iv
ABSTRAK
ASPEK GENETIKA MOLEKULER PADA
KANKER PAYUDARA
Jelly Winner, 2006. PEMBIMBING I: Sylvia Soeng, dr, M. Kes.
PEMBIMBING II: Teresa Liliana W., S. Si.
v
ABSTRACT
MOLECULAR GENETIC ASPECT of BREAST CANCER
Jelly Winner, 2006. TUTOR I: Sylvia Soeng, dr, M. Kes.
TUTOR II: Teresa Liliana W., S. Si.
vii
DAFTAR ISI
Halaman
LEMBAR PERSETUJUAN………..………..ii
SURAT PERNYATAAN………..……….iii
ABSTRAK……….…….…iv
ABSTRACT……….…………...v
PRAKATA………..………vi
DAFTAR ISI………..……....vii
DAFTAR TABEL………..…….….x
BAB I
PENDAHULUAN
……….……….1
1.1. Latar
Belakang……...………..1
1.2. Identifikasi
Masalah……….2
1.3. Maksud dan Tujuan………..2
1.4. Manfaat Karya Tulis………2
1.5. Metodologi Penelitian……….2
1.6. Lokasi dan Waktu Penelitian………...3
BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
……….…4
2.1. Siklus Sel……….……….….…4
2.1.1. Fase-Fase dalam Siklus Sel……….……...…4
2.1.2. Apoptosis……….………...6
2.1.3. Proto-onkogen dan Gen Supresor Tumor…………..7
2.2. Definisi Kanker……….…..…..8
2.2.1. Karakteristik Morfologi Sel Kanker………...….9
2.2.2. Kelainan Kromosom pada Kanker………...……….10
2.2.3. Kanker Sporadik dan Kanker Herediter……….…...11
2.3. Histologi Payudara……….…….11
2.4. Gambaran Kanker Payudara………...11
viii
2.4.2. Etiologi Kanker Payudara………12
2.4.3. Faktor Risiko Kanker Payudara………...12
2.4.4. Morfologi Kanker Payudara..………..14
2.4.5. Klasifikasi Kanker Payudara………15
2.4.6. Stadium Kanker Payudara………15
2.4.7. Pemeriksaan Penunjang dan Diagnosis Kanker
Payudara………16
2.4.8.Diagnosis Pasti Kanker Payudara……….18
2.4.9.Evaluasi Penderita Kanker Payudara………18
2.5.
Perubahan Genetik pada Kanker Payudara…….…………..20
2.5.1. Gen IGF1 dan Gen IGFBP3..….……….….20
2.5.2. Gen Her2/neu..………..20
2.5.3. Gen SERBP-1c ………..……….……..21
2.5.4. Gen GSTM1 dan Gen GSTT1………...22
2.5.5. Gen COP1...……….………….…22
2.5.6. Gen Aromatase………..…23
2.5.7. Gen Bcl-2……..………...………….23
2.5.8. Gen BCRP..………..………….24
2.5.9. Gen BCOX1……….……..…………...25
2.5.10. Gen c-Yes………25
2.5.11. Gen ESR1 dan Gen ESR2…….………...26
2.5.12. Gen KiSS-1…………...……….….27
2.5.13. Gen XRCC1 dan Gen XPD …………..…….….27
2.5.14. Gen FANCD2, Gen BRIP1/BACH1, Gen LMO4,
dan Gen SFN………...27
2.5.15
Gen SULT1A1 dan Gen UGT1A1….…....…….27
2.5.16. Gen CRIPak……...……….…………....28
2.5.17. Gen PPP2R1B………..…..………….29
2.5.18. Gen S100……….………....29
2.5.19. Gen MMP-1 dan Gen MMP-9..………..30
ix
2.6. Terapi Gen pada Kanker Payudara………..…….31
BABIII RINGKASAN….
………..…………32
BABIV
KESIMPULAN DAN SARAN
………42
4.1.
Kesimpulan……….42
4.2.
