Tingkatan utama aksi obat dari yang sederhana menuju yang komplek : ¾ molekuler,

TARGET AKSI OBAT

LEVEL AKSI OBAT

Tingkatan utama aksi obat dari yang sederhana

menuju yang komplek :

¾

molekuler,

¾

subseluler,

¾

sel,

¾

organ atau jaringan,

Mekanisme aksi obat :

1. Non-spesifikÆberdasarkan sifat kimia-fisika obatÆmempengaruhi lingkungan aksiÆperubahan sistem biologiÆrespon

Contoh : antasida (netralisasi asam lambung)

2. SpesifikÆberdasarkan interaksi senyawa dengan target aksi spesifik Æproses biokimia selÆrespon

Target aksi obat ??

1. Kanal Ion 2. Enzim

3. Molekul Pembawa 4. Reseptor

Berbagai target aksi obat

Kebanyakan target aksi terletak pada membran sel

KANAL ION

sebagai target aksi obat

¾ Pertama kali dihipotesiskan oleh Alan Hodgkin dan Andrew Huxley (ahli biofisika Inggris) th 1952 Æ“ Teori Impuls Syaraf “Æhadiah nobel

¾ Erwin Neher dan Bert Sakman th 1970 Æmeneliti keberadaan kanal ion Æ menggunakan teknik perekaman elektrik (“patch clamp”) Æhadiah nobel 1991

Teknik patch clamp

DEFINISI DAN KARAKTERISTIKA

¾ merupakan tempat bagi ion-ion tubuh untuk melakukan transport pada membran sel

lanjutan

¾ Kanal ion terdapat pada hampir setiap sel Fungsinya ?

™Transport ion

™Pengaturan potensial listrik melintasi membran sel

™Signaling sel

¾ Kanal ion penting dalam proses normal tubuh Æbeberapa penyakit terkait dengan disfungsi kanal ion misal aritmia jantung, diabetes, epilepsi, hipertensi, cystic fibrosis, dll.

¾ Kanal ion sebagian besar bersifat spesifik pada ion tertentu

¾ Pembukaan atau penutupan kanal ion diatur : 1. senyawa kimia (ligan)

2. sinyal listrik 3. kekuatan mekanik

Bagaimana kanal ion dapat menjaga potensial sel

dalam kondisi istirahat ?

Istilah – istilah : 1. Depolarisasi :

- Peningkatan potensial listrik pada daerah intraseluler dibandingkan kondisi istirahat

- Berkurangnya perbedaan polaritas pada membran sel antara daerah intra dan ekstra seluler

2. Repolarisasi :

- Kondisi kembalinya perbedaan polaritas membran sel 3. Hiperpolarisasi :

- Peningkatan perbedaan polaritas membran sel antara daerah intra dan ekstra seluler

4. Resting Potensial:

Kanal ion K Kanal ion Na

Na/K ATPase Pompa Na/K

Jika terjadi pergerakan ion yang terlalu banyak,

akan mengganggu homeostasis sel

Harus ada cara mengembalikan ion tsb

Pompa Na/K akan memompa 2 ion K masuk

dan 3 ion Na keluar

Menjaga muatan intrasel lebih negatif

-60 - 80mV

0 mV

Klasifikasi kanal ion berdasarkan cara teraktivasinya

¾ Kanal ion teraktivasi voltase (voltage-gated channels)

- Berespon terhadap perubahan potensial membran - Terbuka jika depolarisasi, tertutup jika hiperpolarisasi

Contoh : kanal ion Na dan K pada sel syaraf, dan kanal Ca pada sel saraf

Kanal ion teraktivasi ligan(ligand-gated channel)

- Berespon terhadap ligan yang berada pada daerah ekstrasel kanal Contoh : reseptor asetilkolin nikotinik, reseptor NMDA

¾ Kanal ion teraktivasi molekul intraseluler

¾ Kanal ion teraktivasi oleh kekuatan mekanik(stretch-activated channel)

- Berespon terhadap kekuatan mekanik yang timbul dari peregangan atau pengerutan lokal membran sekitar kanal ion

¾ Kanal ion terhubung Protein G (G protein-gated channel)

- Teraktivasi jika protein G teraktivasi Contoh : reseptor asetilkolin muskarinik

a voltage-gated potassium channel (a) and a stretch-activated channel (b). The peptides VSTX1 (a, red) and GsMTx4 (b, purple) partition within the membrane. Figure show that opening of the gate in Bis blocked through alterations in lipid packingat the interface between the membrane and channel.

Macam kanal ion

¾

Kanal Na

+

¾

Kanal K

+

¾

Kanal Cl

Peran kanal ion pada mahluk hidup

¾

Kanal Na

+

Æ

berperan dalam penyampaian impuls

saraf/potensial aksi

Æ

depolarisasi

¾

Kanal K

+

Æ

kekuatan penstabil

Æ

repolarisasi/hiperpolarisasi

¾

Kanal Ca

++

Æ

penting dalam signaling sel

Æ

berbagai

aksi:

kontraksi, eksositosis, pelepasan neurotransmitter

¾

Kanal Cl

-

Æ

aliran osmotik, hiperpolarisasi

Keterangan :

- Kanal ion Na+_{, K}+_dan Ca++_mempunyai struktur yang mirip, kecuali bahwa kanal K hanya punya satu sub unit

