commit to user
i
HUBUNGAN ANTARA KADAR VCAM-1
DENGAN KETEBALAN TUNIKA INTIMA PADA REMAJA BERUSIA 15-18
TAHUN DI SURAKARTA
TESIS
Untuk Memenuhi Sebagian Persyaratan Mencapai Derajat Magister
Program Studi Kedokteran Keluarga
Minat Utama : Ilmu Biomedik
Oleh :
Anggayasti
S500708001
Pembimbing :
Prof. Bhisma Murti, dr, MSc, MPH, PhD
Sri Lilijanti W, dr, SpA (K)
PROGRAM PASCA SARJANA
UNIVERSITAS SEBELAS MARET
SURAKARTA
commit to user
commit to user
commit to user
iv
PERNYATAAN
Nama : Anggayasti
NIM : S500708001
Menyatakan dengan sesungguhnya bahwa tesis berjudul ”Hubungan Antara Kadar VCAM-1
Dengan Ketebalan Tunika Intima Pada Remaja Berusia 15-18 Tahun di Surakarta”adalah
betul – betul karya saya sendiri. Hal – hal yang bukan karya saya, dalam tesis ini tersebut diberi
tanda citasi dan ditunjukkan dalam daftar pustaka. Apabila di kemudian hari terbukti pernyataan
saya tidak benar, maka saya bersedia menerima sanksi akademik berupa pencabutan tesis dan
gelar yang saya peroleh dari tesis tersebut.
Surakarta, Januari 2013
Yang Membuat Pernyataan
commit to user
v
KATA PENGANTAR
Segala puji syukur kehadirat Allah SWT atas petunjuk dan rahmat yang diberikan, sehingga penulis
dapat menyelesaikan tesis dengan judul ” HUBUNGAN ANTARA KADAR VCAM-1 DENGAN
KETEBALAN TUNIKA INTIMA PADA REMAJA BERUSIA 15-18 TAHUN DI SURAKARTA”.
Tesis ini dimaksudkan sebagai perwujudan penelitian dan persyaratan untuk mencapai
derajat magister. Terselesaikannya tesis ini tidak terlepas dari bantuan berbagai pihak, oleh karena
itu pada kesempatan ini penulis mengucapkan terima kasih kepada :
1. Endang Dewi Lestari, dr., SpA(K) selaku Kepala Ilmu Kesehatan Anak FKUNS/RSDM.
Terima kasih telah memberikan kesempatan dan dukungan untuk mengikuti program
Magister di Program Pascasarjana Universitas Sebelas Maret.
2. Muhammad Riza, dr., SpA., Mkes selaku Ketua Program Studi Pendidikan Dokter Spesialis
FKUNS/RSDM yang telah memberikan kesempatan untuk mengikuti program Magister di
Program Pascasarjana Universitas Sebelas Maret dan dorongan semangat serta fasilitas yang
diberikan.
3. Prof.Bhisma Murti, dr, M.Sc, MPH, Ph.D selaku pembimbing metodologis dan biostatistika
yang dengan kesabarannya meneliti tesis ini, memberikan berbagai masukan yang berguna
sehingga tesis ini menjadi lebih baik.
4. Sri Lilijanti Widjaja, dr., SpA(K) selaku pembimbing substansi yang telah memberikan
banyak waktu dan tenaganya, memberikan semangat, dorongan dan kemudahan bagi penulis
dalam pembuatan tesis ini
5. Semua staf pengajar di Bagian Ilmu Kesehatan Anak FK UNS/RSUD dr. Moewardi yang
yang tidak bisa penulis sebutkan satu persatu, yang telah banyak membantu dan
membimbing penulis selama ini.
6. Prof. Dr. Ravik Karsidi, MS selaku Rektor Universitas Sebelas Maret Surakarta, Prof. Dr.
Ahmad Yunus, MS selaku Direktur Program Pascasarjana Universitas Sebelas Maret
Surakarta, dan Dr. Hari Wujoso, dr., SpF, MM selaku Ketua Program Studi Kedokteran
Keluarga yang telah membantu dan mengijinkan penulis dalam mengikuti pendidikan
mencapai derajat Magister Kedokteran Keluarga di Program Pascasarjana Universitas
commit to user
vi
7. Orangtuaku tercinta bapak Drs. H. Setijono dan Dra. H. Musijah, MM yang telah banyak
berkorban untuk penulis selama ini. Berjuta ucapan terima kasih pun tidak akan pernah
sanggup menggantikan jasa Bapak dan Ibu selama ini.
8. Suamiku Dr. Ahsin Daroini, SPt., MP terima kasih atas pengertian, dukungan, dan
bantuannya selama ini, semoga Alloh SWT selalu meridhoi keluarga kita. Anakku Irba
Ulwanuttaqiy terima kasih atas kerelaannya berkorban demi Ummi selama ini, semoga Alloh
SWT selalu merohmatimu.
9. Saudariku tercinta Siti Ariffatus Saroh terima kasih atas semangat, sayang dan cintanya
selama ini. Saudariku tersayang Wasis Rohima, Maria Galuh Kamenyangan Sari yang selalu
mendukung dalam kekompakan dan persaudaraan, semoga persaudaraan kita berkekalan.
Buat Renita Damayanti terima kasih atas semangat dan dukungannya selama ini.
10.Semua saudara-saudaraku di PPDS I Ilmu Kesehatan Anak FK UNS/RSUD dr. Moewardi
Surakarta yang tidak dapat kami sebutkan satu persatu, terima kasih atas semua dukungan
dan bantuannya selama ini.
11.Semua pihak yang telah membantu dalam penyusunan proposal penelitian ini yang tidak
dapat kami sebutkan satu persatu.
Penulis menyadari bahwa tesis ini masih banyak kekurangan, untuk itu kritik dan saran dari
pembaca kami harapkan demi perbaikan tesis ini.
Suarakarta, Januari 2013
Penulis
commit to user
HALAMAN PENGESAHAN PEMBIMBING ...ii
commit to user
viii
BAB III. METODOLOGI PENELITIAN ... ... 24
A. Desain penelitian ...24
B. Tempat dan waktu ...24
C. Populasi ...24
D. Sampel dan cara pemilihan sampel ...24
E. Ukuran sampel ... .25
F. Identifikasi variabel ... ... .25
G. Definisi operasional variabel ...25
H. Ijin Subyek Penelitian ...27
I. Alur Penelitian...28
J. Pengolahan data ...29
K. Jadwal Kegiatan... ...30
BAB IV. HASIL DAN PEMBAHASAN...31
A. Hasil Penelitian...31
B. Pembahasan...34
C. Keterbatasan Penelitian...39
BAB V. SIMPULAN DAN SARAN...41
A. Simpulan...41
B. Saran...41
C. Implikasi penelitian...42
DAFTAR PUSTAKA ... ...43
commit to user
ix
DAFTAR TABEL
Tabel 4.1. Karakteristik dasar subyek penelitian...31
Tabel 4.2. Hasil uji chi-kuadrat tentang hubungan antara kadar VCAM-1
dengan ketebalan tunika intima arteri karotis komunis...32
Tabel 4.3. Ketebalan arteri karotis komunis menurut berbagai kategori variabel
commit to user
x
DAFTAR GAMBAR
Gambar 2.1. Proses migrasi limfosit yang diperantarai oleh Cellular Adhesion
Molecule...7
Gambar 2.2. Aterosklerosis, potongan pada pembuluh darah arteri...10
Gambar 2.3. Potongan melintang pembuluh darah...16
Gambar 2.4. Skema arteri karotis komunis...19
Gambar 2.5. Kerangka konsep...22
commit to user
xi
DAFTAR SINGKATAN
BBLR : Bayi Berat Lahir Rendah
BMI : Body Mass Index
CAM : Celular Adhesion Molecule
CRP : C Reactive Protein
ELISA : Enzyme Linked Immunosorbent Assay
FMD : Flow Mediated Dilatation
HDL : High Density Lipoprotein
IL-1 : Interleukin-1
IL-4 : Interleukin-4
IL-1β : Interleukin-1 Beta
IMT : Indeks Masa Tubuh
LDL : Low Density Lipoprotein Tumor Growth Factor
MCSF : Macrophage Colony Stimulating Factor
NO : Nitrit Oxide
PDAY : Pathobiological Determinants Atherosclerosis of Youth
PDGF : Platelet Derived Growth Factor
PECAM : Platelat Adhesion Molecule
TGF : Tumor Growth Factor
TNF-α : Tumor Necroting Factor-α
USG : Ultrasonografi
VCAM-1 : Vascular Adhesion Molecule-1
commit to user
xii
DAFTAR LAMPIRAN
Lampiran 1. Penjelasan penelitian...48
Lampiran 2. Persetujuan mengikuti penelitian...49
Lampiran 3. Formulir isian penelitian...50
Lampiran 4. Data dasar penelitian...52
commit to user
xiii ABSTRAK
ANGGAYASTI. NIM : S500708001. 2012. Hubungan Antara Kadar VCAM-1 Dengan Ketebalan Tunika Intima Pada Remaja Berusia 15-18 Tahun di Surakarta. TESIS. Pembimbing I: Prof. Bhisma Murti, dr., MSc., MPH., PhD II: Sri Lilijanti Widjaja, dr., SpA (K). Program Studi Kedokteran Keluarga Minat Utama Ilmu Biomedik, Program Pasca Sarjana, Universitas Sebelas Maret.
