UMini Referat Magister
RADIKAL BEBAS DAN
KEHAMILAN
OLEH:
MEITY ELVINA
PEMBIMBING :
Dr. LETTA S. LINTANG, SpOG
2 0 1 0
HUBUNGAN PROFIL LIPID DENGAN RESISTENSI
INSULIN PADA PASIEN SINDROMA
OVARIUM POLIKISTIK
T E S I S
\
OLEH:
HENDRI GINTING
DEPARTEMEN OBSTETRI DAN GINEKOLOGI
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
RSUP. H. ADAM MALIK & RSUD. Dr. PIRNGADI
M E D A N
2 0 1 3
PENELITIAN INI DI BAWAH BIMBINGAN TIM – 5
Pembimbing : Dr. Ichwanul Adenin, M.Ked(OG), SpOG (K)
Dr. Henry Salim Siregar, SpOG (K)
Penyanggah : Dr. Herbert Sihite, SpOG
Dr. M. Rhiza Z. Tala, M. Ked(OG), SpOG (K)
Dr. Sarah Dina, M.Ked(OG), SpOG (K)
Diajukan untuk melengkapi tugas-tugas dan memenuhi salah
satu syarat untuk mencapai keahlian Spesialisasi dalam bidang
HALAMAN PENGESAHAN
Penelitian ini telah disetujui oleh Tim-5
Pembimbing :
Dr.Ichwanul Adenin,M.Ked (OG), Sp.OG (K) ...
Pembimbing I Tgl. 2013
Dr.Henry Salim Siregar, SpOG(K) ...
Pembimbing II Tgl. 2013
Penyanggah :
Dr.Herbert Sihite, Sp.OG ...
Sub.Divisi Fetomaternal Tgl. 2013
Dr.M. Rhiza Z. Tala, M.Ked (OG), SpOG(K) ... Sub.Div.Fertilitas & Endokrinologi Reproduksi Tgl. 2013
Dr. Sarah Dina, M.Ked (OG), SpOG (K) ...
KATA PENGANTAR
Dengan nama Allah Yang Maha Pengasih Lagi Maha Penyayang.
Segala puji dan syukur Saya panjatkan kepada Allah SWT, karena berkat rahmat dan
hidayah-Nya penulisan tesis ini dapat diselesaikan.
Tesis ini disusun untuk melengkapi tugas – tugas dan memenuhi salah satu syarat
untuk memperoleh keahlian dalam bidang Obstetri dan Ginekologi. Sebagai manusia
biasa Saya menyadari bahwa tesis ini banyak kekurangannya dan masih jauh dari
sempurna, namun demikian besar harapan Saya kiranya tulisan sederhana ini dapat
bermanfaat dalam menambah perbendaharaan bacaan khususnya tentang :
“ HUBUNGAN PROFIL LIPID DENGAN RESISTENSI
INSULIN PADA PASIEN SINDROMA
OVARIUM POLIKISTIK”
Dengan selesainya laporan penelitian ini, perkenankanlah Saya menyampaikan rasa
terima kasih dan penghargaan yang setinggi – tingginya kepada yang terhormat :
1.
Rektor Universitas Sumatera Utara, Prof. dr. Syahril Pasaribu, DTM&H (CTM&H),
SpA (K) dan Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara, Prof. dr.
Gontar Alamsyah Siregar, SpPD (KGEH), yang telah memberikan
kesempatan kepada Saya untuk mengikuti Program Pendidikan Dokter
Spesialis di Fakultas Kedokteran USU Medan
2.
Ketua Departemen Obstetri dan Ginekologi FK-USU Medan, Prof.dr. Delfi Lutan, MSc,
SpOG (K); Sekretaris Departemen Obstetri dan Ginekologi FK-USU Medan, Dr. dr. M.
Fidel Ganis Siregar, M. Ked(OG), SpOG (K); Ketua Program Studi Dokter Spesialis
Obstetri dan Ginekologi FK-USU Medan, dr. Henry Salim Siregar, SpOG (K);
Sekretaris Program Studi Dokter Spesialis Obstetri dan Ginekologi FK-USU Medan,
dr. M. Rhiza Z. Tala, M.Ked(OG), SpOG (K); Prof. dr. M. Jusuf Hanafiah, SpOG (K);
Prof. dr. Djafar Siddik, SpOG (K); Prof. Dr. dr. M. Thamrin Tanjung, SpOG (K); Prof.
dr. Hamonangan Hutapea, SpOG (K); Prof. dr. R. Haryono Roeshadi, SpOG (K); Prof.
dr. T. M. Hanafiah, SpOG (K); Prof. dr. Budi R. Hadibroto, SpOG (K); Prof. dr. M.
Fauzie Sahil, SpOG (K); Prof. dr. Daulat H. Sibuea, SpOG (K); yang telah
bersama-sama berkenan menerima Saya untuk mengikuti pendidikan dokter
spesialis di Departemen Obstetri dan Ginekologi.
3.
Khususnya kepada Prof. Dr. Delfi Lutan, MSc, SpOG (K); Prof. dr. R. Haryono
Roeshadi, SpOG (K); dr. Zulkarnaini Tala, SpOG; dr. M. Rhiza Z. Tala, M. Ked(OG),
SpOG (K) yang telah banyak sekali membantu Saya pada waktu memasuki dan
mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis di Departemen Obstetri dan Ginekologi
FK-USU. Semoga Allah SWT membalas kebaikan budi mereka tersebut.
4.
dr. Ichwanul Adenin, M. Ked(OG), SpOG (K) dan dr. Henry Salim Siregar, SpOG(K)
selaku pembimbing tesis Saya, bersama dr. Herbert Sihite, SpOG; dr. M. Rhiza Z. Tala,
M. Ked(OG), SpOG (K); dan dr. Sarah Dina K, M. Ked(OG), SpOG (K), selaku
penyanggah dan nara sumber yang penuh dengan kesabaran telah meluangkan waktu
yang sangat berharga untuk membimbing, memeriksa, dan melengkapi penulisan tesis
ini hingga selesai.
5.
Ketua Divisi Fertilitas Endokrinologi dan Reproduksi dr. Ichwanul Adeni n,
M.Ked(OG),Sp OG (K) yang tel ah m engizi nkan S a ya untuk melakukan
penelit ian t ent ang
“HUBUNGAN PROFIL LIPID DENGAN RESISTENSI
INSULIN PADA PASIEN SINDROMA
OVARIUM POLIKISTIK”
6.
Khususnya kepada Dr. Binarwan Halim, M. Ked.(OG), SpOG (K) dan Staf Halim
Fertility Centre Medan yang telah memberikan ide dan mengizinkan untuk melakukan
penelitian di Halim Fertility Centre Medan.
7.
d r . R i sm a n F. K a b an , M . K ed ( O G ), S p O G s el a ku B a p ak An gk a t S a ya
s e l am a m e nj al a ni m a s a pendidikan, yang telah banyak mengayomi,
pendidikan.
8.
dr. Makmur Sitepu, M. Ked(OG), SpOG (K) selaku pembimbing minirefarat
Fetomaternal Saya yang berjudul: “ Dispareunia Post Partum”; kepada dr. Binarwan
Halim, M. Ked(OG), SpOG (K) selaku pembimbing minirefarat Fertilitas Endokrinologi
dan Reproduksi Saya yang berjudul: “ Genetika Reproduksi” kepada dr. Sarah Dina,
M. Ked(OG), SpOG (K) selaku pembimbing minirefarat Onkologi-Ginekologi Saya
yang berjudul: “ Wound Dehiscence Pada Operasi Ginekologi”.
9.
Kepada dr. Surya Dharma, MPH, yang telah meluangkan waktu dan pikiran untuk
membimbing Saya dalam penyelesaian uji statistik tesis ini.
10.
Seluruh Staf Pengajar Departemen Obstetri dan Ginekologi FK-USU Medan,
yang secara langsung telah banyak membimbing dan mendidik Saya sejak awal
hingga akhir pendidikan. Semoga Allah SWT membalas budi baik guru-guru Saya
tersebut.
11.
Direktur RSUP. H. Adam Malik Medan yang telah memberikan kesempatan dan sarana
kepada Saya untuk bekerja sama selama mengikuti pendidikan di Departemen Obstetri
dan Ginekologi.
12.
Direktur RSUD Dr. Pirngadi Medan, dr. Amran Lubis, SpJP; dan Kepala SMF Obstetri
dan Ginekologi RSUD. Dr. Pirngadi Medan dr. Rushakim Lubis, SpOG; Wakil SMF
Obgin RSPM dr. Syamsul A. Nasution, SpOG (K); Ketua koordinator PPDS Obgin
RSUD Dr. Pirngadi Medan dr. Sanusi Piliang, SpOG; Ketua Komite Penelitian di RSUD
Dr. Pirngadi Medan dr. Fadjrir, SpOG beserta staf yang telah memberikan kesempatan
dan sarana kepada Saya dalam bekerja selama mengikuti pendidikan di Departemen
Obstetri dan Ginekologi. Dan kepada dr. John S. Khoman, SpOG (K), terima kasih
banyak atas segala nasehat, arahan, dan bimbingannya kepada Saya selama bertugas di
Divisi Onkologi Ginekologi RSUD Dr. Pirngadi Medan.
