KARYA ILMIAH
PICORNAVIRUS
Oleh:
Sri Agung Fitri Kusuma, M.Si., Apt
UNIVERSITAS PADJADJARAN FAKULTAS FARMASI
I. Pendahuluan
Keluarga Picornaviridae (picornavirus) menyebabkan berbagai penyakit yang lebih luas daripada virus lainnya. Infeksi dengan berbagai picornavirus bisa asimptomatik atau dapat menyebabkan sindrom klinis seperti meningitis, ensefalitis , flu biasa, penyakit ruam demam , konjungtivitis , herpangina , myositis dan miokarditis , serta hepatitis.
II.Klasifikasi
Awalnya berdasarkan sifat fisik (partikel density & pH-sensitivitas) & keterkaitan serologis, baru-baru ini berdasarkan urutan nukleotida genera. Ada 5:
Aphthovirus 7 serotipe Cardiovirus 2 serotipe Enterovirus 111 serotipe
Hepatovirus 2 serotipe (1 manusia, 1 monyet) Rhinovirus 105 serotipe
Unassigned 3 serotipe Total: ~ 230 virus
Genom:
Genomik RNA menular (~ 1x10 6 kali lipat lebih menular dibandingkan
partikel utuh, meskipun infektivitas meningkat bila RNA diperkenalkan ke dalam sel oleh transfeksi) - KARAKTERISTIK (+) RNA SENSE VIRUS!
Ada suatu daerah (600-1200 dasar) panjang diterjemahkan di 'akhir (penting dalam terjemahan, virulensi dan mungkin encapsidation dan 3 pendek' di 5 daerah tidak ditranslasi (50-100 basis) - penting di (-) sintesis untai.
5 'UTR berisi' daun 'sekunder struktur-semanggi dikenal sebagai IRES: Internal Ribosom Entry Site (lihat di bawah).
Sisa dari genom mengkode 'polyprotein' tunggal antara 2100-2400 aa's.
Kedua ujung genom yang dimodifikasi, 5 'end oleh VPg kecil kovalen terpasang, protein dasar (~ 23 aa's), ujung 3' oleh polyadenylation (sekuens asam polyadenylic tidak genetik kode, ada 'polyadenylation sinyal' hulu dari ujung 3 'seperti dalam mRNA eukariot):
Struktur:
Untuk melihat komputer yang dihasilkan animasi dari kapsid picornavirus, klik di sini . Gambar ini didasarkan pada atom real-koordinat dari 16 rhinovirus dan menunjukkan pandangan dalam kapsid. Dalam video ini:
VP1: adalah warna biru
VP2: adalah warna hijau
VP3: adalah merah
VP4: ada di kuning (hanya terlihat di bagian dalam partikel)
Replikasi:
tidak dihambat oleh actinotherapi D.
Reseptor:
Reseptor selular untuk beberapa kelompok yang berbeda picornavirus telah diidentifikasi menggunakan sejumlah teknik yang berbeda selama beberapa tahun terakhir:
Binding kompetisi antara virus yang berbeda
MAbs yang menghalangi virus mengikat
Virus: #
Serotipe: Reseptor: Keterangan: Human
rhinovirus 91
ICAM-1 (Molekul Adhesi intraselular 1)
Imunoglobulin-seperti molekul; 5 domain Human
rhinovirus 10 LDLR (Density Lipoprotein Lubang Rendah)
Virus polio 3 CD155 Imunoglobulin-seperti
molekul; 3 domain
Coxsackie A 3 ICAM-1
Gema 2 VLA-2 Integrin-seperti molekul
Gema 6 DAF (Decay Factor
Mempercepat)
EMCV 1 VCAM-1 (Cell Molekul
Adhesi Vascular)
Uncoating:
Terjemahan:
Kinetika replikasi Picornavirus yang cepat, siklus diselesaikan di 5-10 (biasanya 8) jam. Genomik RNA diterjemahkan langsung oleh polysomes, tapi ~ 30 menit setelah infeksi, sintesis protein selular menurun tajam, hampir ke nol, ini disebut 'penutup' - penyebab utama cpe:
Waktu setelah
Infeksi: Event:
~ 1-2h Sharp penurunan sintesis makromolekul seluler; pinggiran kromatin (rugi penampilan homogen inti)
~ 2.5-3h Mulai sintesis protein virus; vaculoation dari sitoplasma, mulai dekat dengan inti & menyebar ke luar
~ 3-4h Permeabilization membran plasma
Mematikan tampaknya akibat pembelahan kompleks 'the' topi-220kD mengikat (KBK) yang terlibat dalam mengikat struktur tutup m7G di 'akhir 5 dari semua mRNA eukariotik selama inisiasi penerjemahan. Ini dilakukan dengan 2A protein
virus polio.