Latar Belakang : Aterosklerosis merupakan penyakit yang progresif yang manifestasinya kadang tidak terlihat sampai usia dewasa, namun sebenarnya perubahan patologis tersebut sudah dimulai sejak dini yaitu pada dekade pertama usia anak-anak. Penelitian oleh Bogalusa Heart Study menunjukkan lebih dari 30% remaja usia 16-20 tahun mengalami plak fibrosa pada arteri koronernya dan prevalensi ini meningkat hingga mencapai 70% sebelum usia 26-39 tahun. Kadar VCAM-1 merupakan prediktor yang kuat dan mampu memberikan gambaran mengenai terjadinya aterosklerosis.
Tujuan : Penelitian ini bertujuan untuk menganalisis hubungan antara kadar VCAM-1 dengan ketebalan tunika intima pada remaja berusia 15-18 tahun.
Metode : Penelitian ini adalah penelitian potong lintang untuk menganalis hubungan antara kadar VCAM-1 dengan ketebalan tunika intima arteri karotis pada remaja berusia 15-18 tahun di Surakarta. Penelitian ini dilakukan di RSUD Dr. Moewardi Surakarta selama periode September 2012 – Desember 2012. Persetujuan penelitian didapatkan dari komite etik FK UNS RSUD Dr Moewardi Surakarta. Subyek yang memenuhi kriteria inklusi dimasukkan dalam penelitian. Pengambilan sampel penelitian dilakukan secara purposive sampling. Kadar VCAM-1 diperiksa dengan metode ELISA dan ketebalan tunika intima diperiksa dengan ultrasonografi. Data diolah dengan program SPSS 17.0, analisis data dilakukan dengan Chi square test dan hasil dinyatakan bermakna bila p<0.05.
Hasil : Dari 41 subyek didapatkan 21 subyek (51.2%) mempunyai kadar VCAM-1 yang tinggi
(≥ 998.9 ng/mL), dimana 11 subyek diantaranya memiliki ketebalan tunika intima ≥0.125 mm.
Tidak didapatkan hubungan yang bermakna antara kadar VCAM-1 dengan ketebalan tunika intima dengan hasil perhitungan statistik (OR:1.10; CI95%: 0.32 sd 3.75; p=1.000).
Kesimpulan : Tidak terdapat hubungan yang bermakna antara kadar VCAM-1 dengan ketebalan tunika intima arteri karotis komunis pada remaja berusia 15-18 tahun.
commit to user
xiv
ABSTRACT
Anggayasti. NIM: S500708001. 2013. The Correlation between VCAM-1 Level with
Intima-Media Thickness in Adolescents Aged 15-18 Years at Surakarta. THESIS. Supervisor I: Prof. Bhisma Murti, dr.,MSc., MPH.,PhD, II: Sri Lilijanti Widjaja, dr., SpA (K). Medical F amily
Study Program, Post Graduate Program, with Special Interest Biomedical Science, University of Sebelas Maret, Surakarta.
Background: Atherosclerosis is a progressive disease that manifests sometimes not seen until adulthood, but the actual pathological changes has been started early in the first decade of the age at childhood. Research by the Bogalusa Heart Study showed more than 30% of adolescents aged 16-20 years had coronary artery fibrous plaques and this prevalence increased to 70% before the age of 26-39 years. VCAM-1 levels are a strong predictor and able to provide an overview of the occurrence of atherosclerosis.
Objective : To analyze the relationship between VCAM-1 level and carotid intima-media thickness in 15-18 years old adolescents.
Methods: Cross sectional study was conducted on September 2012-December 2012 at 15-18 years old adolescents in Surakarta. There were 41 subjects selected at purposive sampling. Ultrasonography was performed to determine carotid intima -media thickness, while laboratory examination was done to determine VCAM-1 level. Research approval obtained from the research ethics committee of Medical Faculty of University of Sebelas Maret -Dr Moewardi Hospital, Surakarta. Subjects who fulfilled the inclusion criteria were enrolled in the study. Data processed with SPSS 17.0 and analyzed by chi-square test. Results were significant if p< 0.05.
Results: There were 41 subjects whom 21 subjects (51.2%) had high VCAM-1 levels (≥ 998.9 ng/mL). Among 21 subjects with high VCAM-1 levels, only 11 subjects had carotid intima -media thickness ≥ 0.125 mm. There were no significant correlation between VCAM-1 levels with carotid intima-media thickness (OR: 1.10; 95%CI: 0.32-3.75; p= 1.000)).
Conclusion : there were no significant correlation between VCAM-1 level and carotid intima-media thickness at 15-18 years old adolescents in Surakarta.
commit to user
BAB I
PENDAHULUAN
A. Latar Belakang Masalah
Aterosklerosis merupakan penyakit yang progesif yang manifestasi
klinisnya kadang tidak terlihat sampai usia dewasa, namun sebenarnya perubahan
patologis tersebut sudah dimulai sejak dini yaitu pada dekade pertama usia
anak-anak (Myung, 2008).
Di Amerika dan Eropa aterosklerosis menyebabkan 30% - 40% kematian
dan kecacatan yang parah pada usia pertengahan dan dewasa muda. Bercak
ateroma yang besar seringkali ditemukan pada otopsi tentara Amerika yang tewas
pada perang Korea dan Vietnam. Meskipun komplikasi dari ateroskelrosis jarang
dijumpai sebelum usia pertengahan, tetapi sebenarnya proses aterosklerosis sudah
dimulai sejak masa kanak-kanak dengan derajat aterogenesis yang sangat
berkaitan dengan faktor-faktor risiko (Hoffman, 2002).
Bogalusa Heart Study dan PDAY Research group memperlihatkan bahwa
proses aterosklerosis telah dimulai pada usia anak-anak dan berkembang cepat
pada usia remaja dan dewasa. Study ini menunjukkan bahwa lebih dari 30%
remaja (16-20 tahun) mengalami fibrous plaque pada arteri koronernya, dan
prevalensi ini meningkat hingga mencapai 70% sebelum usia 26-39 tahun
(Ontoseno, 2010).
Terdapat faktor risiko penting yang berhubungan dengan terjadinya
aterosklerosis antara lain adalah kadar kolesterol (Trigliserida, HDL kolesterol,
commit to user
2
LDL kolesterol), obesitas, tingginya kadar gula darah puasa, hipertensi,
kurangnya aktifitas fisik, riwayat keluarga dengan penyakit kardiovaskuler,
riwayat BBLR, dan jenis kelamin (Klish, 1998; McMahan, 2006). Terhadap
beberapa faktor risiko yang disebutkan diatas telah dilakukan penelitian tentang
hubungannya dengan ketebalan tunika intima pada anak, antara lain penelitian
mengenai hubungan antara ketebalan tunika intima-media arteri karotis dan fungsi
ventrikel serta profil lipid pada anak dengan sindrom nefrotik relaps frekuen dan
dependen steroid dengan kesimpulan terdapat penebalan tunika intima-media dan
disfungsi ventrikel (Widjaja, 2007).
Penebalan lapisan tunika intima-media pada arteri karotis komunis
dianggap sebagai penanda awal dari aterosklerosis sistemik. Penebalan tunika
intima-media didefinisikan sebagai gambaran garis ganda yang tampak pada
kedua dinding arteri karotis komunis pada gambaran longitudinal dari ekografi.
Ketebalan tunika intima-media telah secara umum digunakan pada berbagai
macam riset sejak pertengahan tahun 90-an untuk melacak perubahan pada
dinding arteri, difokuskan pada deteksi dini dan perkembangan terjadinya
arterosklerosis berikut efeknya terutama terhadap dinding pembuluh darah arteri
(Vincenzini, 2007). Beberapa penelitian menyatakan adanya hubungan antara
ketebalan tunika intima-media dengan terdapatnya dan tingkat keparahan
arterosklerosis. Tahun 2003 European Society of Hypertension- European Society
of Cardiology merekomendasikan pengukuran ketebalan tunika intima-media
commit to user
Beberapa penelitian menyebutkan bahwa proses aterosklerosis dapat
diprediksi melalui pemeriksaan kadar VCAM-1 dalam plasma. VCAM-1
merupakan prediktor yang kuat dan mampu memberikan gambaran mengenai
terjadinya aterosklerosis (Ordonez, 2003). Pengikatan leukosit yang bersirkulasi
pada endotel vaskuler dan selanjutnya terjadi migrasi dalam ruang subendotel
merupakan proses utama terjadinya aterosklerosis. Proses tersebut dimediatori
oleh cellular adhesion molecules yang diekspresikan oleh sel endotel pembuluh
darah. Peningkatan adhesi molekul dalam sirkulasi mungkin disebabkan karena
adanya proses lisis dari sel endotel pembuluh darah, meskipun belum diketahui
secara pasti prosesnya. Kadar VCAM-1 merupakan marker yang sangat bermakna
untuk mengetahui peningkatan cellular adhesion molecules pada aterosklerosis.