13.
Direktur Rumkit TK. II Puteri Hijau KESDAM II/BB Medan dan Kepala SMF Obstetri
dan Ginekologi Rumkit TK. II Puteri Hijau KESDAM II/BB Medan Dr. Gunawan
Rusuldi, SpOG beserta staf yang telah memberi kesempatan dan sarana serta bimbingan
selama Saya bertugas di Rumah Sakit tersebut.
14.
Direktur Rumah Sakit Umum PTPN II Tembakau Deli; dr. Sofyan Abdul Ilah, SpOG dan
dr. Nazaruddin Jaffar, SpOG (K) beserta staf yang telah memberikan kesempatan dan
bimbingan selama Saya bertugas menjalani pendidikan di rumah sakit tersebut.
15.
Direktur RSU Haji Medan dan Kepala SMF Obstetri dan Ginekologi RSU Haji Medan
dr. Muslich Perangin-angin, SpOG beserta staf yang telah memberi kesempatan dan
sarana serta bimbingan kepada Saya selama bertugas di Rumah Sakit tersebut.
16.
Direktur RSU Sundari Medan dan Kepala SMF Obstetri dan Ginekologi RSU Sundari
Medan dr. H. M. Haidir, MHA, SpOG dan Ibu Sundari, Am.Keb beserta staf yang telah
memberi kesempatan dan bimbingan selama Saya bertugas di rumah sakit tersebut.
17.
Direktur RSUD Sibuhuan Kabupaten Padang Lawas beserta staf yang telah memberikan
kesempatan untuk bekerja dan memberikan bantuan moril selama Saya bertugas di Rumah
Sakit tersebut.
18.
Ketua Departemen Anestesiologi dan Reanimasi FK-USU Medan beserta staf, atas
kesempatan dan bimbingan yang telah diberikan selama Saya bertugas di Departemen
tersebut.
19.
Ketua Departemen Patologi Anatomi FK-USU beserta staf, atas kesempatan dan
bimbingan yang telah diberikan selama Saya bertugas di Departemen tersebut.
20.
Bupati Kabupaten Bintan; Wakil Bupati Kabupaten Bintan; Sekda Kabupaten Bintan;
Kepala Dinas Kesehatan Kabupaten Bintan; dan Kepala Badan Kepegawaian Daerah
Kabupaten Bintan atas kesempatan tugas belajar dan beasiswa kepada Saya, sehingga
Saya dapat mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis di Departemen Obstetri dan
Ginekologi Fakultas Kedokteran USU Medan.
21.
Laboratorium Klinik Thamrin Medan beserta staf yang telah membantu Saya dalam
suksesnya penelitian ini
22.
Kepada senior-senior Saya, dr. Rachma B. Panjaitan, SpOG; dr. David Leo Ginting,
SpOG; dr. Nismah Situmorang, SpOG, dr. Juni Hardi Tarigan, SpOG; dr. Abdul Hadi,
SpOG; dr. David Luther, M. Ked(OG), SpOG; dr. Muara P. Lubis, M. Ked(OG),
SpOG; dr. Sukhbir Singh, SpOG; dr. Ferry Simatupang, SpOG; dr. Dessy S. Hasibuan,
SpOG; dr. Yusmardi, SpOG; dr. Dwi Paradina, M. Ked(OG), SpOG; dr. Riza H, SpOG;
dr. M. Rizky Yaznil, M. Ked(OG), SpOG; dr. T. Johan A, M. Ked(OG); dr. Tigor PH,
M. Ked(OG); dr. Elvira MS, M. Ked(OG), SpOG; dr. Hendry AS, M. Ked(OG); dr.
Riske EP; dr. Heika NS, M. Ked (OG), SpOG; dr. Janwar S, M. Ked(OG), SpOG; dr.
Irwansyah P, M. Ked(OG), SpOG; dr. Ulfah W.K., M. Ked(OG), SpOG; dr. Ali Akbar,
M. Ked(OG), SpOG; dr. Arjuna S, M. Ked(OG), SpOG; dr. Ismail Usman, M.
Ked(OG); dr. Aries. Saya berterima kasih atas segala bimbingan, bantuan dan
dukungannya yang telah diberikan selama ini.
23.
Kepada sejawat seangkatan periode 2008: dr. Robby Pakpahan, dr. Meity Elvina, M.
Ked(OG), dr. M. Yusuf, dr. Dany Ariyani, dan dr. Fatin Atifa terima kasih untuk
kebersamaan dan kerjasamanya sejak dari awal hingga sekarang selama pendidikan
24.
Tim jaga yang kompak dr. Nureliani Amni, dr. Hamima Nurul Adisty, M. Ked(OG), dr.
Hendrik Tarigan Tua, dr. Dina Kusuma, dr. Imran Porkas Lubis; terima kasih atas
kebersamaan kita selama ini, kenangan indah ini akan Saya ingat selamanya.
25.
Rekan-rekan PPDS yang sangat baik dr. Sri Damayana; dr. Ferdiansyah Putra; dr. Morel
S; dr. Eka; dr. Rizky; dr. Pantas S; dr. Arief S; dr. Edy R; dr. Abdur Rohim; dr. Kiko M;
dr. Ika S; dr. Chandran; dr. Anindita; dr. Wahyu Wibowo; dr. Novrial; dr. Rahmanita; dr.
Alfred; dr. Reni; dr. Erwin; dr. Apriza; dr. Yufi; dr. Arvitamuryani; dr. Jesurun; dr. S.
Djaganata; dr. Wahyu; dr. Indra; dr. Reni J, dr. Tri Sugeng H, dr. Eva M; dr. Adrian S;
dr. Aurora; dr. Heikal; dr. Putra; dr. Irsyad; dr. Ahmad Syafik, dr. Abdul Ghafur; dr.
Yusrizal; dr. Tony Simarmata; dr. Iman Syahputra, dr. Irfan Hamidi, dr. Azano Syahriza,
dr. Titi Amalia, dr. Sofwatul Mardiah; dr. Luthfi Aditiawarman; dr. Citra Lestari;
26.
Seluruh teman sejawat PPDS yang tidak dapat Saya sebutkan satu persatu, terima kasih
atas kebersamaan, dorongan semangat dan doa yang telah diberikan selama ini
27.
Kepada almh. lbu Hj. Asnawati Hsb, Ibu Hj. Sosmalawaty, Ibu Zubaedah, Mimi, dan
seluruh Pegawai di lingkungan Departemen Obstetri dan Ginekologi RSUP H. Adam
Malik Medan terima kasih atas bantuan dan dukungannya
28.
Dokter Muda, Bidan, Paramedis, karyawan/karyawati, serta para pasien di Departemen
Obstetri dan Ginekologi FK-USU/RSUP. H. Adam Malik-RSUD Dr. Pirngadi Medan,
RS. Haji Medan, RS. Sundari yang dari padanya Saya banyak memperoleh pengetahuan
baru, terima kasih atas kerja sama dan saling pengertian yang diberikan kepada Saya
sehingga dapat sampai pada akhir program pendidikan ini.
Tiada kata yang dapat Saya ucapkan selain rasa syukur kepada Allah SWT dan
sembah sujud serta terima kasih yang tidak terhingga Saya sampaikan kepada kedua
orang tua Saya yang sangat Saya cintai, Ayahanda Nobek Ginting dan Ibunda
Ngangkat br. Tarigan (almh)
yan g
t el ah
m em b esa rk an,
m em b i m b i n g,
mendoakan, serta mendidik Saya dengan penuh kesabaran dan kasih sayang dari sejak
kecil hingga kini, memberi contoh yang baik dalam menjalani hidup serta memberikan motivasi
dan semangat kepada Saya selama mengikuti pendidikan ini.
Sembah sujud, hormat dan terima kasih yang tidak terhingga juga Saya sampaikan dan
ucapkan kepada Bapak mertua Singgih (alm), dan ibu mertua Hj. Azah, yang telah banyak
membantu, mendoakan, dan memberikan dorongan dan perhatian kepada Saya selama mengikuti
pendidikan ini.
Buat istriku yang tercinta dan tersayang, drg. Fivie Mardania tiada kata yang
yang terindah yang dapat Saya ucapkan selain rasa syukur kepada Allah SWT Yang
Maha Pengasih dan Penyayang, yang telah memberikan Saya seorang istri yang baik
dan pengertian. Terima kasih atas kesabaran, dorongan semangat, pengorbanan, semua
bantuan dan doa yang diberikan kepada Saya hingga dapat menyelesaikan pendidikan
ini.
Buat dua orang buah hatiku yang kucintai dan kusayangi; ananda tercinta
Lauditta Aqilah Ginting dan Ammar Aqil Ginting yang merupakan inspirasi dan
pendorong motivasi serta pemberi semangat untuk menyelesaikan pendidikan ini.