The 5 'UTR berisi IRES: Internal Ribosom Entry Situs atau' pendaratan pad '. Biasanya, terjemahan initated ketika ribosom mengikat topi alkohol 5 'kemudian scan di sepanjang mRNA untuk menemukan kodon inisiasi pertama Agustus. Para IRES mengatasi ini dan memungkinkan RNA picornavirus untuk terus
diterjemahkan setelah degradasi CBC.
perpecahan ini sangat spesifik (obat target!):
Replikasi Genom:
The (-) Crna rasa ve berfungsi sebagai template untuk beberapa (+) ve helai rasa, beberapa di antaranya diterjemahkan, yang lain yang merupakan vRNA.
Majelis:
Pematangan:
Pematangan (& infektivitas) bergantung pada pembelahan autocatalytic internal (?) Dari VP0 ke VP2 + VP4.
Release:
Release (dalam banyak kasus) pada virus dari sitoplasma terjadi ketika lisis sel -mungkin 'terprogram' peristiwa yang terjadi waktu yang ditetapkan setelah penghentian 'housekeeping' sintesis makromolekul pada penutup. (Virus Hepatitis A ini relatif tidak litik & set up infeksi yang lebih persisten).
FITUR UMUM DARI picornavirus
Agustus inisiasi kodon dalam kerangka baca terbuka virus polio didahului oleh delapan AUGs lainnya.
Mengikat reseptor
picornavirus berbeda memiliki reseptor yang berbeda, di antaranya adalah beberapa sel molekul adhesi antar sel permukaan (ICAMs). Ekspresi dari molekul-molekul menentukan tropisme jaringan. Coxsackievirus (sejenis enterovirus, lihat nanti) dan mengikat rhinoviruses paling ICAM-1, sebuah glikoprotein adhesi diekspresikan pada permukaan berbagai sel (epitel, endotel, fibroblas). Virus polio lain mengikat glikoprotein permukaan sel yang dikenal sebagai CD155 (reseptor virus polio). Ketika virus berikatan dengan reseptor, protein VP4 dilepaskan dari protomer tersebut. Hal ini memungkinkan melarikan diri dari RNA virus dari nukleokapsid ketika virus di diinternalisasi ke dalam jalur endocytic. Dalam endosome itu, nukleokapsid yang disassembles di lingkungan asam. sintesis protein terdeteksi dengan 15 menit infeksi.
Penerjemahan dan pengolahan protein
RNA picornavirus mengikat ribosom dan membuat polipeptida tunggal, sehingga virus hanya memiliki satu gen. polyprotein ini memiliki daerah yang memiliki aktivitas proteolitik (mereka protease sistein) yang membelah polyprotein untuk tiga protein prekursor (P1, P2, P3). P1 adalah dibelah untuk VP0 sebuah, VP1 dan VP3 ditambah peptida pemimpin fungsi yang tidak diketahui. VP0 menimbulkan VP2 dan VP4. P2 dan P3 tidak menimbulkan protein struktural virus. Salah satu protein yang berasal dari P3 adalah VPG yang ditemukan di 5 'akhir dari RNA virus dan protein lain dari precursor ini adalah replikase virus dan enzim yang mengubah perilaku sel inang. P2 juga dibelah untuk memberikan protein sel-memodifikasi lainnya. Rincian beberapa perpecahan masih samar-samar.