Didapatkan hubungan linier antara kadar VCAM-1, E-selectin, ICAM-1 dan
derajat perkembangan aterosklerosis yang diidentifikasi dengan B-mode
ultrasound (Hwang et al., 1997).
Pengukuran ketebalan tunika intima-media dapat dilakukan dengan
beberapa macam cara salah satunya dengan ultrasonografi pada arteri karotis
komunis karena letaknya lebih superfisial dibandingkan dengan arteri besar yang
lain. Meskipun manifestasi penyakit kardiovaskuler yang disebabkan oleh proses
aterosklerosis mayoritas didapatkan pada usia > 40 tahun, tetapi ternyata proses
aterosklerosis sendiri sudah dimulai pada usia dekade pertama kehidupan.
Berdasarkan hal tersebut di atas peneliti ingin mencari hubungan antara kadar
VCAM-1 dengan ketebalan tunika intima-media arteri karotis komunis pada
commit to user
4
B. Rumusan Masalah
Apakah terdapat hubungan antara kadar VCAM-1 dengan ketebalan tunika
intima-media arteri karotis komunis pada remaja berusia 15-18 tahun?
C. Tujuan Penelitian
1. Tujuan umum
Untuk menganalisa hubungan antara kadar VCAM-1 dengan ketebalan
tunika intima-media arteri karotis komunis pada remaja berusia 15-18
tahun.
2. Tujuan khusus
i. Mengidentifikasi kadar VCAM-1 pada remaja usia 15-18 tahun.
ii. Menilai ketebalan tunika intima-media arteri karotis komunis pada
remaja usia 15-18 tahun.
iii.Menganalisis hubungan antara kadar VCAM-1 dengan ketebalan tunika
intima-media arteri karotis komunis pada remaja usia 15-18 tahun.
D. Manfaat penelitian
1. Manfaat bidang akademik
Diharapkan dapat diketahui hubungan kadar VCAM-1 dengan ketebalan
tunika intima-media arteri karotis komunis.
2. Manfaat bidang pelayanan
Diharapkan dapat memberikan informasi mengenai adanya hubungan
antara peningkatan kadar VCAM-1 dengan ketebalan tunika
intima-media arteri karotis komunis, sehingga dapat dilakukan penatalaksanaan
commit to user
BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
A. Vascular Cell Adhesion Molecule-1 (VCAM-1)
VCAM-1 merupakan kelompok imunoglobulin molekul adhesi yang
merupakan reseptor protein dengan berat molekul 100-110 kilo Dalton dan terdiri
atas 715 asam amino. VCAM-1 diekspresikan oleh sel endothel pembuluh darah
setelah adanya stimulasi oleh sitokin seperti IL-1β, TNF-α, dan IL-4. Secara
normal VCAM-1 didapatkan dengan kadar yang rendah pada sirkulasi tubuh dan
dapat diperiksa melalui cairan sendi, darah, atau cairan serebrospinal (Lixin,
2003; Abbas, 2005).
Pada aterogenesis VCAM-1 berperan dalam proses migrasi monosit
sehingga terjadilah penempelan monosit yang bersikulasi ke dinding pembuluh
darah. Pada prinsipnya VCAM-1 memfasilitasi proses penempelan leukosit ke sel
endotel pembuluh darah, migrasi leukosit ke dalam tunika intima sehingga terjadi
penumpukan leukosit pada dinding pembuluh darah. Hampir selalu dapat
dipastikan VCAM -1 dapat ditemukan pada daerah yang terdapat plak
aterosklesosis (Martin, 2000).
Migrasi monosit dimulai dengan masuknya monosit pada daerah yang
cedera, kemudian terjadi penempelan monosit pada sel endotel, penempelan
tersebut bersifat sementara (reversibel). Tahap selanjutnya monosit akan
mengekspresikan integrin sehingga terjadi ikatan yang kuat antara monosit dan
endotel. Integrin yang terekspresi akan berinteraksi dengan Celuler Adhesion
commit to user
6
Molecule. Interaksi CAM dengan integrin akan menyebabkan monosit masuk dan
menyebar ke sambungan interseluler endotel. Selanjutnya terjadi diapedesis
monosit dari sel endotel menuju ruangan sub endotelial (migrasi transendotelial),
proses ini diperantarai oleh Platelet Cell Adhesion Molecules (PECAM).
Selanjutnya monosit akan melewati lamina basalis dari endotel (Abbas, 2005).
Aterosklerosis merupakan proses yang dimulai dari melekatnya monosit
pada sel endotel yang selanjutnya masuk ke dalam tunika intima dinding
pembuluh darah. Mediator yang berperan pada proses ini adalah CAM-1, integrin,
dan selektin. Pada kondisi normal ekpresi molekul adhesi ini cenderung rendah
dan akan meningkat sebagai respon terhadap berbagai rangsangan. Pada plak
aterosklerotik didapatkan peningkatan kadar molekul adhesi tersebut (Sekarwana,
2005).
Sebagaimana telah diketahui sebelumnya VCAM-1 merupakan pengikat
yang sangat kuat antara sel endotel dan monosit karena adanya integrin dan
karena pengaruh dari Macrophage Colony Stimulating Factor (MCSF) maka
terjadi perubahan monosit menjadi makrofag yang selanjutnya makrofag akan
mensekresi berbagai macam faktor sehingga proses aterogenesis berlanjut
(Myung, 2008).
Vascular Cell Adhesion Molecules-1 merupakan penanda adanya
aterosklerosis dan kadarnya sebanding dengan derajat keparahan aterosklerosis
tersebut. Sehingga dapat diambil kesimpulan bahwa VCAM-1 merupakan
penanda yang kuat serta optimal serta dapat memberikan gambaran mengenai
commit to user
Gambar 2.1. Proses migrasi limfosit yang diperantarai oleh cell adhesion molecule
(Engelhardt, 2008)
B. ATEROSKLEROSIS
Aterosklerosis sendiri adalah penyakit progesif lambat dari arteri, dimana
permukaan dalam menebal oleh deposit lemak dan jaringan fibrosa. Yang paling
umum dipengaruhi adalah pembuluh darah koroner dan cerebral, yang dapat
menyebabkan komplikasi seperti miokard infark dan stroke.
Ada 2 lesi patologi utama yang berhubungan dengan aterosklerosis, pertama
adalah fatty streak yang merupakan area berwarna kuning pada pembuluh darah
arteri, membentuk bercak < 1 mm atau garis selebar 1-2 mm dan panjang
mencapai 1 mm. Secara mikroskopis fatty streak merupakan akumulasi
commit to user
8
gambaran berbusa sebagai sel busa. Sel busa terutama terdiri dari makrofag yang
telah menelan lemak, walaupun beberapa berasal dari otot polos. Lesi ini tidak
bermakna secara klinis, tetapi banyak peneliti percaya bahwa, terutam pada arteri
koroner fatty streak adalah prekusor untuk terjadinya plak fibrosa yang lebih
membahayakan. Lesi yang kedua disebut dengan plak fibrosa, yang merupakan
lesi patologis aterosklerosis yang sangat penting karena merupakan bangunan
tegas, pucat, atau abu-abu yang menebal dapat menonjol ke lumen arteri dan jika
besar dapat menurunkan aliran darah (Japardi, 2002).
Secara mikroskopis, perubahan arteri kebanyakan terjadi di tunika intima,
dimana terjadi akumulasi monosit, limfosit, sel busa, dan jaringan ikat. Pada
beberapa lesi, inti nekrosis dari sel debris, sel busa, dan kristal kolesterol dapat
terlihat. Plak fibrosa tidak terdistribusi homogen diseluruh pembuluh darah,
terbanyak di aorta abdominalis, arteri koroner, arteri poplitea, aorta torasikus
desenden, arteri karotis interna, dan pembuluh darah sirkulus wilisi di otak
(Japardi, 2002)
Perubahan patologis pertama yang terjadi pada aterosklerosis mungkin
disebabkan peningkatan permeabilitas endotelial terhadap molekul-molekul
dengan ukuran yang lebih besar seperti lipoprotein, suatu respon nonspesifik
terhadap infeksi virus, toksin, kompleks imun akan mengaktifasi sel-sel darah
putih atau platelet, selain itu juga disebabkan oleh peningkatan apolipoprotein B.
Ketika lipoprotein memasuki tunika intima, separuh dari protein utama seperti
LDL dan VLDL (apolipoprotein B) berikatan secara negatif dengan
commit to user
lipoprotein di tempat tersebut. LDL kemudian mengalami modifikasi (dioksidasi
dan diasetilisasi) oleh 15-lipooksigenase yang kemudian akan ditangkap oleh
makrofag melalui reseptor asetil-LDL dan pada akhirnya terbentuk sel busa. LDL
yang teroksidasi bersifat imunogenik (Hoffman, 2002).