Kepada Kakanda : Suryani br. Ginting, Rosmawati br. Ginting, Roslina br.
Ginting, Nurlina br. Ginting, Nasaruddin Ginting, dan Nasib Ginting terima kasih atas
bantuan, dorongan semangat dan doa kepada Saya selama menjalani pendidikan .
Akhirnya kepada seluruh keluarga handai tolan yang tidak dapat Saya sebutkan
namanya satu persatu, baik secara langsung maupun tidak langsung, yang telah banyak
memberikan bantuan, baik moril maupun materil, Saya ucapkan banyak terima kasih
yang telah banyak memberikan bantuan, dukungan dan doa, Saya ucapkan terima kasih yang
sebesar-besarnya.
S e m o ga A l l a h S W T s e n an t i as a m em b e r i k an r a hm at d a n hi d a ya h - N ya
k e p a d a ki t a semua.
Amin Ya Rabbal ’Alamin
Medan, Januari 2013
DAFTAR ISI
Halaman
KATA PENGANTAR ……… i
DAFTAR ISI ……… viii DAFTAR GAMBAR ……… x DAFTAR SKEMA ……… x DAFTAR TABEL ……… xi DAFTAR SINGKATAN ……… xii ABSTRAK ……… xiv BAB I PENDAHULUAN ………... 1 1.1. Latar Belakang ………. 1 1.2. Rumusan Masalah ………... 5 1.3. Hipotesis Penelitian ………. 5 1.4. Tujuan Penelitian ……… 5 1.5. Manfaat Penelitian ……….. 6
BAB II TINJAUAN KEPUSTAKAAN ……….. 7
2.1. Defenisi SPOK ………. 7
2.2. Penyebab SPOK ……….. 7
2.3. Gambaran Klinis SPOK ………. 8
2.4. Diagnosis SPOK ……….. 13
2.5. Dislipidemia Pada SPOK ………... 15
BAB III METODOLOGI PENELITIAN ……… 29
3.2. Tempat Dan Waktu Penelitian ………... 29
3.3. Populasi Dan Sampel Penelitian ………. 29
3.4. Besar Sampel ……… 30 3.5. Kriteria Penelitian ………... 31 3.6. Etika Penelitian ……… 32 3.7. Kerangka Penelitian ……… 32 3.8. Variabel Penelitian ……….. 32 3.9. Alur Penelitian ………. 33 3.10. Batasan Operasional ……….. 34 3.11. Analisis Statistik ………. 37
BAB IV HASIL DAN PEMBAHASAN ………... 38
BAB V KESIMPULAN DAN SARAN ……….. 53
5.1. Kesimpulan ……….. 53
5.2. Saran ………. 54
BAB VI DAFTAR PUSTAKA ……….. 55
LAMPIRAN 1 LEMBARAN PENJELASAN UNTUK CALON SUBJEK PENELITIAN ………. 59
LAMPIRAN 2 LEMBARAN PERSETUJUAN PENELITIAN ………... 62
LAMPIRAN 3 LEMBARAN FORMULIR PENELITIAN ……….. 63
LAMPIRAN 4 PERSETUJUAN KOMISI ETIK TENTANG
PELAKSANAAN PENELITIAN BIDANG KESEHATAN
DAFTAR GAMBAR
Gambar 1
Hirsutisme ………..
9
Gambar 2
Tipe obesitas ………..
11
Gambar 3
Akantosis nigrikans ………..
12
Gambar 4
Fenotif lipoprotein aterogenik ……….
17
Gambar 5
Hubungan SOPK dan Adipositas sentral ………...
18
Gambar 6
Peningkatan asam lemak bebas ………...
20
Gambar 7
Cholesteryl ester transfer protein ………...
21
Gambar 8
Patofisiologi dislipidemia ……….
23
Gambar 9.
Mekanisme Resistensi Insulin ………..
26
Gambar 10
Hubungan Resistensi Insulin Dengan Hiperandrogenemia …………..
27
Gambar 11
Gambaran USG ovarium polikistik ………
34
Gambar 12
Ferriman-Gallwey scoring system ………...
36
DAFTAR SKEMA
Skema 1
Kerangka Penelitian ………...
32
DAFTAR TABEL
Tabel 4.1.1.
Karakteristik Subjek Penelitian Berdasarkan Umur, Siklus
Menstruasi, GI Ratio, BMI, dan WHR ………...
38
Tabel 4.1.2.
Karakteristik Subjek Penelitian Berdasarkan Profil Lipid …………..
41
Tabel 4.2.1.1. Hubungan Antara Dislipidemia Dan Resistensi Insulin Subjek
Penelitian ………...
43
Tabel 4.2.1.2.
Perbandingan Profil Lipid Berdasarkan Resistensi Insulin Subjek
Penelitian ………...
44
Tabel 4.2.2.1.
Hubungan Antara Dislipidemia Dan BMI Subjek Penelitian ………..
46
Tabel 4.2.2.2.
Perbandingan Profil Lipid Berdasarkan Kelompok BMI Subjek
Penelitian ………...
46
Tabel 4.2.3.1.
Hubungan Antara Dislipidemia Dan WHR Subjek Penelitian ………
47
Tabel 4.2.3.2.
Perbandingan Profil Lipid Berdasarkan WHR Subjek Penelitian …..
48
Tabel 4.2.4.1.
Hubungan Antara Resistensi Insulin Dan Pola Menstruasi SubjekPenelitian ……….
49
Tabel 4.2.5.1.
Hubungan Antara Dislipidemia Dan Pola Menstruasi Subjek
Penelitian ………...
50
Tabel 4.2.5.2.
Perbandingan Rerata Kadar Profil Lipid Serum Berdasarkan Pola
Menstruasi Subjek Penelitian ………..
DAFTAR SINGKATAN
ACTH
:
Adrenocorticotropic Hormone
AE-PCOS
:
Androgen Excess and PCOS Society
ALP
:
Atherogenic Lipoprotein Phenotype
APO
:
Apolipoprotein
AR
:
Androgen reseptor
ASRM
:
American Society for Reproductive Medicine
BMI
:
Body Mass Index
CAH
:
Congenital Adrenal Hyperplasia
CE
:
Cholesteryl Ester
CETP
:
Cholesteryl Ester Transfer Protein
Cm
:
Centimeter
CT
:
Computed Tomography
DHEA-S
:
Dehydroepiandrosterone Sulphate
DHT
:
Dihydrotestosterone
DM
:
Diabetes mellitus
ESHRE :
European Society for Human Reproduction and Embriology
ER
:
Estrogen Reseptor
FK-USU
:
Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara
HDL
:
High Density Lipoprotein
HL
:
Hepatic Lipase
HSL
:
Hormon Sensitive lipase
IDL
:
Intermediate Density Lipoprotein
IGF-1
:
Insulin-Like Growth Factor-1
IGT
:
Impaired Glucose Tolerance
IR
:
Insulin Resistance
LDL
:
Low Density Lipoprotein
LH
:
Luteinizing Hormone
MAPK
erk:
Mitogen Activated Protein Kinase
MTP
:
Microsomal Triglyceride Protein
MRI
:
Magnetic Resonance Imaging
NICHD
:
National Institute Of Child Health And Human Development
PCOS
:
Polycystic Ovary Syndrome
PI3K
:
Phosphatidyl Inositol 3 Kinase
PK
:
Protein Kinase
PPDS
:
Peserta Pendidikan Dokter Spesialis
SHBG
:
Sex Hormone Binding Globulin
SOPK
:
Sindroma Ovarium Polikistik
SR-BI
:
Scavenger Receptor BI
TC
:
Total Cholesterol
TG
:
Trigliseride
VLDL
:
Very Low Density Lipoprotein
WC
:
Waist Circumference
WHO
:
World Health Organisation
WHR
:
Waist-to-Hip Ratio
HUBUNGAN PROFIL LIPID DENGAN RESISTENSI INSULIN
PADA PASIEN SINDROMA OVARIUM POLIKISTIK
Adenin I, Siregar HS, Ginting H
Unit/Sub-Divisi Reproduksi, Divisi FER, Departemen Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara
“ Halim Fertility Center “ Medan, Indonesia, Januari 2013
ABSTRAK
Latar belakang: Penderita SOPK memiliki implikasi gangguan reproduksi dan
metabolisme misalnya dislipidemia, resistensi insulin, dan obesitas.
Tujuan: Untuk menilai hubungan antara profil lipid dengan kejadian resistensi
insulin dan marker obesitas (BMI dan WHR) pada wanita dengan SOPK
Desain: Penelitian ini bersifat deskriptif analitik dengan rancangan cross sectional
study
Bahan dan Cara Kerja: Didapatkan 57 pasien dengan diagnosa SOPK berdasarkan
kriteria Rotterdam 2003 yang berkunjung ke Klinik Halim Fertility Center antara
bulan Mei sampai Oktober 2012. Pasien diwawancarai kemudian diperiksa marker
obesitasnya. Sampel darah vena setiap pasien diambil setelah dipuasakan selama
10-12 jam untuk pemeriksaan profil lipid, gula darah puasa, insulin puasa, FSH, LH,
dan prolaktin. Hubungan antara profil lipid dengan resistensi insulin dan marker
obesitas kemudian dianalisa.