baru RNA untai positif dibuat, mereka juga dapat diterjemahkan menjadi protein virus lebih. Mungkin ada sebanyak setengah juta salinan RNA virus per sel. Beberapa kejadian proteolitik yang diuraikan di atas terjadi sebagai nukleokapsid telah dipasang. Hal ini terutama terjadi dengan pembelahan VP0 untuk VP2 dan VP4. P1 adalah protein prekursor yang menimbulkan empat protein struktural nukleokapsid ini. Lima salinan asosiasi pertama P1. Endoproteolysis kemudian terjadi untuk membentuk VP0, VP1 dan VP3. Dua belas dari pentamers dari asosiasi untuk membentuk kapsid kosong (procapsid). RNA virus sekarang asosiasi dengan kapsid dan pada saat yang sama, VP0 yang dibelah. Release adalah dengan lisis sel inang.
Pada saat yang sama seperti sintesis protein virus yang terjadi, sintesis protein sel inang dimatikan. mRNA sel inang Meskipun demikian tetap berfungsi penuh ketika diuji dalam sebuah sistem eksperimental, selektif degradasi sehingga dari mRNA sel bukan alasan untuk penghambatan sintesis protein. Salah satu cara sintesis protein sel inang terjadi adalah melalui pembelahan eIF faktor inisiasi-4, salah satu pengikatan protein tutup ribosom sel inang sehingga mRNA seluler tidak dapat mengikat ribosom.Asosiasi dengan mengikat protein topi merupakan prasyarat untuk terjemahan RNA seluler yang paling. , Hanya membuka tutup pesan demikian seperti yang dari picornavirus diterjemahkan. Perhatikan bahwa kebanyakan virus mengekspresikan RNA mirip dengan capped mRNA normal, jadi mekanisme ini menutup sintesis protein utama tidak tersedia untuk mereka. Protein virus juga mengubah permeabilitas sel inang, mengubah komposisi ionik dari sel dan asosiasi menghambat sel mRNA dengan ribosom.Selain itu, sejumlah besar salinan RNA virus hanya bersaing di luar sel mRNA tersebut.
Enterovirus
PATOLOGI
Virus
Kelumpuhan ya ya ya ya tidak ada
Demam
ada tidak ada ya ya tidak ada
tanduk anterior kabel dapat menjelaskan tropisme pembatasan sel inang virus polio untuk kompartemen selular sistem saraf pusat. Ada tiga serotipe virus polio dan mereka semua mengikat protein reseptor CD155. Untuk alasan yang tidak diketahui, virus polio tidak menyebar ke sel-sel dari sistem saraf pusat pada semua pasien. Virus Coxsackie reseptor (yang juga mengikat adenovirus) adalah protein permukaan dengan dua-seperti domain imunoglobulin lebih luas diungkapkan.
Pada tahap ini gejala dapat terjadi dan pasien mungkin mengalami demam dan malaise. Sebuah viremia sekunder dapat terjadi pada saat ini. Penyebaran virus membentuk saluran gastro-usus dan viremia sekunder yang terjadi sekitar 10 hari setelah infeksi awal mengarah ke sel-dimediasi imun respon dan humoral (yang terakhir menjadi kurang penting). Ini cepat membatasi replikasi lebih lanjut dari virus di seluruh jaringan kecuali saluran pencernaan karena virus harus melewati ruang extracellular untuk menulari sel lain. Dalam replikasi saluran pencernaan dapat bertahan selama beberapa minggu meskipun titer tinggi antibodi penawar dicapai. Sel-sel di mana replikasi ini terjadi tidak dikenal dan tidak jelas mengapa replikasi terjadi di hadapan antibodi penawar.Meskipun setiap kelompok enterovirus reseptor berbagi, maka berbagai serotipe kelompok biasanya tidak terhalang oleh antibodi spesifik kelompok meskipun akan diharapkan bahwa mereka akan memiliki situs pengikatan reseptor yang sama. Alasan untuk ini tampaknya bahwa protein reseptor sel mengikat protein virus pada bagian bawah jurang dimana protein sel bisa fit tapi antibodi tidak dapat.
PENYAKIT YANG DISEBABKAN OLEH enterovirus
Pol iomyelitis berarti peradangan pada tulang belakang (poliós) kabel abu-abu (myelós). Hal ini juga dikenal sebagai kelumpuhan kekanak-kanakan. catatan pertama kami polio berasal dari prasasti Mesir dari dinasti 18 (1580-1350 SM) menunjukkan korban penyakit itu dengan kaki layu (gambar 3).