Saran………42
DAFTAR PUSTAKA………44
x
DAFTAR TABEL
Halaman
Tabel 2.1. Promotor dan Inhibitor Apoptosis………...………...7
Tabel 2.2. Perbedaan Morfologi Sel Jinak dan Sel Kanker……….………9
Tabel 2.3. Hubungan Faktor Risiko Kanker payudara dengan Besarnya
Peningkatan Risiko Kanker Payudara………..13
Tabel 2.4. Stadium Kanker Payudara Menurut The American Joint
49
RIWAYAT HIDUP
Nama : Jelly Winner Nomor Pokok Mahasiswa : 0210051
Tempat dan Tanggal Lahir : Duri-Riau, 11 Juli 1984 Alamat : Cemara 9, Duri-Riau Riwayat Pendidikan :
SD Katolik Santo Yosef, Duri-Riau, 1996 SMPS Cendana Mandau, Duri-Riau, 1999 SMUS Cendana Mandau, Duri-Riau, 2002
1
BAB I
PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang
Kanker payudara sampai saat ini masih menjadi masalah yang memberikan dampak cukup besar bagi kesehatan dan mortalitas yang terjadi pada kaum wanita. Kanker payudara termasuk dalam kelompok kanker yang sering ditemukan pada wanita, dan merupakan 22% dari seluruh jenis kanker yang menyerang wanita pada tahun 2000. Kanker payudara berada pada urutan ke dua sebagai penyebab kematian wanita karena keganasan. Sekitar 15% dari seluruh angka kematian wanita karena keganasan disebabkan oleh kanker payudara (Dumitrescu et al., 2005). Satu dari sembilan wanita di dunia adalah pengidap kanker (Van Eijkeren, 2005). Indonesia yang penduduknya cenderung mengikuti pola hidup Barat juga mengalami peningkatan dalam jumlah pasien penyakit kanker (Sutjipto, 2005).
Insidensi kanker payudara pada semua ras di dunia meningkat sejak awal tahun 1980 (Ghafoor et al., 2003). Insidensi kanker payudara umumnya meningkat pada wanita yang memiliki faktor risiko kanker payudara (Dumitrescu
et al., 2005). Faktor risiko kanker payudara yang paling banyak diteliti akhir-akhir ini adalah faktor genetik. Gen-gen yang berhubungan dengan kanker payudara antara lain gen IGF1, gen IGFBP3, gen Her2/neu, gen SERBP-1c, gen GSTM1, gen GSTT1, gen COP1, gen aromatase, gen Bcl-2, gen BCRP, gen BCOX1, gen c-Yes, gen ESR1, gen ESR2, gen KiSS-1, gen XRCC1, gen XPD, gen FANCD2, gen
BRIP1/BACH1, gen LMO4, gen SFN, gen SULT1A1, gen UGT1A1, gen CRIPak,
gen PPP2R1B, gen S100, gen MMP-1, gen MMP-9, dan gen NOD2/CARD15
(http://www.cancer-genetics.org, 2005).
2
melalui deteksi mutasi pada gen sehingga dapat segera dilakukan terapi gen. Selain itu, dengan mempelajari mutasi gen-gen yang terlibat dalam suatu kanker payudara, para ahli dapat mengetahui target molekuler yang akan dijadikan sebagai sasaran kemoterapi suatu obat antikanker, sehingga terapi yang efektif dapat dicapai.
Untuk mempelajari proses genetik yang terjadi dalam suatu sel kanker payudara, diperlukan pengetahuan tentang dasar-dasar proses genetik di dalam sel payudara dan informasi terkini tentang hasil-hasil studi mengenai aspek genetika molekuler kanker payudara. Oleh karena itu, penulis mengangkat aspek genetika molekuler kanker payudara untuk dibahas lebih lanjut.
1.2 Identifikasi Masalah
Bagaimana proses genetika molekuler yang terjadi dalam suatu kanker payudara dan gen-gen apa saja yang berperan dalam proses tersebut.
1.3 Maksud dan Tujuan
Maksud:
Mempelajari lebih lanjut aspek genetika molekuler kanker payudara.
Tujuan:
Mengumpulkan informasi dari studi-studi terkini mengenai gen-gen yang berperan dalam kanker payudara.