Hasil: Dari 57 pasien SOPK didapatkan dislipidemia didapatkan 37 orang (64,9%),
resistensi insulin 8 orang (14%), dan overweight dan obesitas 24 orang (42,1%)
serta obesitas sentral 34 orang (59,6%). Ada hubungan yang bermakna antara
dislipidemia dengan resistensi insulin dan marker obesitas (BMI dan WHR) dimana
proporsi dislipidemia positif lebih besar pada kelompok resisten insulin,
overweight-obese dan obesitas sentral dibandingkan dengan kelompok sensitif insulin,
normoweight-underweight dan WHR normal (p<0,05). Kadar trigliserida lebih besar
dan kadar HDL lebih kecil pada kelompok resisten insulin, overweight-obese dan
obesitas sentral dibandingkan pada kelompok sensitif insulin, normo-underweight
dan non-obesitas sentral (p<0,05).
Kesimpulan: Ada hubungan yang bermakna antara dislipidemia dengan resistensi
insulin dan marker obesitas.
xv
ASSOCIATION BETWEEN LIPID PROFILE AND INSULIN RESISTANCE IN
SUBJECTS WITH PCOS
Adenin I, Siregar HS, Ginting H
Unit/Sub-Division of Reproductive Medicine, Division of Infertility and Reproductive Endocrinology, Department of Obstetrics and Gynecology, Faculty of Medicine, Universitas Sumatera Utara,
Halim Fertility Center, Medan, Indonesia, Januari 2013
ABSTRACT
Background: Subjects with PCOS have reproductive and metabolic disorders such as
dyslipidemia, insulin resistance, and obesity
Objective: To determine association between lipid profile and insulin resistance and
obesity markers (BMI and WHR) in subjects with PCOS
Design: This study was conducted using analytical descriptic approach with
cross-sectional design.
Material and Method: Fifty seven PCOS-diagnosed subjects based on revised 2003
Rotterdam criteria that visited the Halim Fertility Center Clinic were obtained from
May until October 2012. The subjects were interviewed and examined for their
obesity markers. Venous blood samples were taken after a period of 10-12 hour
fasting and were then examined for lipid profile, fasting blood glucose, fasting
insulin, FSH, LH, and prolactin levels. Analysis was conducted to assess the
association between lipid profile with insulin resistance and obesity markers.
Results: After analyzing 57 subjects with PCOS, dyslipidemia was observed in 37
subjects (64,9%), insulin resistance in 8 subjects (14%), overweight-obesity in 24
subjects (42,1%) and central obesity in 34 subjects (59,6%). Significant association
was established between dyslipidemia and insulin resistance and obesity markers
(BMI and WHR) where a larger proportion of positive dyslipidemia was observed in
subjects who were insulin-resistant, overweight-obese, and central obesity groups
compared to subjects who were insulin-sensitive, normo-underweight, and
non-central obesity groups (p<0,05). Subject who were insulin-resistant,
overweight-obese, and central obesity groups were observed with a higher level of tryglicerydes
and a lower level of HDL compared to subjects who were insulin-sensitive,
normo-underweight, and non-central obesity groups (p<0,05).
Conclusion: There was significant relationship between dyslipidemia and insulin
resistance and obesity markers.
BAB I PENDAHULUAN
1.1. Latar Belakang
Sindroma ovarium polikistik (SOPK) adalah sindroma disfungsi ovarium dengan karakteristik anovulasi, hiperandrogenisme, dan/atau adanya morfologi ovarium polikistik. Sindroma ini merupakan kelainan endokrin wanita yang paling umum, terdapat pada kira-kira 5-7% dari semua wanita usia reproduksi. Diagnosis sindroma ovarium polikistik ditegakkan berdasarkan kriteria Rotterdam yaitu minimal terdapat dua dari tiga kriteria berikut ini: 1) oligomenore dan/atau anovulasi; 2) hiperandrogenisme (klinis dan/atau biokimia); 3) ovarium polikistik dengan menyingkirkan etiologi lain. Kelainan ini memiliki gejala dan tanda antara lain siklus menstuasi yang ireguler, anovulasi kronik, dan hiperandrogenisme. Wanita dengan sindroma ovarium polikistik menunjukkan heterogenitas klinis yang jelas: gambaran yang paling umum seperti hirsutisme, akne, ovarium polikistik, obesitas, dan akantosis nigrikans tidaklah muncul bersamaan atau universal. Dalam waktu itu, kelainan ini mungkin menyebabkan onset hiperinsulinemia, resistensi insulin, diabetes gestasional, onset dini DM tipe 2, dislipidemia, dan penyakit kardiovaskuler.1,2
Sindroma ovarium polikistik memiliki karakteristik fisiologi yang kompleks mengimplikasikan sebuah interaksi antara faktor lingkungan dan faktor genetik, yang mengakibatkan kelainan reproduksi dan metabolik yang berspektrum luas. Wanita dewasa dengan sindroma ovarium polikistik mungkin memiliki peningkatan resiko penyakit kardiovaskuler aterosklerotik karena peningkatan prevalensi obesitas dan adipositas sentral dan juga hipertensi, hiperinsulinemia, DM tipe 2, dan dislipidemia pada pasien ini.2
2 Dislipidemia adalah suatu kelainan metabolik yang umum terjadi pada wanita dengan sindroma ovarium polikistik. Mengacu pada pedoman National Cholesterol Education Program, hampir 70% wanita dengan SOPK memiliki paling sedikit satu kadar lipid yang meningkat atau borderline.3 Pada penelitian lain disebutkan bahwa prevalensi dislipidemia pada wanita SOPK adalah 24%, dan kejadian ini lebih tinggi lagi pada kelompok wanita SOPK dengan resistensi insulin dibandingkan dengan wanita SOPK tanpa resistensi insulin (39,9% vs 15,3%).3,4
Dislipidemia pada SOPK sering bermanifestasi khas sebagai peningkatan kadar plasma low-density lipoprotein (LDL), very-low density lipoprotein (VLDL) dan trigliserida (TG) dengan penurunan konsentrasi high-density lipoprotein (HDL) walaupun banyak wanita dengan SOPK memiliki profil lipid yang normal. Perubahan ini konsisten dengan profil lipid yang secara tipikal ditemukan pada resistensi insulin.1,4
Resistensi insulin adalah gambaran umum pada SOPK dengan prevalensi 50% sampai dengan 75%. Sensitifitas insulin menurun rata-rata 35-40% pada wanita dengan SOPK dibandingkan wanita normal, angka ini sesuai dengan yang diamati pada wanita dengan DM tipe 2. Sampai 35% wanita dengan SOPK menunjukkan gangguan toleransi glukosa dan 7-10% memenuhi kriteria DM tipe 2. Sebaliknya wanita dengan DM tipe 2 enam kali lipat kemungkinannya mengalami SOPK dengan berat badan dan umur yang sama.5
Efek resistensi insulin pada metabolisme lipid telah dikenal dengan baik. Peningkatan sekresi partikel VLDL oleh hati mengakibatkan peningkatan konsentrasi plasma TG. Selanjutnya, TG dipertukarkan dengan cholesteryl ester (CE) oleh kerja CE transfer protein. Proses ini menghasilkan partikel LDL yang diperkaya TG yang dikatabolisme lebih cepat, dan partikel VLDL yang diperkaya CE yang dikonversi, menjadi partikel LDL yang kecil.