Modifikasi LDL akan menyebabkan terbentuknya kemotaktik faktor yang
bersifat sitotoksik terhadap sel-sel endotel. Monosit akan menempel ke endotel,
terikat erat dan kemudian masuk ke dalam ruang subendotelial yang akhirnya
menjadi makrofag. Karena isinya dipenuhi dengan fraksi-fraksi lemak jenis
esterkolesteril yang tidak bisa dimetabolisme, maka makrofag bentuknya menjadi
ireguler, permeabilitas endotel akan meningkat dan lumen pembuluh darah akan
terpengaruh. Limfosit T juga akan ditemukan (kemotaksis monosit, penetrasi
kedalam tunika intima juga menimbulkan proses aterogenesis). Kerusakan endotel
merangsang agregasi platelet pada lumen pembuluh darah, mengalami
degranulasi, dan memproduksi adenosindifosfat serta tromboksan A2, yang akan
semakin merangsang agregasi platelet. Platelet, sel-sel endotelial, makrofag, sel
Limfosit T akan memproduksi sitokin-sitokin seperti colony-stimulating factors,
insulin-like growth factor 1, TGF-β, IL-1, dan TNF-α yang mana semua itu akan
merangsang reaksi inflamasi yang memperparah perkembangan ateroma. Salah
satu faktor yang bernama platelet-derived growth factor (PDGF) menyebabkan
otot polos terpisah-pisah, sehingga faktor tersebut masuk ke dalam tunika intima
dan merubah lipoprotein menjadi sel busa, memproduksi serabut elastis dan
commit to user
10
Gambar 2.2.. Aterosklerosis, potongan melintang pada pembuluh darah arteri
(Management of atherosclerosis Symptoms and Treatment)
Pada otopsi yang dilkukan oleh Pathobiological Determinants of
Atherosclerosis in Youth (PDAY) dan Bogalusa Heart Study telah membuktikan
bahwa proses aterosklerosis dimulai sejak masa kanak-kanak. Penemuan awal
yang dapat ditemukan pada eterosklerosis adalah adanya fatty streak yang berupa
makrofag yang dipenuhi oleh lipid pada tunika intima arteri. Proses aterosklerosis
berlanjut dengan berkembangnya akumulasi makrofag tersebut dan terjadinya
proliferasi otot polos pembuluh darah. Sel otot polos bermigrasi ke tunika intima
dan membentuk plak fibrosa (Daniels, 2008).
Proses aterosklerosis berkembang secara diam-diam selama dekade awal
kehidupan manusia (masa kanak-kanak dan dewasa muda) sebelum terjadi
komplikasi kardiovaskuler seperti infark miokard dan stroke. Sampai sekarang
pemahaman secara jelas hubungan proses tersebut dengan penyakit jantung pada
usia dewasa masih terbatas, sering hanya berdasarkan hasil otopsi yang dilakukan
commit to user
Perkembangan pemahaman mengenai proses aterosklerosis dan tekhnologi non
infasif telah memungkinkan dilakukannya deteksi dini (anatomi, fisiologi,
proinflamasi, protrombotik) untuk melacak penyakit jantung pada anak dan
dewasa. Pemeriksaan yang dapat dilakukan pada anak untuk deteksi dini
aterogenesis adalah pengukuran ketebalan tunika media-intima, pengukuran
Flow-Mediated Dilatation (FMD) dengan ultarasonografi pada arteri brakialis,
pengukuran distensibilitas arteri, pengukuran kadar C-Reactive Protein (CRP),
dan homosistein (Groner, 2006).
Endotel pembuluh darah memegang peranan penting terhadap struktur
permukaan lumen pembuluh darah (nonthrombotic surface, produksi Nitrit
Oxide/NO, prostasiklin, dan endotelin). Disfungsi endotel didefinisikan sebagai
berkurangnya kemampuan vasodilatasi dari pembuluh darah serta terjadinya
kondisi proinflamatori dan protrombik. Pada proses selanjutnya, disfungsi endotel
akan menyebabkan aterosklerosis yang akan berkembang menjadi penyakit
kardiovaskuler pada masa selanjutnya (Groner, 2006).
Beberapa faktor risiko penyakit kardiovaskuler (hiperkolesterol, hipertensi,
diabetes, riwayat keluarga dengan penyakit kardiovaskuler, perokok, inflamasi,
infeksi, perokok pasif, obesitas, homosisteinemia, aktifitas fisik yang rendah)
dihubungkan dengan disfungsi endotel baik pada anak ataupun dewasa. Disfungsi
endotel lama kelamaan akan menimbulkan penebalan tunika media-intima arteri.
Penebalan tersebut merupakan perubahan anatomi dini dari aterosklerosis
commit to user
12
Bogalusa Heart Study dan PDAY membuktikan bahwa faktor risiko
penyakit kardiovaskuler (jenis kelamin, umur, kadar serum lipoprotein, merokok,
hipertensi, obesitas, dan hiperglikemi) berhubungan dengan perkembangan lesi
aterosklerosis pada masa remaja dan dewasa muda (McMahan, 2006).
Menurut beberapa penelitian, secara umum faktor risiko yang berhubungan
dengan aterosklerosis adalah sebagai berikut :
1. Tingginya kadar trigliserid dan rendahnya kadar kolesterol HDL (High
Density Lipoprotein)
Menurut American Heart Association, dianggap abnormal jika kadar
trigliserid > 150 mg/dL dan kadar HDL < 35 mg/dL, baik pada anak
maupun dewasa (Daniels, 2008). Sedangkan pada penelitian Morrison
kadar trigliserid dianggap tinggi jika > 110 mg/dL dan kadar kolesterol
HDL dianggap rendah jika pada laki-laki ≤40 mg/dL dan pada perempuan
≤ 50 mg/dL.
2. Obesitas
Dikatakan obesitas jika Body Mass Index(BMI) menurut umur ≥ persentil
ke-90 atau BB/TB ≥ persentil ke-95 menurut umur dan jenis kelamin
sesuai dengan CDC 2000.
3. Hipertensi
Tekanan darah dikatakan meningkat jika tekanan sistolik dan diastolik >
95 persentil menurut umur dan jenis kelamin pada pengukuran tiga kali
berturut-turut.
commit to user
5. Riwayat keluarga dengan penyakit jantung koroner dini, penyakit
kardiovaskuler atau penyakit vaskuler perifer oklusif (onset pada umur <
55 tahun pada saudara kandung, orang tua, atau saudara dari orang tua).
6. Merokok.
7. Kurangnya aktifitas fisik.
8. Umur dan jenis kelamin.
(Klish, 1998; Trihono, 2004; Morrison, 2007; Daniels, 2008).
9. Riwayat berat lahir rendah
Banyak penelitian yang telah dilakukan untuk mengetahui patogenesis
aterosklerosis yag berhubungan dengan riwayat berat lahir rendah.
Kurangnya asupan gizi/ nutrisi selama kehamilan akan menyebabkan
perubahan pada pertumbuhan dan metabolisme janin yang akan
menyebabkan aksis hipotalamus-pituitari-adrenal yang bersama-sama
dengan faktor genetik dan lingkungan akan menimbulkan penyakit
dikemudian hari (David, 2005; Michael, 2008). Beberapa penyakit yang
berhubungan dengan riwayat berat lahir rendah antara lain diabetes
melitus, dislipidemia, hipertensi, dan penyakit jantung iskemik (Caroline,
2005).
C. TUNIKA MEDIA
Pada arteri, tunika media terdiri dari otot yang halus dan jaringan elastis.
commit to user
14
luar. Tunika media dibedakan dengan tunika intima dari warnanya dan susunan
serabutnya yang transversal.
Pada arteri dengan ukuran terkecil, lapisan tersebut hanya terdiri dari
lapisan otot yang tersusun dalam suatu lamela-lamela yang melingkari pembuluh
darah. Ukuran lamela-lamela tersebut bervariasi sesuai dengan ukuran pembuluh
darah. Arteri yang terkecil hanya mempunyai satu lapisan tunggal, arteri yang
lebih besar mempunyai 3 atau 4 lapisan, ketebalan dinding arteri-arteri kecil
ditentukan oleh lapisan tersebut.
Pada arteri yang lebih besar seperti arteri iliaka, arteri femoralis, dan arteri
carotis serabut elastis tersebut bersatu membentuk lamela yang berselingan
dengan serabut otot. Lamela – lemela tersebut dipersatukan oleh serabut elastis
yang melewati bundel-bundel otot dan dihubungkan oleh membran fenestrata
pada tunika intima.
