hepatoseluler (HCC) Awal Batas HCC awal biasanya tidak jelas, sel tumor tumbuh menggantikan ikatan hepatosit non-neoplastik tanpa membentuk kapsul. Rata-rata ukuran HCC awal adalah 11,9 mm. HCC awal umumnya berdiferensiasi baik dan terdiri atas sel-sel neoplastik kecil (sitologik berkenaan dengan SCC) dengan peningkatan rasio N/C yang tersusun dalam pola trabekula tidak teratur dan tipis pada perbatasan tumor dan non-tumor, serta dengan atau tanpa struktur pseudoglandular. Densitas sel lebih dari dua kali dibanding parenkim hepar sekitar. Pemeriksaan teliti dengan kekuatan rendah pada bagian peningkatan densitas sel dapat membantu tidak melewatkan wilayah HCC berdiferensiasi baik.7,8

Pada 40% kasus dapat ditemukan fatty change. Di area ini, perbandingan N/C relatif rendah dan atipia mungkin sulit terdeteksi. Steatosis yang mengakibatkan agregasi sitoplasma umum terjadi. Dibandingkan parenkim sekitar, jumlah traktus portalis lebih sedikit. Tampilan defi nitif karsinoma yaitu invasi stroma ke dalam traktus portalis intratumor. HCC awal mempunyai prognosis progresivitas yang lebih lambat.7,10

Karsinoma Hepatoseluler (HCC) Progresif HCC awal dipertimbangkan sebagai salah satu prekursor HCC progresif. Pada beberapa

Gambar 3. A. LGDN pada pembesaran rendah sebagai nodul hepatoseluler yang besar dan jelas; B. LGDN pada bagian

kiri dari garis putus memperlihatkan sedikit peningkatan seluleritas dibandingkan dengan jaringan sirotik yang berbatasan tanpa atipia.; C. LCC pada LGDN;3 _{D. Atipia seluler ringan dan peningkatan densitas sel LGDN.}7_{[B]H&E x100[C dan D] x200}

Gambar 4. A. HGDN dengan pembesaran rendah di area eosinofi lik; traktus portalis intranoduler (panah); B. SCC berdekatan

Pertimbangan Bentuk

Pola trabekula menunjukkan ikatan dengan panjang ≥ 3 nukleus. Pada hepar non-tumor, tampilannya hanya terlihat pada obstruksi aliran vena dengan dilatasi sinusoid, tetapi panjang ikatannya ≤ 2 nukleus. Bentuk pseudoacini dapat menyerupai “cholestatic rosettes”. Pseudoacini bisa berdilatasi dan membesar, jarang hingga banyak, kosong atau terisi materi eosinofi l.10

Pertimbangan Sitologi

Hampir semua gambaran hepatosit jinak bermanifestasi pada keganasan hepatosit. Sitoplasma mungkin eosinofi lik, basofi lik, atau bersih. Agregasi sitoplasma mungkin termasuk steatosis, fi brinogen (badan berwarna pucat), glikogen (clear cells) atau glikoprotein dan badan Mallory. Kontur nukleus sering tidak beraturan, dan rasio N/C meningkat. Sel multinukleasi raksasa mungkin muncul pada HCC. Konsep penting pada HCC adalah ketika tumor tidak lagi berdiferensiasi baik, pleomorfi dari fenotip sitologi mungkin terjadi di seluruh bagian tumor.10

Cytokeratin7 (CK7)

Adanya invasi stroma merupakan gambaran sangat berguna untuk membedakan HCC berdiferensiasi baik dari HGDN. Invasi stroma

Gambar 5. A. Gambaran makroskopi HCC awal berukuran 1,3 cm tak berkapsul, lesi nodul samar dengan batas tidak jelas

(panah); B. HCC berdiferensiasi baik (kiri) yang dipisahkan dari jaringan non-tumor (kanan) oleh penyekat tebal. Tanpa penilaian penyekat yang kurang reaksi duktular, maka HCC berdiferensiasi baik bisa sulit dibedakan dari HGDN. Terdapat pengumpulan nukleus yang jelas dan rasio N/C tinggi; H&E x10; C. Trabekula (panah putih), pseudogland atau pseudoacini (panah warna oranye) dan plak biliaris (panah hitam); H&E x20; D. Tampilan mikroskopi HCC awal (kanan bawah) dan hepar yang berbatasan (kiri atas): nodul steatotik tak berkapsul luas; H&E x40.3,10

Tabel. Reaksi duktular/ductular reaction (DR) pada garis fi brosa antara nodul dan non-nodul dalam sampel biopsi dari studi

Park YN, et al.8

Lesi Derajat Reaksi Duktular

0 1+ 2+ 3+ 4+ LRN (n = 7) 0 0 2 2 3 LGDN (n = 4) 0 0 0 2 2 HGDN (n = 5) 0 0 1 2 2 Lesi Perbatasan (n = 4) 0 2 1 1 0 HCC (n = 21) 16 4 1 0 0

*Derajat reaksi duktular dinilai dengan persentase perbatasan epitel-stroma menyangkut CK7/reaksi duktular sebagai berikut: 0 = tidak ada, 1 = <10%, 2 = 10%-25%, 3 = 25%-50%, dan 4 = >50%.