Sebagai konsekuensinya, resistensi insulin berkontribusi terhadap penurunan kadar plasma HDL-C dan apolipoprotein (apo) A-I, dan kadar apo-B yang lebih tinggi.1,4
Selain resistensi insulin, metabolisme lipid pada wanita dengan SOPK mungkin juga dipengaruhi oleh sekresi steroid seks oleh ovarium dan/atau adrenal. Efek steroid seks terhadap metabolisme lipid adalah kompleks dan melibatkan kerja kedua hormon androgen dan estrogen. Hiperandrogenisme telah dihubungkan dengan peningkatan aktifitas enzim lipase hati. Enzim ini, yang memiliki peran dalam katabolisme partikel HDL, menunjukkan dimorfisme seksual yang kuat, dengan androgen eksogen meningkatkan dan estrogen menurunkan aktifitas enzim lipase hati. Penelitian pada 17 orang transeksual male-to-male yang diekspose terhadap pengobatan testosteron eksogen menunjukkan peningkatan bermakna pada enzim lipase hati dengan penurunan kadar plasma HDL-C. Estrogen endogen bisa mempengaruhi metabolisme LDL melalui up-regulasi reseptor LDL, yang menghasilkan pembersihan hepatik partikel LDL dari plasma.1
Penelitian-penelitian dengan jelas menunjukkan bahwa peningkatan kolesterol LDL yang bermakna dapat menjadi agen penyebab terhadap penyakit kardiovaskuler. Variasi dalam kadar lipoprotein menyebabkan keadaan patologis yang bisa menyebabkan kerusakan jaringan, proliferasi, dan inflamasi jaringan terutama kardiovaskular. Peningkatan bermakna dalam kadar kolesterol menunjukkan adanya perubahan primer dalam metabolisme lipid pada pasien dengan SOPK.6
Penurunan kolesterol HDL yang bermakna pada pasien SOPK dengan jelas menunjukkan suatu resiko dini untuk terjadinya penyakit kardiovaskular. Karena kolesterol HDL mengambil kolesterol dari jaringan-jaringan, peran antiaterogenik dari HDL adalah rendah pada kelompok ini. Penurunan dalam aktifitas scavenging memungkinkan lipid terakumulasi yang menyebabkan komplikasi kardiovaskular pada masa mendatang.6
4 Obesitas dilaporkan terjadi pada setengah dari populasi SOPK. Namun, dari catatan terakhir, angka obesitas yang berhubungan dengan SOPK belum dikuatkan dan ada pendapat yang berkembang bahwa insidensinya mungkin lebih besar, paling tidak di Amerika Serikat. Obesitas pada SOPK nampak dari peningkatan waist-to-hip ratio atau tampilan android sebagai lawan dari obesitas trunkal. Adanya obesitas menambah resiko klinis dari SOPK dengan beberapa alasan. Pertama, obesitas berkorelasi dengan penurunan sex hormon binding globulin, yang mana meningkatkan kadar testosterone dan estradiol bebas dalam sirkulasi. Kedua, kemungkinan dislipidemia meningkat pada obesitas yang meningkatkan kekhawatiran resiko kardiovaskular. Ketiga, obesitas berkaitan dengan resistensi insulin yang mana dapat menjadi DM pada pasien dengan SOPK. Perbaikan abnormalitas ini dengan penurunan berat badan menggarisbawahi peran obesitas pada SOPK.7
Dislipidemia, resistensi insulin, dan obesitas saling berkaitan satu sama lain dan bekerja sama tidak saja menyebabkan gangguan metabolik tetapi juga menyebabkan secara langsung maupun tidak langsung gangguan reproduksi akibat hiperandrogenisme klinis dan atau biokimia yang pada akhirnya menyebabkan gangguan ovulasi berupa anovulasi dan / atau oligo-ovulasi. Anovulasi dan/ atau oligo-ovulasi memiliki manifestasi berupa gangguan menstruasi seperti amenore dan / atau oligomenore dan infertilitas. Sehingga dengan memperbaiki gangguan metaboliknya seperti dislipidemia, resistensi insulin, dan obesitas yang prevalensinya tinggi pada SOPK akan memiliki pengaruh yang baik terhadap gangguan reproduksinya seperti gangguan ovulasi dan gangguan menstruasi. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa pemberian metformin untuk menangani resistensi insulin dan preparat statin seperti simvastatin untuk menangani dislipidemia pada SOPK juga menyebabkan penurunan kadar androgen dimana hal ini menyebabkan perbaikan gangguan reproduksi berupa infertilitas dan gangguan menstruasi.5,6
1.2. Rumusan Masalah
Dari penjelasan di atas dapat disimpulkan bahwa wanita dengan SOPK mengalami gangguan metabolisme lipid bukan saja akibat resistensi insulin dan obesitas tetapi juga akibat hiperandrogenisme yang sering ditemukan pada SOPK dengan demikian akan menyebabkan peningkatan lemak “jahat/aterogenik” seperti VLDL, LDL, dan TG serta penurunan lemak “baik” yaitu HDL yang mungkin akan meningkat resiko penyakit kardiovaskuler dan gangguan reproduksi. Berdasarkan penelusuran peneliti belum ada penelitian mengenai profil lipid pada wanita SOPK yang dihubungkan dengan resistensi insulin dan obesitas di Indonesia terutama sekali di FK-USU sebagai persyaratan untuk menyelesaikan PPDS Obgin di FK-USU, sehingga peneliti membuat pertanyaan penelitian sebagai berikut:
“Apakah ada hubungan antara profil lipid dengan kejadian resistensi insulin pada wanita dengan SOPK?”
1.3. Hipotesis Penelitian
“Profil lipid berhubungan dengan kejadian resistensi insulin pada wanita dengan SOPK”
1.4. Tujuan Penelitian
1.4.1. Tujuan Umum
1. Untuk menilai hubungan antara profil lipid dengan kejadian resistensi insulin pada wanita dengan SOPK.
6
1.4.1. Tujuan Khusus
1. Untuk melihat karakteristik profil lipid, resistensi insulin, dan marker obesitas pada pasien SOPK
2. Untuk menilai hubungan antara profil lipid dengan BMI pada wanita dengan SOPK.
3. Untuk menilai hubungan antara profil lipid dengan waist-to-hip ratio yang merupakan parameter obesitas sentral.
1.5. Manfaat Penelitian
1. Meningkatkan pengertian mengenai metabolism lipid pada pasien SOPK
2. Mengetahui hubungan antara profil lipid dengan kejadian resistensi insulin pada pasien dengan SOPK
3. Mengetahui hubungan antara profil lipid dengan kejadian obesitas pada pasien dengan SOPK
4. Pendekatan pengobatan terhadap SOPK bersifat holistik yaitu menangani masalah reproduksinya dan juga menangani masalah metabolik yang ditimbulkan oleh sindroma ini seperti dislipidemia, resistensi insulin, gangguan toleransi glukosa, diabetes mellitus, obesitas, hipertensi dan lain-lain sehingga gangguan reproduksi dan kardiovaskuler jangka panjang dapat dicegah dan diobati.
BAB II
TINJAUAN KEPUSTAKAAN
2.1. Definisi SOPK
Sindroma ovarium polikistik (SOPK) adalah sindroma disfungsi ovarium dengan karakteristik anovulasi, hiperandrogenisme, dan/atau adanya morfologi ovarium polikistik. Sindroma ini merupakan kelainan endokrin wanita yang paling umum, terdapat pada kira-kira 5-7% dari semua wanita usia reproduksi. Simptomatologi klasik adalah akibat dari produksi androgen ovarium yang berlebihan dan anovulasi kronis. Sebagai tambahan, ovarium menunjukkan pola morfologis yang tipikal yang menjadi keunikan tersendiri untuk sindroma ini. Gambaran klinis lain yang berkaitan adalah obesitas dan resistensi insulin. Sementara diagnosa umumnya ditunjukkan dengan presentasi klinis, tes laboratorium diperlukan untuk menyingkirkan kondisi lain yang mungkin menyerupai SOPK.1,7
2.2. Penyebab SOPK
Patofisiologi yang pasti dari SOPK adalah kompleks dan kebanyakan masih tidak jelas, akan tetapi suatu ketidakseimbangan hormonal yang mendasarinya yang diakibatkan oleh kombinasi peningkatan androgen dan/atau insulin. Faktor genetik dan lingkungan terhadap gangguan hormonal bergabung dengan faktor-faktor lain termasuk obesitas, disfungsi ovarium, dan abnormalitas hipofisis berkontribusi terhadap etiologi SOPK.8
Hiperandrogenisme adalah kontributor kuat terhadap etiologi SOPK (dideteksi pada sekitar 60%-80% kasus). Resistensi insulin adalah juga kontributor terhadap SOPK dan terdeteksi 50%-80% pada wanita dengan SOPK, terutama sekali pada pasien SOPK yang lebih berat dan berat badan lebih. Sebaliknya, wanita yang kurus dan wanita dengan SOPK
8 derajat lebih ringan tampaknya memiliki resistensi insulin dan hiperinsulinemia yang kurang berat. Resistensi insulin berkontribusi terhadap gambaran metabolik tetapi juga terhadap gambaran reproduksi melalui peningkatan produksi androgen dan peningkatan androgen bebas dengan cara menurunkan sex hormone binding globulin (SHBG).8
2.3. Gambaran Klinis SOPK