1.4 Manfaat Karya Tulis Ilmiah
Memberikan informasi terkini kepada pembaca berupa berbagai studi tentang aspek genetika molekuler kanker payudara, yang diharapkan dapat menambah pengetahuan pembaca mengenai aspek genetika molekuler kanker payudara.
1.5 Metodologi Penelitian
3
1.6 Lokasi dan Waktu Penelitian
42
BAB IV
KESIMPULAN DAN SARAN
4.1 Kesimpulan
Berdasarkan hasil-hasil penelitian terbaru terhadap kanker payudara diperoleh kesimpulan bahwa beberapa gen terbukti berperan dalam terjadinya kanker payudara. Mekanisme kerja beberapa gen yang berperan dalam terjadinya kanker payudara telah diketahui, dan masih ada beberapa gen yang masih belum diketahui mekanisme kerjanya.
Walaupun mekanisme kerja beberapa gen belum diketahui dengan jelas, peran suatu gen dalam terjadinya kanker payudara dapat dibuktikan dengan pemeriksaan ekspresi gen tersebut pada pasien kanker payudara. Perubahan ekspresi suatu gen pada pasien kanker payudara membuktikan bahwa gen tersebut berperan dalam terjadinya kanker payudara.
Gen-gen terbaru yang diduga kuat berperan dalam kanker payudara antara lain: gen IGF1, gen IGFBP3, gen Her2/neu, gen SERBP-1c, gen GSTM1, gen
GSTT1, gen COP1, gen aromatase, gen Bcl-2, gen BCRP, gen BCOX1, gen c-Yes, gen ESR1, gen ESR2, gen KiSS-1, gen XRCC1, gen XPD, gen FANCD2, gen
BRIP1/BACH1, gen LMO4, gen SFN, gen SULT1A1, gen UGT1A1, gen CRIPak,
gen PPP2R1B, gen S100, gen MMP-1, gen MMP-9, dan gen NOD2/CARD15.
4.2 Saran
43
44
DAFTAR PUSTAKA
Al-Zahrani A., Sandhu M.S., Luben R.N., Thompson D., Baynes C., Pooley K.A., et al. 2005. IGF1 and IGFBP3 tagging polymorphisms are associated with circulating levels of IGF1, IGFBP3 and risk of breast cancer. Int J Cancer, 23(7): 2315-27.
Anonymous., Genes in Breast Cancer., http://www.cancer-genetics.org., October 8, 2005.
Carlsson H.C., Petersson S., Enerback C. 2005. Cluster analysis of S100 gene expression and genes correlating to psoriasin (S100A7) expression at different stages of breast cancer development. Int J Oncol, 27(6): 1473-81.
Cotran R.S., Kumar V., Collins T. 1999. Molecular Basis of Cancer In: Robins
Pathology. 6th edition. New York Sydney Tokyo: W.B. Saunders Co,
p1093-1118.
Deb S., Zhou J., Amin S.A., Imir A.G., Yilmaz M.B., Lin Z., et al. 2005. A novel role of sodium butyrate in cancer-associated aromatase promoters I.3 and II by disrupting a transcriptional complex in breast adipose fibroblasts. J Biol Chem, 34(8): 2541-63.
De Vita Jr V.T., Hellman S., Rosenberg S.A. 1997. Cancer, Principles&Practice of Oncology. 5th edition. Philadelphia Toronto: JB Lippincolt 1557-9.
Donagen W.L., Sparti J.S. 1979. Cancer of the Breast. Philadelphia London Toronto: W.B. Sanders Co, p 15-34.