Gambar 6. HCC progresif: A. Gambaran makroskopi dengan kapsul tumor; B. Gambaran mikroskopi yang memperlihatkan diferensiasi kurang baik. Invasi kapsul tumor (panah); H&E x200; C.

Kapilarisasi sinusoid lebih jelas pada nodul bagian dalam HCC dengan diferensiasi kurang baik dibanding nodul bagian luar HCC yang berdiferensiasi baik; IHK CD34.7

kasus HCC progresif, HCC berdiferensiasi baik terdeteksi pada bagian perifer tumor yang mengindikasikan langkah progresivitas hepatokarsinogenesis. HCC progresif biasa-nya berdiferensiasi kurang baik dan sering membentuk subnodul dengan diferensiasi lebih buruk.7 _{HCC ini berbatas jelas, sering}

berkapsul, terdapat arteri nontriadal, serta memperlihatkan gambaran histologis tipikal. CD34 positif pada sinusoid dari tumor. Ada risiko kecil metastasis intrahepatik tumor dan invasi ke dalam vena porta.8,10

DAFTAR PUSTAKA

1. Hamilton JP, Gurakar A, Koteish A, Li ZP, Mezey E. Liver Cancer: 39th _{Annual topics in gastroenterology and hepato-biliary update conference. US: Maryland; 2013.}

2. Satir AA. An update on the pathogenesis and pathology of hepatocellular carcinoma. Bahrain Medical Bulletin 2007;29(2):1-8.

3. Roncalli M, Terracciano L, Tommaso LD, David E, Colombo M. Liver precancerous lesions and hepatocellular carcinoma: The histology report. Digestive and Liver Disease

2011;43S:361-72.

4. Kumar V, Abbas AK, Fausto N, Mitchell RN. Robbins basic pathology. 8th _{ed. Philadelphia: Saunders; 2007. p. 664-6.}

5. Dhanasekaran R, Limaye A, Cabrera R. Hepatocellular carcinoma: Current trend in worldwide epidemiology, risk factors, diagnosis, and therapeutics. Hepatic Medicine: Evidence and

Research 2012;4:19-37.

6. Zhang J, Li D, Zheng Y, Cui Y, Feng K, Zhou J, et al. Proteomic profi ling of hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma in China: A SELDI-TOF-MS study. Int J Clin Exp Pathol. 2008;1:352-61.

7. Park YN. Update on precursor and early lesions of hepatocellular carcinomas. Arch Pathol Lab Med. 2011;135:704-15.

8. Park YN, Kojiro M, Tommaso LD, Dhillon AP, Kondo F, Nakano M, et al. Ductular reaction is helpful in defi ning early stromal invasion, small hepatocellular carcinomas, and dysplastic nodules. American Cancer Society 2007;109(5): 915-23.

9. College of American Pathologists. Protocol for the examination of specimens from patients with hepatocellular carcinoma. Gastrointestinal hepatocellular carcinomas 2009:1-15.

10. Brunt EM. Histopathologic features of hepatocellular carcinoma. Clinical Liver Disease 2012;1(6):194-9.

terkadang sulit dibedakan dari kumpulan hepatosit non-neoplastik yang terlokalisasi sekitar traktus portalis atau septa fi brosa pada hepatitis kronis atau sirosis. Ini dapat dibedakan dengan pulasan CK7 yang me-warnai adanya reaksi duktular yang tidak terdapat di sekitar invasi stroma sel tumor.7

PENUTUP

HCC merupakan salah satu karsinoma terbanyak dan mematikan di dunia. HCC disebabkan hepatitis kronis atau sirosis dengan berbagai faktor risiko. Sebagian besar perjalanan HCC bersifat asimpto-matik, sehingga diagnosis membutuhkan pemeriksaan penunjang. Kadar AFP jauh di atas nilai normal, tetapi dapat positif palsu. Pemeriksaan radiologi rancu pada nodul < 2 cm (HCC kecil). Terdapat lesi prekursor berupa foci displastik terdiri dari SCC dan LCC, nodul displastik berupa LGDN dan HGDN, dan HCC kecil yang dibagi atas HCC awal dan progresif. Masing-masing memiliki derajat diferensiasi dan gambaran histologi berbeda dengan berbagai pulasan.

Gambar 7. Pola DR pada HCC: A-B. DR sebelah dalam tidak ditemukan pada area invasi stroma; C-D. invasi traktus portalis

(panah). Duktus biliaris positif untuk CK7; E-F. Lesi garis sebelah luar (panah) memperlihatkan tidak adanya DR CK7 bernilai positif, mengindikasikan fenotip HCC invasif; G-H. DR sebelah luar antara area nodul dan non-nodul; H&E dan pulasan IHK CK7.8