Secara umum, diagnosis SOPK didapat dari riwayat klinis. Gambaran klinis yang paling jelas adalah hirsutism dengan derajat yang bervariasi dari ringan sampai berat. Derajat pertumbuhan rambut adalah penting secara klinis karena pertumbuhan rambut yang gradual dan progresif menunjukkan etiologi fungsional, sementara pemunculan cepat dari rambut tebal hitam biasanya mengarah ke penyebab neoplasma yang memproduksi androgen. Area-area hirsutisme biasanya melibatkan muka dan dagu, juga perluasan pertumbuhan rambut pubis di daerah midline menuju umbilikus. Sebagai tambahan, tidak biasanya untuk menemukan kebotakan temporal dan jerawat sebagai hasil dari produksi androgen berlebihan. Namun, ekspresi yang ekstrim dari produksi androgen berlebihan, seperti virilisasi dan klitoromegali, bukan merupakan temuan tipikal dari sindrom fungsional.7
Pada wanita dengan SOPK, disfungsi menstruasi ditandai dengan perdarahan yang tidak teratur atau tidak adanya siklus menstruasi. Pada khususnya, episode perdarahan yang iregular secara tipikal tidak didahului oleh gejala premenstrual dengan demikian tidak dapat diprediksi. Observasi klinis yang penting ini sangat menunjukkan suatu keadaan anovulasi. Khasnya, dimulainya perdarahan ireguler pada SOPK dapat ditelusuri dari aktifitas ovarium pada fase menarche dan postpubertal, dimana selama fase-fase ini sangat sedikit aktifitas siklus menstruasi. Dengan demikian pada remaja postpubertal dengan PCOS, perdarahan iregular mungkin tidak bisa dibedakan dari pola perdarahan yang tidak konsisten yang menyertai kemunculan dari fungsi ovulasi yang regular setelah menarche pada remaja
10 normal. Pada beberapa kasus, onset dari anovulasi kronik ditemukan setelah masa remaja, namun hal ini tidak biasa. Suatu persentasi kecil dari wanita datang dengan amenorrhea. Gangguan perdarahan menstruasi yang regular tidaklah seragam pada semua wanita dengan SOPK. Telah diketahui bahwa beberapa individu dengan sindroma ini akan memiliki fungsi ovulasi yang normal yang secara tak langsung menunjukkan bahwa adanya menstruasi yang regular tidak dapat menyingkirkan kemungkinan SOPK.7
Obesitas dilaporkan terjadi pada setengah dari populasi SOPK. Namun, dari catatan terakhir, angka obesitas yang berhubungan dengan SOPK belum dikuatkan dan ada pendapat yang berkembang bahwa insidensinya mungkin lebih besar, paling tidak di Amerika Serikat. Obesitas pada SOPK nampak dari peningkatan waist-to-hip ratio atau tampilan android sebagai lawan dari obesitas trunkal. Adanya obesitas menambah resiko klinis dari SOPK dengan beberapa alasan. Pertama, obesitas berkorelasi dengan penurunan sex hormon binding globulin, yang mana meningkatkan kadar testosterone dan estradiol bebas dalam sirkulasi. Kedua, kemungkinan dislipidemia meningkat pada obesitas yang meningkatkan kekhawatiran resiko kardiovaskular. Ketiga, obesitas berkaitan dengan resistensi insulin yang mana dapat menjadi DM pada pasien dengan SOPK. Perbaikan abnormalitas ini dengan penurunan berat badan menggarisbawahi peran obesitas pada SOPK.7
Telah terdokumentasi dengan baik bahwa wanita dengan PCOS, terlepas dari obesitas, memiliki resistensi insulin dan hiperinsulinemia kompensasi akibat dari kelainan ini. Secara umum, derajat dari resistensi insulin adalah ringan, walaupun prevalensi dari intoleransi glukosa dan diabetes telah dilaporkan setinggi 31% dan 7,5%. Meskipun resiko diabetes meningkat, ada bukti tak langsung yang menunjukkan bahwa resistensi insulin dapat memperburuk manifestasi klinis dari SOPK. Penggunaan obat penurun insulin telah menunjukkan perbaikan sensitifitas insulin, mengurangi level androgen dan memperbaiki ovulasi pada beberapa pasien dengan SOPK. Resistensi insulin mungkin berkontribusi pada gangguan metabolik pada SOPK termasuk meningkatnya kemungkinan abnormalitas lipid.7
Gambar 2. Obesitas bisa muncul sebagai distribusi lemak secara sentral yang disebut dengan pola seperti buah apel atau terdistribusi pada pinggul dan bokong yang disebut dengan pola buah pear.9
12
Acanthosis nigricans sering pada pasien PCOS obesitas dan sering ditemukan pada tengkuk, ketiak, dan area dibawah payudara dan area intertrigenus lain, juga pada permukaan kulit yang terekspos seperti siku dan buku buku jari. Area kulit yang terlibat tampak terpigmentasi namun tidak menunjukkan peningkatan deposisi melanosit atau melanin. Sebenarnya, lesi muncul akibat dari hiperkeratosis epidermal dan proliferasi fibroblas dermis. Faktor-faktor yang bertanggung jawab terhadap temuan ini belum teridentifikasi walaupun hubungan yang erat antara acanthosis nigricans dan resistensi insulin menunjukkan hubungan kausatif. Peningkatan sensitifitas insulin setelah intervensi diet dan farmakologis dikaitkan dengan berkurangnya proses hiperplastik dan perbaikan kosmetik.7
Wanita dengan SOPK bisa menunjukkan berbagai gambaran klinis yang serius termasuk masalah psikologis (penurunan kualitas hidup, kurangnya penghargaan diri, depresi, ansietas), gambaran reproduksi (hirsutisme, infertilitas dan komplikasi kehamilan) dan
implikasi metabolik (resistensi insulin, sindroma metabolik, IGT, DM tipe 2 dan penyakit kardiovaskular yang potensial). Mengingat ciri yang beragam dari SOPK dan bermacam-macam gambaran klinis, presentasi klinis dapat bervariasi sepanjang masa kehidupan. SOPK adalah kondisi kronis dengan manifestasi psikologis dan reproduktif yang biasanya mulai terjadi pada masa remaja kemudian manifestasinya bergeser dengan berjalannya waktu termasuk subfertilitas/infertilitas dan peningkatan komplikasi metabolik. Akan tetapi bila dikombinasi dengan peningkatan prevalensi obesitas pada demografis yang lebih muda, konsekuensi metabolik dari SOPK seperti gangguan toleransi glukosa dan diabetes mellitus tipe 2 dapat muncul pada masa remaja.8
2.4. Diagnosa SOPK
Telah ada tiga usaha yang jelas dan terpisah untuk menegakkan atau memperbaharui kriteria diagnosa untuk SOPK. Kriteria diagnosa yang pertama adalah hasil dari konferensi yang dilakukan oleh National Institute of Child Health and Human Development (NICHD) pada tahun 1990, yang menyimpulkan bahwa kriteria mayor untuk diagnosis SOPK adalah (1) hiperandrogenisme dan/atau hiperandrogenemia, (2) disfungsi menstruasi, dan (3) eksklusi penyebab lain yang memiliki presentasi klinis yang mirip. Kriteria diagnosa yang kedua adalah hasil dari konferensi yang disponsori oleh European Society for Human Reproduction and Embryologi (ESHRE) dan American Society for Reproductive Medicine (ASRM), yang diputuskan di Rotterdam, Belanda, pada tahun 2003, yang menyimpulkan bahwa diagnosis SOPK didasarkan adanya sekurang-kurangnya dua dari tiga kriteria mayor, termasuk (1) oligo/anovulasi, (2) tanda klinis dan biokimia hiperandrogenisme, dan (3) ovarium polikistik (yang diidentifikasi melalui ultrasonografi), juga mengeksklusikan kelainan kelebihan androgen lain. Kriteria diagnosa yang ketiga adalah hasil kerja dari Androgen Excess and PCOS Society (AE-PCOS) pada tahun 2006, yang menyimpulkan
14 diagnosis PCOS sebagai berikut (1) hiperandrogenisme (hirsutisme dan/atau hiperandrogenemia), (2) disfungsi ovarium (oligo/anovulasi dan/atau ovarium polikistik), dan (3) eksklusi kelainan kelebihan androgen lain atau yang berhubungan dengan itu).3
Kriteria diagnostik NICHD 1990 yang asli adalah didasarkan pada konsep tradisional dari SOPK yang membutuhkan fakta adanya hiperandrogenisme (hiperandrogenemia dan/atau hirsutisme) dan disfungsi menstruasi (oligo/amenore). Kriteria Rotterdam ESHRE/ASRM 2003 mencakup spektum yang lebih luas dari kelainan ini, mengenai ovarium polikistik sebagai fakta disfungsi ovarium dan mencakup wanita yang tidak memiliki hiperandrogenisme atau hirsutisme. Kriteria AE-PCOS Society 2006 memungkinkan bahwa ovarium polikistik mungkin dianggap suatu tanda disfungsi ovarium, tetapi lagi menekankan bahwa PCOS dikarakterisasi, pertama dan paling sering oleh hiperandrogenisme, termasuk wanita baik dengan oligo/amenore atau ovarium polikistik, tetapi menyingkirkan kelainan yang tidak memiliki gejala baik hiperandrogenemia atau hirsutisme.3