Pada arteri yang terbesar seperti aorta, arteri brakhiosefalika, jumlah
jaringan elastisnya sangat bervariasi. Pada arteri ini beberapa bundel jaringan
penghubung yang berwarna putih dapat ditemukan pada tunika media. Serabut
sel-sel otot tersusun dari 5 – 7 lapisan sirkuler dan longitudinal otot polos dengan
panjang ± 50µ dan terdiri dari nukleus yang berbentuk batang dan kadang
berbentuk kurva.
Pada pembuluh darah vena tunika media terdiri dari lapisan tebal jaringan
penghubung dengan serabut elastis. Pada beberapa vena lapisan tersebut
commit to user
fibrosa yang berwarna putih, sedangkan serabut elastis lebih sedikit dijumpai di
vena dibandingkan di arteri.
D. TUNIKA INTIMA
Merupakan lapisan yang paling dalam dari pembuluh darah arteri dan vena,
terdiri dari satu lapis sel endotel yang disokong oleh lamina interna yang elastis.
Sel-sel endotel tersebut akan langsung berhubungan dengan aliran darah.
Srukturnya dipisahkan dari tunika media dengan lapisan tipis seperti maserasi
pada kenyataannya kita sering kesulitan untuk memisahkan tunika media dan
tunika intima benar-benar sebagai membran yang terpisah.
Tunika intima merupakan lapisan yang halus, transparan, tidak berwarna,
dan mempunyai daya elastisitas yang tinggi, setelah kematian akan berupa lapisan
yang berkerut-kerut.
Lapisan – lapisan pada tunika intima terdiri dari :
1. Lapisan endotelium
Terdiri dari sel-sel poligonal, oval, dan fusiformis dengan nukleus
berbentuk bulat atau oval. Untuk melihat lapisan ini biasanya digunakan
pewarnaan perak nitrat.
2. Lapisan subendotelial
Terdiri dari jaringan penghubung yang pada arteri tebalnya < 2 mm, terdiri
dari satu lapis sel yang berbentuk stelat dan sebagian besar jaringan
penhubung / jaringan ikat dengan ukuran yang bervariasi.
commit to user
16
Terdiri dari membran serabut elastis yang tersusun secara longitudinal.
Bila dilihat dengan mikroskop didapatkan celah sempit yang panjang /
perforasi sehingga memberikan gambaran fenestrata, oleh karena itu
disebut sebagai membran fenestrata. Lapisan ini merupakan bagian
terbesar dari tunika intima dan dapat dipisahkan dalam beberapa lapisan.
Beberapa berupa lapisan elastis yang longitudinal dan yang lain berupa
membran (garis pucat dengan arah longitudinal). Pada arteri yang kecil
hanya berupa lapisan tipis, sedangkan pada arteri yang besar terutama
aorta lapisan ini dapat amat tebal.
Gambar 2.3. Potongan melintang pembuluh darah (Blue-Histology Vascular
System, School of Anatomy and Human Biology The University of
Western Australia)
E. KETEBALAN TUNIKA MEDIA-INTIMA
Ketebalan tunika media-intima biasanya dihubungkan dengan pengukuran
commit to user
ultrasonik dengan tujuan untuk mendeteksi keberadaan dan progesifitas
arterosklerosis pada manusia.
Pengukuran ketebalan tunika media-intima telah banyak digunakan pada
riset-riset medis sejak pertengahan tahun 1990-an untuk melacak perubahan
dinding arteri. Menurut sejarah, sejak tahun 1950-an para ahli memberikan
perhatian pada deteksi adanya aterosklerosis dan progesifitas proses aterosklerosis
dengan tujuan mengetahui efeknya terhadap lumen arteri baik terhadap
penyempitan atau penebalan dindingnya. Hal ini menimbulkan asumsi bahwa jika
lumen masih terlihat bagus maka kecil kemungkinan atau bahkan tidak terdapat
proses aterosklerosis yang terjadi.
Proses aterosklerosis terjadi di dalam dinding pembuluh darah, bukan pada
lumennya. Dimulai pada tahun 1980-an, khususnya dengan adanya perkembangan
CAT scanner dan teknologi ultrasonik dan dengan bertambahnya pemahaman
tentang proses aterosklerosis baik melalui ilmu-ilm dasar dan
pengalaman-pengalaman riset klinis maka perhatian mulai ditujukan pada deteksi dan
pelacakan kelainan arteri stadium dini sebelum adanya perubahan pada lumen
arteri.
Perkembangan teknologi pencitraan (meningkatnya resolusi dan akurasi)
telah berhasil mengidentifikasi perubahan dini dari pembuluh darah dengan
menggunakan gelombang ultrasonik yang noninvasif. Perubahan dini yang
terlacak termasuk penebalan dinding pembuluh darah dan penurunan fungsi
vasodilatasi dari arteri. Beberapa penelitian menunjukkan pengukuran ketebalan
commit to user
18
mendeteksi adanya aterosklerosis subklinis. Arteri carotis merupakan pilihan
utama untuk pengukuran ketebalan tunika media-intima karena letaknya yang
lebih superfisial dan dapat dengan mudah divisualisasi oleh pemeriksaan
ultrasonik (Jarvisalo, 2001).
Pengukuran ketebalan tunika media dan intima dilakukan pada arteri karotis
kanan dan kiri. Pertama kali harus diidentifikasikan bagian proksimal dari bulbus
karotikus, kemudian pada area kira-kira 1-2 cm sebelah proksimal dari bagian
tersebut (merupakan segmen arteri karotis) kita lakukan pencitraan. Pencitraan
difokuskan pada dinding posterior dan digunakan resolusi untuk mempertajam
hasil pencitraan. Dilakukan pandangan dari dua sisi yaitu anterior oblik dan
lateral. Dipilih dua gambaran arteri karotis saat akhir diastolik dan dianalisis
rata-rata ketebalan tunika intima medianya dan selanjutnya dilakukan penghitungan
bacaan dari kedua sisi pandangan (anterior oblik dan lateral) pada kedua arteri
karotis (arteri karotis kanan dan kiri). Hasil pengukuran ketebalan tunika intima
media dinyatakan dalam millimeter (mm) dan rata-rata pengukuran dinyatakan
dengan IMT kanan + kiri /2 ± SD (Jarvisalo, 2001; Ranjit, 2006, Vincenzini,
2007; Volanen, 2008).
Pencitraan yang dilakukan pada dinding terdekat dan terjauh arteri karotis
komunis, bulbus karotikus dan bagian dalam arteri karotis bertujuan untuk melihat
adanya plak aterosklerosis. Plak aterosklerosis adalah bagian yang terpisah dari
dinding pembuluh darah yang menonjol ke dalam lumen > 50% yang berbatasan
dengan tunika media-intima (Tonstad et al., 1996). Pada penelitian lain
commit to user
adalah sama pentingnya dengan penggunaan faktor risiko lain guna memprediksi
penyakit jantung koroner dan penyakit serebrovaskuler (Bots, 1997; Ranjit, 2006).
Gambar 2.4. Skema arteri karotis komunis (Polak, 2010)
F. HUBUNGAN ANTARA KADAR VCAM-1 DENGAN KETEBALAN
TUNIKA INTIMA MEDIA
Beberapa penelitian melaporkan adanya hubungan antara molekul adhesi
dengan beberapa macam penyakit. Penelitian-penelitian tersebut juga
mengungkapkan bahwa ternyata molekul adhesi merupakan penanda adanya
proses inflamasi. Dinyatakan juga bahwa aterosklerosis sendiri merupakan proses
inflamasi kronis yang mempunyai korelasi yang kuat dengan molekul adhesi,
meskipun hal tersebut masih merupakan kontroversi bagi beberapa pihak (Peter,
1999).
Fase awal dari aterosklerosis melibatkan pengambilan sel-sel infalamasi
dari sirkulasi dan terjadinya migrasi sel-sel tersebut dalam transendotelial. Proses
commit to user
20
diekspresikan oleh sel endotel pembuluh darah dan leukosit sebagai respon
terhadap proses inflamasi. P-selectin, E-selectin, dan L-selectin serta ligand
(terutama P-selectin ligand) terlibat dalam proses rolling dan tathering leukosit
pada dinding sel pembuluh darah. Selain itu VCAM-1, ICAMs, sebagai molekul
adhesi akan memicu timbulnya perlekatan yang kuat sel-sel inflamasi pada
permukaan pembuluh darah, sedangkan PECAM-1 berperan dalam ektravasasi
sel-sel inflamasi dari pembuluh darah ke dalam sel sel endotel dan jaringan di
bawahnya. Beberapa penelitian menyebutkan pentingnya peranan molekul adhesi
terhadap perkembangan aterosklerosis dan ternyata ekspresi dari VCAM-1,
ICAM-1, serta L-selectin telah lazim didapatkan pada plak aterosklerosis
(Blankenberg, 2003).
Ketebalan tunika intima media merupakan penanda proses aterosklerosis
dan dapat menentukan prognosis risiko terjadinya penyakit kardiovaskuler.