Dornan D., Bheddah S., Newton K., Ince W., Frantz G.D., Dowd P., et al. 2004. COP1, the negative regulator of p53, is overexpressed in breast and ovarian adenocarcinomas. Cancer Res, 64(20): 7226-30
Dumitrescu R.G., Cotarla I. 2005. Understanding breast cancer risk-where do we stand in 2005?. J. Cell. Mol. Med, 1(9): 208-221
Esplin E.D., Ramos P., Martinez B., Tomlinson G.E., Mumby M.C., Evans G.A.,
The glycine 90 to aspartate alteration in the Abeta subunit of PP2A (PPP2R1B) associates with breast cancer and causes a deficit in protein function.,
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed& dopt=Abstract&list_uids=16276521&query_hl=1., November 7, 2005
Faraglia B., Chen S.Y., Gammon M.D., Zhang Y., Teitelbaum S.L., Neugut A.I., et al., Evaluation of 4-aminobiphenyl-DNA adducts in human breast cancer:
45
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed& dopt=Abstract&list_uids=12296511&query_hl=26., November 24, 2005
Ghafoor, Genetic predisposition to cancer., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed& dopt=Abstract&list_uids=16267613&query_hl=1., September 24, 2005
Itamochi H., Yamasaki F., Sudo T., Takahashi T., Bartholomeusz C., Das S., et al., Reduction of radiation-induced apoptosis by specific expression of Bcl-2
in normal cells.,
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed& dopt=Abstract&list_uids=16294215&query_hl=1., November 18, 2005
Jarzabek K., Koda M., Kozlowski L., Mittre H., Sulkowski S., Kottler M.L., et al.,
Distinct mRNA, protein expression patterns and distribution of oestrogen receptors alpha and beta in human primary breast cancer: Correlation with proliferation marker Ki-67 and clinicopathological factors.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed& dopt=Abstract&list_uids=16289616&query_hl=1. November 9, 2005
Koss L.G. 1992.Diagnostic Cytology and Its Histopatology Bases. 4th ed. Vol I. Philadelphia: J.B. Lippincott Company.
Kumar V. 2003. The Female Genital System and Breast In: Schmitt W., Hacker H.: Robins Basic Pathology. 7th ed. Philadelphia Toronto Montreal Sydney Tokyo: Saunders. p. 708-717.
Lener M.R., Oszutowska D., Castaneda J., Kurzawski G., Suchy J., Nej-Wolosiak K., et al., Prevalence of the NOD2 3020insC mutation in aggregations of breast and lung cancer.,
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed& dopt=Abstract&list_uids=16267612&query_hl=1., November 3, 2005
Lewis A.G., Flanagan J., Marsh A., Pupo G.M., Mann G., Spurdle A.B., et al.,; the Kathleen Cuningham Foundation Consortium for Research into Familial Breast Cancer. Mutation analysis of FANCD2, BRIP1/BACH1, LMO4 and SFN in familial breast cancer.,
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed& dopt=Abstract&list_uids=16280053&query_hl=1., October 23, 2005
46
Macdonald F., Ford C.H.J. 1997. Molecular Biology of Cancer. Oxford: BIOS Scientific Publisher Ltd.
Martel P.M., Bingham C.M., McGraw C.J., Baker C.L., Morganelli P.M., Meng M.L., et al., S14 protein in breast cancer cells: Direct evidence of regulation
by SREBP-1c, superinduction with progestin, and effects on cell growth.,
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed& dopt=Abstract&list_uids=16300755&query_hl=1., November 18, 2005
Metsola K., Kataja V., Sillanpaa P., Siivola P., Heikinheimo L., Eskelinen M., et al.,. XRCC1 and XPD genetic polymorphisms, smoking and breast cancer risk in a Finnish case-control study.,
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed& dopt=Abstract&list_uids=16280050&query_hl=1., October 11,2005
Navenot J.M., Wang Z., Chopin M., Fujii N., Peiper S.C. Kisspeptin-10-induced signaling of GPR54 negatively regulates chemotactic responses mediated by CXCR4: a potential mechanism for the metastasis suppressor activity of kisspeptins.,
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed& dopt=Abstract&list_uids=16288036&query_hl=1., November 18, 2005
Przybylowska K.P., Kluczna A., Zadrozny M., Krawczyk T., Kulig A., Rykala J., et al., Polymorphisms of the promoter regions of matrix metalloproteinases genes MMP-1 and MMP-9 in breast cancer.,
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed& dopt=Abstract&list_uids=16271952&query_hl=1., November 18, 2005
Rosai J. 1996. Ackerman’s Surgical Pathology. 8th edition. St Louis: Mosby.