Untuk wanita dengan dugaan SOPK, tes skrining laboratorium mencakup pengukuran serum total testosteron, DHEA-S, dan 17-OHP. Pengukuran gonadotropin serum tidak diperlukan untuk diagnosa. Pada pasien yang menunjukkan hirsutisme moderat dan berat dengan onset yang cepat, penilaian sebaiknya ditujukan untuk menentukan adanya neoplasma yang memproduksi androgen. Testosteron total serum dan DHEA-S serum adalah esensial. Bila nilainya melebihi batas kadar tumor, kemudian pemeriksaan imaging seperti ultrasonografi dan MRI atau CT diperlukan untuk menentukan lokasi lesi. Kadang-kadang, kadar androgen sirkulasi yang tinggi mungkin tidak berkaitan dengan lesi yang jelas, tetapi merupakan akibat pembesaran ovarium bilateral nonkistik. Bila diikuti dengan onset gradual dari simptom ini, presentasi klinis ini menunjukkan suatu diagnosis hipertekosis.7
Diagnosa kelainan adrenal mencakup CAH, defisiensi primer 21-hidroksilase, sindroma Cushing’s, dan tumor adrenal. CAH-defisiensi 21-hidroksilase diduga pada pasien-pasien dengan peningkatan kadar 17-OHP lebih dari 3 ng/ml, dan tes stimulasi ACTH sebaiknya dilakukan. Respon serum 17-OHP terhadap ACTH yang melebihi 10 ng/ml adalah indikasi adanya defek enzim. Skrining laboratorium untuk sindroma Cushing’s paling baik dicapai dengan pengukuran free kortisol dalam urin-24 jam. Respon abnormal membutuhkan tes lebih lanjut termasuk tes supresi deksametason dosis rendah, dosis tinggi dan juga studi imaging untuk menentukan adanya hyperplasia adrenal, sindroma Cushing’s, adenoma adrenal, atau tempat produksi ACTH ektopik.7
2.5. Dislipidemia Pada SOPK
Dislipidemia adalah suatu kelainan metabolik yang umum terjadi pada wanita dengan sindroma ovarium polikistik. Mengacu pada pedoman National Cholesterol Education Programme, hampir 70% wanita dengan SOPK memiliki paling sedikit satu kadar lipid yang meningkat atau borderline.3 Pada penelitian lain disebutkan bahwa prevalensi dislipidemia pada wanita SOPK adalah 24%, dan kejadian ini lebih tinggi lagi pada kelompok wanita SOPK dengan resistensi insulin dibandingkan dengan wanita SOPK tanpa resistensi insulin (39,9% vs 15,3%).3,4
Dislipidemia pada pasien SOPK dihubungkan dengan resistensi insulin yang umum dijumpai walaupun tidak semua wanita dengan SOPK mengalami resistensi insulin. Dislipidemia pada pasien SOPK adalah multifaktorial. Faktor-faktor yang berkontribusi terhadap terjadinya dislipidemia pada pasien SOPK telah menjadi fokus penelitian kelompok kami selama beberapa tahun. Memahami alasan-alasan terjadinya dislipidemia memiliki potensi untuk mengurangi penyakit kardiovaskular, mengingat pentingnya dislipidemia sebagai sebagai penyebab utama aterogenesis dan mengingat juga kemampuan kita untuk
16 mencegah atau melawan perubahan aterosklerotik dan penyakit vaskular sebagai konsekuensinya. Wanita dengan SOPK memiliki kelebihan androgen, resistensi insulin, paparan estrogen dalam jumlah bervariasi, dan banyak faktor lingkungan yang mana semua dapat mempengaruhi metabolisme lipid.10,11
Dislipidemia pada SOPK sering bermanifestasi khas sebagai peningkatan kadar plasma low-density lipoprotein (LDL), very-low density lipoprotein (VLDL) dan trigliserida (TG) dengan penurunan konsentrasi high-density lipoprotein (HDL) walaupun banyak wanita dengan SOPK memiliki profil lipid yang normal.4,11 Perubahan ini konsisten dengan profil lipid yang secara tipikal ditemukan pada resistensi insulin. Efek resistensi insulin pada metabolisme lipid telah dikenal dengan baik. Peningkatan sekresi partikel VLDL oleh hati mengakibatkan peningkatan konsentrasi plasma TG. Selanjutnya, TG dipertukarkan dengan cholesteryl ester (CE) oleh kerja CE transfer protein. Proses ini menghasilkan partikel LDL yang diperkaya TG yang dikatabolisme lebih cepat, dan partikel VLDL yang diperkaya CE yang dikonversi menjadi partikel LDL yang kecil. Sebagai konsekuensinya, resistensi insulin berkontribusi terhadap penurunan kadar plasma HDL-C dan apolipoprotein (apo) A-I, dan kadar apo-B yang lebih tinggi.1,4
Penemuan baru-baru ini juga menunjukkan bahwa wanita dengan SOPK mengalami perubahan kualitatif kolesterol LDL yang signifikan, yaitu terjadinya peningkatan kadar partikel LDL aterogenik yang padat dan kecil. Peningkatan kadar trigliserida plasma (>150 mg/dl) dan penurunan kadar kolesterol HDL (<50 mg/dl) adalah biasanya diikuti dengan adanya partikel LDL aterogenik yang padat dan kecil yang disebut dengan fenotif lipoprotein aterogenik (ALP) atau triad lipid yang merupakan suatu bentuk dislipidemia dengan adanya 3 abnormalitas lipid yang terjadi secara bersamaan.1,4
2.5.1. Patofisiologi Dislipidemia Pada Sindroma Ovarium Polikistik
Diantara kumpulan faktor resiko yang saling berhubungan yang ada pada SOPK, penentuan penyebab dan efeknya terhadap dislipidemia telah menjadi tugas yang luar biasa sulit.12
2.5.1.1. Obesitas
Diantara mekanisme yang diusulkan yang mendasari dislipidemia pada obesitas adalah produksi partikel VLDL yang berlebihan dan defek lipolisis yang diperantarai lipoprotein lipase.13
18 Pasien dengan SOPK memiliki kecenderungan waist-to-hip ratio (WHR) yang meningkat (yaitu distribusi lemak sentripetal), menyebabkan lebih rentan menjadi dislipidemia, karena jaringan adiposa yang terlokasi sentral tampaknya menyebabkan efek yang merugikan pada lipid darah. Sebuah penelitian di United Kingdom melaporkan prevalensi obesitas abdominal paling tinggi, dengan 83% pasien SOPK memiliki waist circumference di atas 88 cm yang merupakan prediktor yang cost-effective untuk resistensi insulin dan resiko kardiovaskuler.15,16 Yang lebih menonjol adalah akumulasi lemak visera intra-abdomen yang berkontribusi menyebabkan kelainan metabolisme lemak bahkan pada pasien SOPK non-obesitas. Dibandingkan dengan lemak perifer, lemak sentral adalah resisten insulin, mendaur ulang asam lemak lebih cepat dengan lipolisis sehingga melepaskan lebih banyak asam lemak bebas, dan memproduksi sejumlah sitokin seperti tumor necrosis factor-α (TNF-α), interleukin-6, leptin, dan resistin. Akumulasi asam lemak bebas dalam jaringan menyebabkan lipotoksisitas dan resistensi insulin, sebagian melalui TNF-α, yang
Gambar 5. Hubungan Antara SOPK dan Adipositas Sentral: kelebihan androgen menyebabkan deposisi lemak abdomen dan visera yang menyebabkan produksi androgen berlebihan oleh ovarium/adrenal melalui efek langsung beberapa mediator autokrin, parakrin dan endokrin, atau secara tak langsung dengan menginduksi resistensi insulin dan hiperinsulinemia.14
mana meningkatkan fosforilasi serin sehingga menghambat pensinyalan insulin. Resistensi insulin karena obesitas juga menginduksi resistensi leptin dan menurunkan kadar
adinopektin, sehingga menurunkan oksidasi asam lemak dan meningkatkan lipotoksisitas.5
Demikian juga bahwa peningkatan aktifitas androgen lebih sering pada wanita dengan obesitas sentral dibandingkan dengan obesitas trunkal.17 Data-data tambahan dari penelitian in vitro memberikan fakta adanya kemungkinan defek lipolisis primer dan dini pada pasien dengan SOPK. Secara spesifik, aktifitas kompleks protein kinase A (PKA)-hormone sensitive lipase (HSL) meningkat nyata dalam sel-sel lemak visera yang diisolasi dari wanita muda dengan SOPK. Ini akan menyebabkan perubahan pada tingkat post-adrenoreceptor tanpa perubahan dalam sifat antilipolitik pada sel-sel lemak visera.13
Perubahan metabolisme lipid akibat akumulasi lemak pada abdomen/sentral mencakup hipertrigliseridemia, penurunan kolesterol HDL, dan peningkatan partikel LDL kecil dan padat. Gambaran dislipidemia lain dari adipositas abdomen adalah peningkatan VLDL dan penurunan HDL2, yang merupakan subspesies dari HDL total yang
antiaterogenik.18
Hipertrigliseridemia yang ditemukan pada obesitas abdomen dan resistensi insulin dihubungkan dengan sekresi yang berlebihan dari partikel VLDL kaya trigliserida. Suatu peningkatan laju ambilan asam lemak bebas hati menstimulasi sekresi apoB-100, yang menyebabkan peningkatan jumlah partikel yang mengandung apoB dan mungkin hipertrigliseridemia. ApoB adalah protein struktural dari lipoprotein aterogenik termasuk VLDL, intermediate density lipoprotein (IDL), dan LDL. Setiap dari lipoprotein ini mengandung satu molekul apoB, dan kadar plasma apoB merefleksikan jumlah total partikel aterogenik dalam darah. Partikel VLDL terpapar kepada lipoprotein lipase dalam sirkulasi perifer, yang menghidrolisis trigliserida dalam VLDL, yang menghasilkan asam lemak bebas.