Virus polio menyebabkan sekitar 21, 000 kasus poliomyelitis paralitik di Amerika Serikat setiap tahunnya di tahun 1940-an - 50-sebelum pengenalan Salk (tidak aktif) dan Sabin (dilemahkan) vaksin. Tinggi epidemi terjadi di tahun 1950 ketika ada 34.000 kasus. Pada tahun 2000, jumlah kasus polio paralitik di AS kurang dari 10 dan ini adalah hasil dari vaksin (Sabin) dilemahkan berbalik ke virulensi (lihat Vaksin ). Saat ini, vaksin dilemahkan tidak lagi digunakan dan jumlah yang terkait kasus-vaksin polio di AS mendekati nol. Namun, kemudahan yang virus dilemahkan kembali pada virulensi, sebagai akibat dari pergeseran genetik (mutasi), berarti bahwa jika orang-orang yang telah divaksinasi dengan virus hidup dilemahkan terus menumpahkan dalam tinja, masalah terkait penyakit vaksin akan tetap. Kebanyakan orang yang jelas dilemahkan strain virus tetapi beberapa orang dengan masalah kekebalan tidak, misalnya, orang dengan hypogammaglobulinaemia (kekurangan sel gangguan-B) tidak me-mount respon antibodi humoral terhadap virus polio. Mereka menjadi excreters tanpa gejala kronis jangka panjang yang diturunkan dari virus vaksin (dalam satu kasus selama lebih dari 20 tahun) dan virus mereka dapat menginfeksi orang-orang yang belum divaksinasi atau yang telah kehilangan kekebalan.kan oleh enterovirus.
Tanpa gejala infeksi polio
Infeksi oleh virus polio, dalam banyak kasus (lebih dari 90%), tanpa gejala. Hal ini terjadi ketika replikasi virus terbatas pada saluran gastro-intestinal (seperti halnya dengan strain vaksin dilemahkan). Persis mengapa banyak infeksi polio asimtomatik kontroversial tetapi variabel kemungkinan termasuk ukuran inokulum virus, ukuran virus dalam darah yang dihasilkan, virulensi dari virus yang menginfeksi, dan adanya antibodi beredar. Hal ini jelas dari kelompok kasus yang virus yang sama dapat menyebabkan hasil yang sangat berbeda pada pasien berbeda dari tanpa gejala demam ringan dengan diare untuk kelumpuhan lembek.
Gagal poliomyelitis (penyakit ringan)
Hasil gejala pertama infeksi polio adalah penyakit demam dan terjadi pada minggu pertama infeksi. Pasien mungkin memperlihatkan malaise umum yang dapat disertai dengan muntah, sakit kepala dan sakit tenggorokan. Ini adalah poliomielitis gagal dan terjadi pada sekitar 5% dari orang yang terinfeksi
Non-lumpuh poliomyelitis
Tiga atau empat hari kemudian leher kaku dan muntah, sebagai akibat dari kejang otot, bisa terjadi pada sekitar 2% pasien. Ini mirip dengan meningitis aseptik. Virus kini telah berkembang ke otak dan terinfeksi meninges.
Lumpuh polio
pernapasan di medula dipengaruhi menyebabkan kelumpuhan dari leher dan otot-otot pernafasan. Tidak ada kehilangan sensori berhubungan dengan kelumpuhan. Tingkat kelumpuhan dapat meningkatkan selama beberapa hari dan dapat tetap hidup atau mungkin ada pemulihan penuh atas jangka waktu 6 bulan sampai beberapa tahun. Dalam poliomyelitis bulbar, kematian juga dapat terjadi dalam waktu sekitar tiga perempat pasien, terutama ketika pusat pernapasan yang terlibat. Pasien mampu bertahan untuk sementara menggunakan paru-paru besi untuk respirasi bantuan (gambar 4). Tingkat moralitas polio paralitik adalah 2-3%
Post-polio sindrom
Hal ini menimpa korban infeksi virus polio sebelumnya tetapi virus tidak lagi hadir. Hal itu dapat terjadi bertahun-tahun setelah infeksi dan melibatkan kehilangan fungsi pada otot yang terkena, mungkin sebagai akibat dari hilangnya neuron lebih lanjut.