Demikian juga didapatkan bukti adanya korelasi yang positif antara kadar molekul
adhesi (VCAM-1, ICAM-1, E-selectin) dengan peningkatan ketebalan tunika
intima media. Hal ini membuktikan adanya perubahan struktural/ kerusakan
dinding pembuluh darah karena proses aterosklerosis (Glowinska, 2005; Lim,
2008).
Telah diteliti hubungan antara penanda disfungsi endotel (VCAM-1,
ICAM-1, dan ELAM-1) pada penderita artitis rematoid dan didapatkan hasil yang
sangat bermakna secara statistik pada hubungan antara kadar molekul adhesi
dengan ketebalan tunika intima media yang diukur pada arteri karotis komunis
commit to user
dipengaruhi oleh tebal plak aterosklerosis, sedangkan proses aterosklerosis dapat
diprediksi melalui pemeriksaan kadar selective vascular adhesion molecule 1
(VCAM-1) dalam plasma. Vascular adhesion molecule 1 memfasilitasi
penempelan leukosit ke sel endotel dan perpindahan leukosit ke dalam tunika
intima, kemudian menimbulkan penumpukan leukosit pada dinding pembuluh
darah (Widjaja, 2007).
commit to user
Keterangan kerangka konsep
Kerusakan sel endotel vaskuler oleh berbagai penyebab dapat
menimbulkan ekspresi VCAM-1, selain itu kerusakan tersebut
menyebabkan peningkatan permeabilitas dinding sel endotel sehingga
memicu masuknya apolipoprotein B (LDL) kedalam tunika intima dan
keluarnya kolesterol HDL. Selanjutnya terjadi migrasi monosit pada
dinding vaskuler yang akan merangsang pembentukan makrofag. Bila
proses terus berjalan maka akan terbentuk sel busa pada dinding bagian
dalam pembuluh darah yang pada akhirnya akan terbentuk fatty streak
yang merupakan agregasi makrofag yang kaya lipid dan limfosit T.
Selanjutnya akan terbentuk lesi intermediet berupa lapisan makrofag dan
sel otot polos.Kombinasi lesi intermediet dengan lapisan fibrosa, otot
polos, lipid intra dan ekstra seluler, peningkatan matriks protein, dan
debris seluler yang nekrotik akan membentuk plak fibrsa dan pada
akhirnya akan terjadi aterosklerosis secara komplit. Aterosklerosis yang
terjadi akan mempengaruhi ketebalan tunika intima-media pembuluh
darah arteri. Ketebalan tunika intima-media pembuluh darah arteri ini
dinyatakan dalam millimeter dan dapat diukur dengan menggunakan
ultrasonografi pada arteri carotis kanan dan kiri.
H. HIPOTESIS
Terdapat hubungan antara kadar VCAM-1 dengan ketebalan tunika intima
commit to user
24
BAB III
METODOLOGI PENELITIAN
A. Desain penelitian
Penelitian ini merupakan studi analitik dengan pendekatan potong lintang untuk
menelaah hubungan antara kadar VCAM-1 dengan ketebalan tunika intima-media
arteri karotis komunis.
B. Tempat dan waktu
Penelitian dilakukan di RSUD. dr. Moewardi Surakarta antara bulan September
2012 – Desember 2012.
C. Populasi
Populasi target pada penelitian ini adalah remaja usia 15-18 tahun.
Populasi terjangkau pada penelitian ini adalah remaja berusia antara 15-18 tahun
di lingkungan Kelurahan Jebres di Surakarta.
D. Sampel dan cara pemilihan sampel
Sampel pada penelitian ini adalah remaja berusia antara 15-18 tahun di Surakarta
dan diperoleh dengan cara purposive sampling dan stratified random sampling.
Langkah pertama dilakukan pendataan kemudian dipilih satu wilayah secara
acak.
Kriteria inklusi
Remaja yang berusia 15-18 tahun yang bersedia mengikuti penelitian.
commit to user
Kriteria eksklusi
Anak yang sedang dalam keadaan demam (suhu aksiler ≥ 38,5°C) atau dalam
keadaan sakit yang tidak memungkinkan untuk dilakukan pemeriksaan VCAM-1
dan ekokardiografi.
E. Ukuran sampel
Ukuran sampel dihitung berdasarkan analisis multivariat, jumlah sampel yang
memadai berkisar antara 10-50 kali jumlah variabel bebas. Variabel bebas
penelitian ini ada 3 yaitu kadar VCAM-1, umur, dan status gizi. Jumlah subyek
yang diperlukan minimal 3 x 10 sampai 3 x 50 orang, jadi diperlukan 30 sampai
150 orang sebagai subyek penelitian.
F. Identifikasi variabel
1. Variabel bebas : Kadar VCAM-1
2. Variabel tergantung : Ketebalan tunika intima-media arteri karotis komunis
3. Variabel perancu yang dinilai adalah status gizi dan umur
G. Definisi operasional variabel
1. Kadar VCAM-1
Adalah kelompok imunoglobulin molekul adhesi yang merupakan reseptor
protein, yang berperan sebagai pengikat yang sangat kuat antara sel endotel
vaskuler dengan monosit dimana VCAM-1 akan berikatan dengan reseptor di
sel monosit yaitu β1-α-4-integrin. Pengukuran VCAM-1 dengan metode
commit to user
26
adalah serum darah menggunakan prinsip quantitative sandwich enzyme
immunoassay, enzim yang digunakan adalah Horseradish peroxidase. Antibodi
monoklonal yang spesifik terhadap VCAM-1 diletakkan pada dinding dasar
microplate. Antibodi tersebut akan bereaksi dengan VCAM-1 dalam serum,
kemudian diikat dengan antibodi human yang telah dilabel membentuk
komplek.
2. Definisi remaja pada penelitian ini adalah yang berumur tepat 15 ≥ s/d ≤ 18
tahun pada saat penelitian sesuai yang tercatat di akta kelahiran.
3. Jenis kelamin pada penelitian ini terbagi menjadi dua yaitu laki-laki dan
perempuan sesuai dengan akta kelahiran.
4. Ketebalan tunika intima-media
Tunika media merupakan lapisan pembuluh darah yang terletak antara tunika
adventisia disebelah luar dan tunika intima disebelah dalam, terdiri dari serabut
otot yang halus dan jaringan elastis. Tunika intima merupakan lapisan terdalam
dari pembuluh darah, yang terdiri dari sel endotel dan disokong oleh lamina
interna yang bersifat elastis. Sel endotel tersebut akan kontak langsung dengan
aliran darah. Penilaian ketebalan tunika intima-media dilakukan dengan
ultrasonografi arteri karotis karena letaknya yang lebih superfisial (di leher)
sehingga lebih mudah divisualisasi. Mula-mula ditentukan lebih dahulu
bagian proksimal dari arteri karotis yaitu bulbus karotikus, kemudian dilakukan
pencitraan pada bagian segmen arteri karotis ± 1-2 cm sebelah proksimal dari
commit to user
resolusi untuk memperjelas gambaran dinding arteri. Dilakukan pandangan dari
dua sisi yaitu anterior oblik dan lateral. Dipilih dua gambaran arteri karotis saat
akhir diastolik dan dianalisis rata-rata ketebalan tunika intimanya dan selanjutnya
dilakukan penghitungan bacaan dari kedua sisi pandangan (anterior oblik dan
lateral) pada kedua arteri karotis (arteri karotis kanan dan kiri). Hasil pengukuran
ketebalan tunika intima media dinyatakan dalam millimeter (mm).
6. Obesitas
Kriteria obesitas ditentukan berdasarkan Indeks Masa Tubuh (IMT) yaitu berat
badan dalam kg dibagi dengan kuadrat tinggi badan dalam meter (kg/m2).
Dikatakan obesitas bila IMT ≥ persenti ke-95 kurva BMI (Body Mass Index)
menurut usia dan jenis kelamin CDC 2000.
H. Ijin subyek penelitian
Penelitian ini dilakukan atas sepengetahuan dan persetujuan dari orang tua/wali
yang bersangkutan, setelah sebelumnya mendapat penjelasan mengenai tujuan dan
commit to user
28
I. Alur penelitian
Gambar 2.6. Alur penelitian
Remaja usia 15-18 tahun
Remaja berusia 15-18 tahun di Surakarta
Remaja berusia 15-18 tahun di wilayah
terpilih
Pemeriksaan kadar VCAM-1 dan ketebalan tunika
media-intima
Analisis data :
Analisis regresi linier ganda
Kesimpulan
Populasi sasaran
Populasi terjangkau
commit to user
J. Pengolahan data
Data dianalisis dengan program SPSS 17.0. Karakteristik subyek
(umur, jenis kelamin, status gizi, berat badan lahir, merokok, minum minuman
keras, makan sayur/buah) dideskripsikan dalam persentase dan ditampilkan
dalam bentuk tabel. Variabel bebas dideskripsikan dalam bentuk nominal
(kadar VCAM-1 tinggi dan rendah), variabel tergantung (ketebalan tunika
intima arteri karotis komunis) juga dideskripsikan dalam nilai nominal (tebal
atau tidak tebal). Uji Chi kuadrat dipergunakan untuk menilai hubungan
antara variabel bebas dan veriabel terikat. Kemudian data dari hasil analisis
statistik ditampilkan dalam bentuk tabel. Untuk menentukan faktor-faktor lain
yang dapat mempengaruhi ketebalan tunika intima arteri karotis komunis
commit to user
30
K. Jadwal kegiatan
Bulan September 2012 – Desember 2012
Kegiatan Sept Okt Nop Des
Perijinan dan
randomisasi
Pelaksanaan penelitian
Pengolahan data
Penyusunan laporan
commit to user
BAB IV
HASIL DAN PEMBAHASAN
A. HASIL PENELITIAN
Tabel 4.1. Karakteristik dasar subyek penelitian (n = 41)
Variabel n %
Karakteristik dasar subyek penelitian dapat dilihat pada Tabel 4.1.