20 Di bawah kondisi normal, asam lemak bebas ini diambil oleh otot dan jaringan adiposa untuk energi atau disimpan. Partikel sisanya kemudian diproses oleh hati menjadi LDL.18
Dalam kondisi trigliserida meningkat, partikel LDL diperkaya dengan trigliserida dan mengalami deplesi inti ester kolesterol. Hepatic lipase kemudian bekerja menghidrolisis LDL-kaya trigliserida ini, membentuk partikel LDL yang lebih kecil dan lebih padat. Partikel LDL yang baru terbentuk ini dihubungkan dengan resiko kardiovaskuler seperti penyakit jantung koroner melalui beberapa mekanisme diantaranya: 1. partikel LDL yang lebih kecil dan padat lebih mudah memasuki dinding arteri 2. berikatan dengan proteoglikan dinding arteri lebih erat, dan 3. rentan terhadap modifikasi oksidatif yang menyebabkan uptake makrofag dimana semua ini berkontribusi terhadap peningkatan aterogenesis.18
Gambar 6. Peningkatan asam lemak bebas (dengan resistensi insulin menyebabkan produksi berlebihan apoB).18
Resistensi insulin dan hiperinsulinemia kompensasi dianggap terutama bertanggung jawab terhadap kelainan lipidemia dari obesitas dimana keparahan resistensi insulin dihubungkan dengan obesitas abdomen bahkan pada wanita dengan BMI yang normal.15 Analisa microarray gene expression baru-baru ini terhadap jaringan biopsi adiposa omentum dari wanita dengan SOPK telah menunjukkan abnormalitas pada ekspresi gen-gen jalur pensinyalan insulin spesifik. Ekspresi yang berlebihan dari PI3KR1, yang menyandi untuk subunit p85α regulator dari fosfatidilinositol 3-kinase (PI3K), dan ektonukleotida pirofosfatase/fosfodiesterase 1 ENPP1 (juga disebut PC-1), sebuah regulator negatif dari aktifitas tirosin kinase reseptor insulin, mungkin berkontribusi kepada pensinyalan insulin yang defektif. Penelitian yang akan datang sebaiknya mengklarifikasi peran spesifik dari gen-gen ini dalam patofisiologi dislipidemia pada SOPK.13
Gambar 7. Cholesteryl ester transfer protein (CETP) memfasilitasi pertukaran ester kolesterol dalam partikel LDL dan HDL dengan trigliserida dalam partikel VLDL. Transfer trigliserida ke dalam partikel LDL dan HDL membuat partikel2 ini kaya trigliserida dan menjadi substrat yang lebih baik untuk hepatic lipase. Peningkatan aktivitas hepatic lipase menyebabkan peningkatan partikel LDL yang kecil dan padat dan penurunan partikel HDL2 , supspesies HDL yang lebih aterogenik.18
22
2.5.1.2. Hiperandrogenemia
Hiperandrogenisme dan metabolisme lipid adalah berkaitan dengan erat; akan tetapi mekanisme patogenesisnya yang terlibat belum dapat ditentukan. Satu penelitian mengungkapkan adanya efek yang menonjol dari testosteron terhadap jaringan adiposa yang diisolasi dari jaringan adiposa subkutan wanita SOPK. Secara khusus, testosteron ditunjukkan menginduksi resistensi insulin yang diperantarai oleh reseptor androgen (AR). Resistensi insulin ini ditunjukkan menjadi selektif untuk jalur pensinyalan metabolik dan defek dalam pensinyalan adalah independen dari aktivasi PI3-K yang melibatkan fosforilasi protein kinase ζ (PK ζ) yang terganggu. Temuan ini memiliki kepentingan khusus karena menunjukkan bahwa androgen, yang mensinyal via AR, berkontribusi terhadap terjadinya resistensi insulin (IR) yang independen dari aktivasi PI3-K dalam jaringan adiposa, yang menjelaskan potensiasi lebih lanjut resistensi insulin (IR). Hiperandrogenisme SOPK menyokong pola sentral dan viseral dari distribusi lemak tubuh, walaupun faktor hormonal dan genetik lain mungkin juga berkontribusi. Androgen mempengaruhi metabolisme lipoprotein dalam beberapa langkah. Testosteron telah dihubungkan dengan kadar HDL yang lebih rendah. Metabolisme HDL adalah suatu proses yang kompleks yang melibatkan enzim-enzim yang meremodelling HDL, protein transfer lipid dan reseptor permukaan sel. Setiap dari proses-proses ini bisa merupakan target potensial untuk androgen.13
Efek dari testosteron telah dikaitkan terutama sekali dengan upregulasi dua gen yang terlibat dalam katabolisme HDL, disebut scavenger receptor B1 (SR-B1) dan hepatic lipase (HL). SR-B1 memperantarai uptake selektif lipid HDL oleh sel-sel hepatosit dan sel-sel steroidogenik, juga pengeluaran kolesterol dari sel-sel perifer termasuk makrofag (Gambar 8). Pada tikus transgenik, ekspresi yang berlebihan dari SR-B1 spesifik liver mengakibatkan penurunan dramatis dari HDL. Testosteron menyebabkan upregulasi SR-B1 yang bergantung
dosis pada hepatosit HepG2 yang dikultur dan makrofag primer yang berasal dari monosit manusia, sebagaimana dinilai dengan kadar mRNA dan protein. Akibatnya, pengambilan kolesterol oleh hepatosit dan pengeluaran kolesterol perifer distimulasi.13
Steroid seks juga mengurangi kadar HDL melalui HL, sebuah enzim yang sangat sensitif terhadap steroid seks. HL mengkatalisa hidrolisis fosfolipid pada permukaan HDL, yang menghasilkan konversi HDL2 menjadi HDL3 yang lebih kecil dan lebih padat yang
merupakan substrat yang lebih baik untuk liver, dengan demikian meningkatkan pembersihan HDL. Pemberian testosteron eksogen mengakibatkan peningkatan aktifitas HL bila diberikan pada dosis suprafisiologis pada laki-laki eugonadal atau hipogonadal sebagai terapi substitusi. Masih sedikit yang diketahui mengenai regulasi HL oleh androgen endogen. Juga, data mengenai efek androgenik terhadap HL pada wanita masih jarang. Sebuah penelitian yang
Gambar 8. Patofisiologi dislipidemia pada SOPK dan mekanisme yang mungkin. Dalam sel adiposit, resistensi insulin dan hiperandrogenemia mengakibatkan peningkatan lipolisis yang diinduksi katekolamin dan melepaskan asam-asam lemak ke dalam sirkulasi. Peningkatan fluks asam lemak bebas ke dalam hati menstimulasi penggabungan dan sekresi VLDL yang mengakibatkan hipertrigliseridemia. Abnormalitas lipid serum yang utama pada SOPK ditunjukkan oleh lingkaran merah. Panah yang patah menunjukkan interaksi potensial. aktivasi; deaktivasi; = inhibisi.13
A/oligo-ovulationi:
Infertility/amenorrhoe /oligomenorrhoe
24 dilakukan pada wanita SOPK gagal menunjukkan korelasi signifikan antara kadar testosteron dan aktifitas HL.13
Androgen, melalui interaksinya dengan AR, menurunkan pembuangan katabolik LDL dengan cara menurunkan induksi aktifitas reseptor low density lipoprotein (LDLR) yang diperantarai oleh reseptor estrogen (ER). Represi ini tampaknya bukan akibat dari supresi umum dari transkripsi, tetapi karena AR yang diaktifkan ligand tidak memiliki efek terhadap LDLR bila tidak ada ER. Mekanisme interaksi antara dua reseptor tersebut belum dapat dijelaskan. Satu mekanisme potensial yang mungkin yaitu AR secara langsung berinteraksi dengan ER, dengan demikian memblok aktivasi ER. Kemungkinan lain adalah adanya kofaktor bersama antara AR dan ER, dimana dominansi AR menghambat aktivasi gen-gen yang diinduksi oleh ER.13
Kendali hormonal dari LPL dalam jaringan adiposa adalah kompleks, melibatkan beberapa hormon, dengan regulasi yang terjadi pada tingkat transkripsi dan post-transkripsi. Walaupun telah terdokumentasi dengan baik bahwa hormon steroid seks meregulasi aktifitas LPL, tidaklah jelas apakah regulasi tersebut adalah langsung atau tidak langsung, dan bila langsung, apakah regulasi tersebut genomic atau nongenomic.12
Androgen juga terlibat dalam regulasi aktifitas LPL manusia. Pada wanita obesitas, aktifitas LPL postprandial berkorelasi positif dengan plasma free-testosteron, sedangkan pada jaringan adiposa wanita SOPK memiliki hubungan berkebalikan antara konsentrasi testosteron dan aktifitas LPL.13
Anderson dkk menginvestigasi efek androgen terhadap aktifitas LPL pada jaringan adiposa abdomen subkutan wanita. Dihidrotestosteron (DHT) menstimulasi kadar protein LPL dalam sel-sel ini dan flutamid, sebuah antagonis reseptor androgen, memblok stimulasi