oxsackie VIRUS
Ada banyak infeksi yang disebabkan oleh virus Coxsackie, yang sebagian besar tidak pernah didiagnosis tepat. Coxsackie tipe A biasanya dikaitkan dengan ruam permukaan (exanthems), sedangkan tipe B biasanya menyebabkan gejala internal (pleurodynia, miokarditis), tetapi keduanya juga dapat menyebabkan penyakit lumpuh atau infeksi saluran pernafasan ringan.Yang terakhir ini dapat disebabkan oleh beberapa jenis virus Coxsackie dan oleh Echoviruses dan gejala seperti infeksi rhinovirus.
Radang selaput
walaupun mungkin ada masalah-masalah neurologis ringan. Penyakit ini paling lazim di musim panas dan gugur.
Herpangina
Coxsackie virus dapat menyebabkan demam dengan borok sakit pada langit-langit dan lidah sehingga menimbulkan masalah menelan dan muntah. Pengobatan gejala-gejala adalah semua yang diperlukan sebagai reda penyakit dalam beberapa hari.Walaupun namanya, penyakit ini tidak ada hubungannya dengan herpes atau nyeri dada yang dikenal sebagai angina.
Tangan, kaki dan penyakit mulut
Ini adalah exanthem (yaitu, ruam) yang disebabkan oleh jenis Coxsackie A16. Gejala termasuk demam dan lecet di langit-langit mulut, tangan dan kaki. Sekali lagi, ini mereda dalam beberapa hari. exanthems Banyak dapat disebabkan oleh virus Coxsackie atau Echoviruses.
Miokarditis
Coxsackie virus A dan B (dan juga Echoviruses) dapat menyebabkan miokarditis pada neonatus dan anak-anak muda. Demam, sakit dada, arrhythmia dan bahkan dapat menyebabkan gagal jantung. Tingkat mortalitas tinggi. Pada orang dewasa muda, sebuah perikarditis jinak akut juga dapat disebabkan oleh virus Coxsackie.
Bornholm penyakit (Pleurodynia, Iblis influensa)
Biasanya disebabkan oleh Coxsackie A, ini infeksi saluran pernapasan bagian atas dapat menyebabkan demam dan nyeri tajam tiba-tiba pada otot-otot interkostal di salah satu sisi dada. Mungkin juga ada rasa sakit di perut dan muntah. Masa inkubasi adalah 2 sampai 4 hari dan gejala mereda setelah beberapa hari walaupun relaps dapat terjadi.
Salah satu prestasi penting lebih dari abad ke-20 obat adalah pengembangan vaksin
yang sangat efektif yang hampir dimusnahkan polio dari dunia. Vaksinasi Oleh karena itu cara utama pengendalian virus ini dan vaksin utama dibahas dalam bagian Vaksin .
Tidak ada vaksin untuk virus Coxsackie atau enterovirus lainnya. Dalam kebanyakan kasus, infeksi Enterovirus tidak mengancam nyawa dan pengelolaan gejala adalah semua yang diperlukan. Namun, pasien tertentu terutama mereka dengan kekebalan humoral kekurangan, mendapatkan infeksi serius. Ini termasuk meningoencephalitis Enterovirus kronis, sepsis neonatal Enterovirus, miokarditis, vaksin terkait atau liar-jenis infeksi virus polio, polio otot atrofi sindrom-posting, ensefalitis Enterovirus dan transplantasi sumsum tulang pasien dengan infeksi Enterovirus. Pengobatan dengan sediaan antibodi (globulin imun) telah menghasilkan stabilisasi kondisi dari beberapa pasien tetapi virus terus berlanjut dan beberapa pasien selamat infeksi mereka.Baru-baru ini, namun, pengobatan dengan pleconaril (terkait dengan WIN obat) telah menunjukkan respon yang temporal berhubungan dengan terapi (untuk informasi lebih lanjut tentang pleconaril dan WIN obat, lihat kemoterapi anti-virus ).
DIAGNOSA