Penelitian potong lintang ini dilakukan di RSUD dr. Moewardi selama periode
bulan September sampai bulan Desember 2012. Dilakukan pengukuran kadar
commit to user
32
VCAM-1 dan ketebalan tunika intima a. karotis komunis pada remaja berusia 15 –
18 tahun. Sebanyak 41 orang memenuhi kriteria inklusi penelitian, jumlah ini
memenuhi persyaratan besar sampel yaitu antara 30 sampai dengan 150 orang.
Dari distribusi didapatkan usia subyek penelitian < 17 tahun sebanyak 8 orang
(19.5%) dan yang ≥ 17 tahun sebanyak 33 orang (80.5%). Jumlah subyek
penelitian dengan jenis kelamin laki-laki lebih banyak dibandingkan dengan
perempuan sebesar 32 subyek (78%), sebanyak 21 subyek penelitian (51.2%)
mempunyai kadar VCAM-1 ≥ 998.9 ng/mL, dua subyek penelitian mengalami
obesitas (4.9%), dan 7 orang mempunyai riwayat BBLR (17.1%). Sebanyak 27
subyek penelitian (65.9%) mempunyai kebiasaan berolahraga dan 20 subyek
penelitian (48.8%) mempunyai kebiasaan merokok. Enam subyek (14.6%)
mempunyai kebiasaan minum minuman keras dan 17 subyek (41.5%) jarang
mengkonsumsi sayuran atau buah-buahan.
Tabel 4.2. Hasil uji Chi-Kuadrat tentang hubungan antara kadar VCAM-1
dengan ketebalan tunika intima a. karotis komunis
Tabel 4.2 menggambarkan tentang hubungan antara kadar VCAM-1
dengan ketebalan tunika intima a. karotis komunis. Dari tabel tersebut dapat
disimpulkan bahwa terdapat 21 subyek penelitian (51.2%) yang mempunyai kadar
commit to user
ketebalan tunika intima a. karotis komunis ≥ 0.125 mm. Dari Tabel 4.2 dapat
disimpulkan subyek penelitian dengan kadar VCAM-1 yang tinggi (≥ 998.9
ng/mL) mempunyai kemungkinan 1.10 kali lebih besar mengalami penebalan
tunika intima (≥ 0.125 mm) jika dibandingkan dengan subyek yang mempunyai
kadar VCAM-1 < 998.9 ng/mL, meskipun hubungan tersebut tidak signifikan (p =
1.000).
Tabel 4.3. Ketebalan a. karotis komunis menurut berbagai kategori
variabel pada remaja usia 15 – 18 tahun
Hubungan antara umur, status gizi, riwayat BBLR, kebiasaan berolahraga,
merokok, konsumsi sayur/buah, kebiasaan minum minuman keras dengan
commit to user
34
tersebut dapat disimpulkan bahwa subyek dengan riwayat BBLR mempunyai
kemungkinan untuk mengalami penebalan tunika intima 1.33 kali lebih besar jika
dibandingkan dengan yang tidak BBLR, tetapi secara statistik tidak signifikan
(p=1.000). Subyek yang tidak mempunyai kebiasaan berolahraga memiliki
kemungkinan 2.25 kali mengalami penebalan tunika intima jika dibandingkan
dengan yang rutin berolahraga, tetapi hubungan tersebut tidak bermakna
(p=0.381). Kebiasaan merokok akan meningkatkan risiko penambahan ketebalan
tunika intima sebesar 2.00 kali jika dibandingkan dengan yang tidak merokok,
tetapi hubungan tersebut tidak bermakna (p=0.432). Kebiasaan minum minuman
keras akan meningkatkan risiko penebalan tunika intima sebesar 2.12 kali dengan
nilai p=0.663. Subyek yang jarang mengkonsumsi sayur/buah akan memiliki
risiko penebalan tunika intima 6.5 kali lebih besar jika dibandingkan dengan yang
sering mengkonsumsi sayur/buah, hubungan tersebut bermakna dengan nilai
p=0.011. Sedangkan faktor umur dalam penelitian ini tidak memberikan hasil
yang bermakna (OR:1.06; CI95%:0.23 sd 4.98; p=1.000), demikian pula dengan
status gizi (OR:0.95; CI95%:0.055 sd 16.29; p=1.000).
B. PEMBAHASAN
Penelitian ini merupakan studi potong lintang yang dilakukan di RSUD dr.
Moewardi Surakarta dengan mengambil rentang waktu antara bulan September
sampai dengan Desember 2012. Didapatkan sampel sebanyak 41 remaja yang
berumur antara 15 – 18 tahun. Data berasal dari kuesioner, hasil pemeriksaan
commit to user
Pada penelitian ini subyek penelitian dengan jenis kelamin laki-laki lebih
banyak daripada perempuan (32 vs 9 orang). Umur subyek penelitian berkisar
antara 15 sampai 18 tahun dengan 8 subyek berumur < 17 tahun dan 33 subyek
berumur ≥ 17 tahun. Pada penelitian ini digunakan batasan umur 15-18 tahun atau
batasan maksimal dari batasan umur anak sesuai dengan WHO, karena
berdasarkan penelitian sebelumnya dengan metode otopsi ternyata pada umur
15-18 tahun telah didapatkan timbunan plak ateroma pada tunika intima pembuluh
darah (Myung, 2008). Pada penelitian lainnya dinyatakan meskipun komplikasi
dari aterosklerosis jarang dijumpai sebelum usia pertengahan, tetapi sebenarnya
proses aterosklerosis sudah dimulai sejak masa kanak-kanak dengan derajat
aterogenesis yang sangat berkaitan dengan faktor-faktor risiko (Hoffman, 2002).
Penelitian yang dilakukan oleh Bogalusa Heart Study dan PDAY Research Group
memperlihatkan bahwa proses aterosklerosis telah dimulai sejak masa
kanak-kanak dan berkembang cepat pada usia remaja dan dewasa. Penelitian ini
menunjukkan bahwa lebih dari 30% remaja yang berumur 16-20 tahun mengalami
fibrous plaque pada arteri koronernya dan prevalensi ini meningkat mencapai 70%
sebelum usia 26-39 tahun (Ontoseno, 2010). Sehingga pada penelitian ini
diharapkan jika dilakukan pemeriksaan ekokardiografi pada remaja yang berumur
15-18 tahun sudah dapat mendeteksi adanya penebalan tunika intima pembuluh
darah.
Dari hasil pemeriksaan VCAM-1 didapatkan kadar terendah sebesar 567.3
ng/mL dan tertinggi 1826.8 ng/mL dengan median 998.9 ng/mL. Dari hasil
commit to user
36
jika ≥ 0.125 mm dan tipis jika < 0.125 mm. Dari korelasi antara kadar VCAM-1
dengan ketebalan tunika intima a. karotis komunis didapatkan hasil OR:1.10;
CI95%:0.32 sd 3.75, tetapi hubungan tersebut tidak bermakna (p=1.000).
Keadaan ini tidak sesuai dengan teori yang menyebutkan adanya korelasi yang
positif antara molekul adhesi (VCAM-1, ICAM-1, E-selectin) dengan peningkatan
ketebalan tunika intima pembuluh darah (Lim, 2008). Penelitian lain juga
menyebutkan bahwa pada angiogram penderita aterosklerosis didapatkan korelasi
positif antara luasnya lesi aterosklerotik dengan kadar VCAM-1 di sirkulasi.
Selanjutnya dinyatakan bahwa VCAM-1 merupakan penanda yang sangat kuat
serta optimal serta dapat memberikan gambaran mengenai perluasan lesi
aterosklerotik (Peter, 1999). Ketidaksesuaian hasil penelitian dengan teori
mengenai korelasi antara kadar VCAM-1 dengan ketebalan tunika intima
kemungkinan karena jumlah sampel yang terlalu sedikit.