Shatalova E.G., Walther S.E., Favorova O.O., Rebbeck T.R., Blanchard R.L. 2005. Genetic polymorphisms in human SULT1A1 and UGT1A1 genes associate with breast tumor characteristics: a case-series study. Breast Cancer Res, 7 (6):R909-R921
Sommer S., Cui Y., Brewer G., Fuqua S.A., The c-Yes 3'-UTR contains adenine/uridine-rich elements that bind AUF1 and HuR involved in mRNA
decay in breast cancer cells.,
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed& dopt=Abstract&list_uids=16289864&query_hl=1., November 8, 2005
Sutjipto. 2005. http://www. kesrepro. info/aging/agu/2005/ag01.htm. October 8th , 2005
Song J., Yang W., Shih I.M., Zhang Z., Bai, Identification of BCOX1, a novel
47
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed& dopt=Abstract&list_uids=16289875&query_hl=1. October 8, 2005
Talukder A.H., Meng Q., Kumar R., CRIPak, a novel endogenous Pak1 inhibitor.,
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed& dopt=Abstract&list_uids=16278681&query_hl=1., November 7, 2005
Teran Davila J., Teppa Garran A.D. 2005. Selective estrogen receptors modulators (SERMs): biochemistry, pharmacology, and clinical use in gynecology. Ginecol Obstet Mex, 73 (8):424-35
Teresa Liliana W. 2005. Terapi Gen pada Penyakit Kanker. Jurnal Kedokteran Maranatha, 2(4): 96-107.
Tjahjadi G., Hamdani Ch., Mulyanto W., Soetrisno E. 1986. Peranan Patologi
pada Deteksi Dini Kanker Payudara. Jakarta: Yayasan Kanker
Indonesia/FKUI.
Tjindarbumi D. 2002. Deteksi Dini Kanker Payudara dan Penanggulangannya. Dalam: Muchlis Ramli, Rainy Umbas, Sonar S, Panigoro (Penyunting),
Deteksi Dini Kanker. Jakarta: FKUI.
Utikal J., Poenitz N., Gratchev A., Klemke C.D., Nashan D., Tuting T., et al.,
Additional Her 2/neu gene copies in patients with Sezary syndrome.,
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed& opt=Abstract&list_uids=16303179&query_hl=1., November 19, 2005
Van Duijnhoven F.J., Bezemer I.D., Peeters P.H., Roest M., Uitterlinden A.G., Grobbee D.E., van Gils C.H. Polymorphisms in the estrogen receptor alpha gene and mammographic density.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed& dopt=Abstract&list_uids=16284392&query_hl=1. Nov14, 2005
Van Eijkeren. 2005. Pemeriksaan payudara sendiri(sadari). http://www. kesrepro. info/aging/agu/2005/ag01.htm. October 8th , 2005
Vogl F.D., Taioli E., Maugard C., Zheng W., Pinto L.F., Ambrosone C., et al. 2005. Glutathione S-transferases M1, T1, and P1 and breast cancer: a pooled analysis. Breast Cancer Res,13 (9):1473-9
Yanase K., Tsukahara S., Mitsuhashi J., Sugimoto Y., Functional SNPs of the breast cancer resistance protein; therapeutic effects and inhibitor development.,
48
Yang F., Foekens J.A., Yu J., Sieuwerts A.M., Timmermans M., Klijn J.G., et al. 2005. Laser microdissection and microarray analysis of breast tumors reveal ER-alpha related genes and pathways. Int J Cancer, 25(3):375-80
Zhang J., Tu Y., Smith-Schneider S. 2005. Activation of p53, inhibition of
telomerase activity and induction of estrogen receptor beta are associated with the anti-growth effects of combination of ovarian hormones and retinoids in immortalized human mammary epithelial cells. Int J Oncol, 8;5(1):6
Zheng T., Holford T.R., Zahm S.H., Owens P.H., Boyle P., Zhang Y., et al. 2005. Cigarette smoking, glutathione-s-transferase M1 and t1 genetic
polymorphisms, and breast cancer risk (United States). Cancer Causes Control, 13(7):637-45