Pada penelitian ini didapatkan korelasi positif antara riwayat BBLR,
kebiasaan berolahraga, merokok, kebiasaan mengkonsumsi buah/sayur, dan
minum minuman keras dengan ketebalan tunika intima. Subyek dengan riwayat
BBLR memilik risiko penebalan tunika intima 1.33 kali lebih besar jika
dibandingkan dengan subyek yang bukan BBLR (OR:1.33; CI95%:0.26 sd 6.88;
p=1.000). Anak yang lahir dengan berat lahir rendah dilaporkan mempunyai kadar
kortisol yang lebih tinggi. Hipotesis pada penelitian yang ada dikatakan bahwa
perubahan atau gangguan sekresi kortisol yang diikuti oleh obesitas akan
meningkatkan risiko terjadinya sindrom metabolik dan penyakit jantung pada usia
commit to user
berat lahir dengan perubahan pada endotel vaskuler pada masa dekade pertama.
Hal ini didukung konsep bahwa faktor prenatal mempunyai pengaruh langsung
pada dinding pembuluh darah yang akan dimulainya proses aterogenesis sejak
awal kehidupan, dengan berjalannya waktu pengaruh prenatal ini bersama dengan
fakror risiko klasik akan mempercepat aterogenesis (Gale, 2006; Robyn, 2007).
Pada BBLR juga didapatkan peningkatan kadar apolipoprotein B yang merupakan
prediktor terhadap terjadinya aterosklerosis, didapatkan hasil yang signifikan
dimana terdapat kadar Apo B dan rasio Apo B dan A-1 yang lebih tinggi pada
BBLR daripada yang lahir dengan berat normal (Ijzerman, 2003; Skidmore,
2004).
Subyek yang mempunyai kebiasaan merokok akan memiliki risiko
peningkatan ketebalan tunika intima sebesar 2.00 kali tetapi hasil tersebut tidak
bermakna (p=0.354). Hal tersebut sesuai dengan penelitian sebelumnya bahwa
perokok aktif dan pasif cenderung mengalami peningkatan risiko mendapatkan
penyakit kardiovaskuler. Meskipun mekanisme merokok dengan disfungsi
kardiovaskuler sampai sekarang masih belum diketahui secara pasti, tetapi
kebiasaan merokok akan meningkatkan proses inflamasi, trombosis, dan oksidasi
(Endemann, 2004; Santos, 2008; Hyong, 2010).
Kebiasaan berolahraga berpengaruh terhadap ketebalan tunika intima,
dimana subyek yang tidak pernah berolahraga akan memiliki risiko peningkatan
ketebalan tunika intima sebesar 2.25 kali jika dibandingkan dengan subyek yang
mempunyai kebiasaan berolahraga (OR: 2.25; CI95%: 0.59 sd 8.52), meskipun
commit to user
38
penelitian sebelumnya yang menyatakan bahwa kurangnya aktifitas fisik
merupakan salah satu faktor penting yang berhubungan dengan terjadinya
aterosklerosis (Klish, 1998; McMahan, 2006).
Subyek yang mempunyai kebiasaan minum minuman keras memiliki
risiko peningkatan ketebalan tunika intima 2.12 kali lebih besar jika dibandingkan
dengan subyek yang tidak mengkonsumsi miras. Kebiasaan mengkonsumsi
sayur/buah memberikan hasilyang bermakna dengan p=0.011, dimana subyek
yang jarang mengkonsumsi sayur/buah memiliki risiko penebalan tunika intima
6.5 kali lebih besar dari pada subyek yang sering mengkonsumsi sayur/buah
(OR:6.50; CI95%:1.59 sd 26.51).
Sayur dan buah termasuk antioksidan eksogen yang kaya kandungan
vitamin A, C, dan E, beta-carotene, flavonoid, polyphenol, dan terpenoid.
Antioksidan ini berfungsi sebagai radical scavenging antioxidants yang dapat
mencegah proses inisiasi dan mengakhiri berkembangnya proses oksidasi.
Disamping bersifat sebagai scavenging antioxdants, flavonoid dan polypenol juga
dapat meningkatkan produksi glutathion melalui pengaruhnya terhadap ekspresi
substrat yang diperlukan untuk sintesa glutation seperti CT cystine antiporter,
gamma-glutamylcysteine synthetase dan glutathione synthase (Willcox et al.,
2004).
Vitamin E dan C terbukti telah dapat mengurangi berkembangnya
aterosklerosis. Kedua vitamin ini diketahui dapat menggagalkan efek stimulasi
Angiotensin II pada aktivitas JNK dan p38 dari Vascular Smooth Muscle Cell
commit to user
dilakukan oleh Cambridge Heart Antioxidant Study (CHAOS) yang menyatakan
bahwa vitamin E dapat menurunkan insiden penyakit kardiovaskuler.
Flavonoid oleh karena sifatnya sebagai antioksidan disebutkan dapat
mengurangi risiko menderita penyakit pembuluh darah. Antioksidan ini semakin
diperlukan dengan meningkatnya stres oksidasi oleh karena penuaan, karena stres
oksidasi bilamana dibiarkan akan merusak lapisan endotel yang berakibat pada
penyakit pembuluh darah (Fraga, 2012).
C. KETERBATASAN PENELITIAN
Kelemahan penelitian ini adalah jumlah subyek penelitian yang terlalu
sedikit untuk mewakili populasi, sehingga akan memberikan pengaruh terhadap
hasil penelitian. Diperlukan penelitian dengan jumlah subyek yang lebih besar
sehingga dapat mendapatkan hasil yang lebih baik yang dapat menggambarkan
keadaan yang sebenarnya dalam populasi. Pengambilan data yang menggunakan
kuesioner akan memiliki risiko recall bias karena hanya mengandalkan daya ingat
dalam memberikan keterangan. Selain itu kemungkinan terdapat bias dalam
pengukuran hasil laboratorium maupun pemeriksaan ekokardiografi, meskipun
sudah dilakukan standarisasi dan pengukuran ekokardiografi dilakukan 3 kali
pemeriksaan dan diambil nilai rata-ratanya. Faktor lain yang bisa mempengaruhi
ketebalan tunika intima pembuluh darah adalah kadar kolesterol (Trigliserida,
HDL kolesterol, LDL kolesterol) dimana pada penelitian ini tidak diperiksa
commit to user
40
Penelitian ini adalah penelitian potong lintang yang hanya
menggambarkan kondisi sesaat. Akan lebih baik lagi apabila dilakukan penelitian
lain dengan metode kohort sehingga bisa diketahui perjalanan penyakit dan dapat
menerangkan dinamika hubungan antara faktor risiko dengan efek secara
commit to user
BAB V
KESIMPULAN DAN SARAN
A. KESIMPULAN
Dari 41 subyek penelitian didapatkan 21 orang mempunyai kadar
VCAM-1 ≥ 998.9 ng/mL, dimana VCAM-1VCAM-1 orang diantaranya memiliki ketebalan tunika intima
≥ 0.1250 mm. Tidak didapatkan hubungan yang bermakna antara kadar VCAM-1
dengan ketebalan tunika intima, dengan hasil perhitungan statistik (OR: 1.10;
CI95%: 0.32 sd 3.75; p=1.000).
Dilakukan pula analisis hubungan antara umur, status gizi, riwayat BBLR,
kebiasaan merokok, berolahraga, konsumsi sayur/buah, minum minuman keras
dengan ketebalan tunika intima dengan hasil didapatkan hubungan yang bermakna
antara kebiasaan mengkonsumsi sayur/buah dengan ketebalan tunika intima
Secara statistik tidak didapatkan hubungan yang bermakna antara riwayat BBLR,
kebiasaan merokok, kebiasaan berolahraga, dan konsumsi miras dengan ketebalan
tunika intima (p>0.05), meskipun riwayat BBLR, kebiasaan merokok, kebiasaan
berolahraga, dan konsumsi dapat meningkatkan risiko terjadinya penebalan
tunika intima.
B. SARAN
Perlunya dilakukan penelitian dengan jumlah sampel yang lebih besar
sehingga dapat mewakili populasi. Perlunya dilakukan penelitian lain yang dapat
mengungkap lebih jauh korelasi antara kadar VCAM-1 dengan ketebalan tunika
commit to user
42
intima pembuluh darah. Diperlukan deteksi dini terhadap terjadinya aterosklerosis
(penebalan tunika intima) pada usia anak dan remaja sebagai pencegahan terhadap
risiko penyakit kardiovaskuler di masa depan.
C. IMPLIKASI PENELITIAN
1. Bagi Bidang Akademik
Sebagai tambahan khasanah keilmuan di bidang kardiologi anak
khususnya terjadinya proses ateosklerosis dan hasil penelitian ini dapat dijadikan
pembanding untuk penelitian serupa dikemudian hari.
2. Bagi Bidang Pelayanan Kedokteran Keluarga
Sebagai pendukung ilmu praktis pada pelayanan kedokteran keluarga
bahwa dokter keluarga diharapkan mengerti dan mampu memberikan informasi
mengenai faktor-faktor risiko (kadar VCAM-1, umur, kebiasaan merokok dan
berolahraga) yang dapat mempengaruhi terjadinya penebalan tunika intima
pembuluh darah, sehingga dapat dilakukan tindakan preventif sedini mungkin