- Tersusun dari asam amino

Kanal ion Na+

¾ Bertanggungjawab meneruskanpotensial aksi

Æakan terbuka jika terjadi depolarisasi

¾ DepolarisasiÆkanal ion Na terbukaÆion Na melintasi membranÆdepolarisasi lebih lanjut pada kanal ion di sebelahnyaÆkanal ion Na tadi akan inaktifÆterjadi berturut-turut ke kananÆ

potensial aksiterhantar sepanjangaksonhingga ujung saraf

Tinjauan Molekuler Setiap Kanal

Ac t ion pot e nt ia l is t ra ve ling a w a y from t he sit e of de pola riza t ion

Contoh obat yang beraksi pada kanal ion Na

1. FenitoindanKarbamazepinÆ memperlama proses inaktivasi kanal ion Na+_{Ækembalinya kanal} ke bentuk aktif diperlama atau mengurangifiring rateÆsel saraf tidak mudah dipicuÆmencegah kejang

2. Anastesi lokal(kokain, lidokain, prokain)Æmelintasi membranÆ berikatan dengan sisi sitoplasmik kanal Na+_{Ækanal terinaktivasiÆ} blokade kanalÆmenghambat hantaran transmisi impuls rasa sakit

Kanal ion Ca

++ Macam kanal ion Ca++

¾L channels (L-type)yang berartilong open time.

- banyak dijumpai pada otot jantung, sel otot polos, dan otak. - target aksi obat-obat antiangina dan antihipertensi : verapamil, nifedipin, diltiazemyang dikenal sebagai obat gol antagonis Ca++ ¾T channel (T-type)yang berartitinyatautransient current.

Kanal ini dapat diaktivasi oleh depolarisasi yang kecil. Target aksietosuksimid,obat anti epilepsy jenispetit mal.

¾N channel (N-type)yang berartineuronal.

Kanal ini diaktivasi oleh depolarisasi yang besar, dan utamanya berperan dalam pelepasan neurotransmitter pada ujung saraf.

– P channel (P-type)yang berartiPurkinje

¾ Calcium

- Ca++_{merupakansecond messengeryang sangat banyak digunakan}

pada berbagai fungsi sel

- Konsentrasi Ca++dalam sitosol sangat kecil(10-20 nM),di ekstrasel sebesar1-2 mM.

- Di dalam sel, Ca++tersimpan di dalamretikulum endoplasma (pada sel saraf)atau diretikulum sarcoplasma (pada sel otot)

Fungsi ion Ca++_{antara lain:}

1. pelepasan neurotransmitter pada sel saraf

2. eksositosis pada secretory cells, contoh: histamin dari mast cells, insulin dari selβdi pankreas

3. kontraksi otot

Bagaimana peran Ca dalam proses eksositosis? contoh: insulin dari selβLangerhans pankreas

http://www.pharmamotion.com.ar/animation-mechanism-action-sulfonylureas-acetohexamide-glibenclamide-glipizide-glicazide-chlorpropamide.html

Bagaimana peranan Ca dalam kontraksi otot ?

Mekanisme umum:

¾ Ca++ _{harus berikatan dengan suatu ‘reseptor’ Ca yang akan}

memediasi efeknyaÆCalmodulinÆsuatuCa++_{-binding protein} yang dijumpai pada semua sel eukariotÆumumnya 1% dari total massa protein sel

¾ Calmodulin sendiri tidak memiliki aktivitas enzimÆsetelah mengikat Ca (menjadiCa++_{/calmodulin) dia bekerja dengan}

mengikat protein lain Æyaitu: Ca++_{/calmodulin-dependent protein}

kinase (CaM-kinase)

http://entochem.tamu.edu/MuscleStrucContractswf/index.html

Contoh obat yang beraksi pada kanal Ca

Bagaimana menjaga keseimbangan kadar Ca di

dalam dan di luar sel ?

¾ Untuk menjaga agar konsentrasi Ca++_{dalam kadar yang rendah}

selama istirahatÆpada membran sel terdapatpompaCa++_-ATPase

Æuntuk memompa Ca++_keluar

¾ Di dalam sel saraf dan otot (yang menggunakan Ca++_signaling

secara ekstensif) Æada tambahan: Pompa penukar Na+_-Ca2+_Æ afinitas rendah terhadap Ca++_{sehingga baru bekerja jika kadar Ca}

sitosol mencapai 10 x kadar normalnya

¾ Selain itu diRE : adapompaCa++_{-ATPaseÆtake up Ca}++_{dari sitosol}

( menjaga konsentrasi Ca++_{di sitosol tetap rendah)}

¾ Jika Ca++_{sitosol meningkat sampai lebih dari 10 mMÆberbahaya}

bagi selÆ pompa Ca++_{kapasitas tinggi di mitokondria bekerjaÆ} take up Ca dari sitosol

Ca2+

Ca2+ _{channel PUMP}

Ca-ATPase Na ATP K ATP ADP Na+ Na+_/Ca2+

EXCHANGER

Na

H CaA

Anions (A-₎

Efek ATP

ADP

MITOCHONDRION

Na+

Control of intracellular Ca _Ca2+

- Peran : sebagai kekuatan penstabil

untuk repolarisasi dan mengatur resting potensial - Pembukaan kanal K+_{Æmenyebabkan aliran K}+_{keluar ke ekstra}

selÆhiperpolarisasiÆhambatan transmisi potensial listrik - Malfungsi kanal ion K+_{Æhambatan terhadap hiperpolarisasi Æ}

dapat menyebabkan hipereksitabilitas jaringan : misal penundaan repolarisasi ventrikelÆaritmia jantung

Kanal ion K

+

Obat-obat apa yang memiliki target aksi pada kanal K ?

Bagaimana mekanismenya ?

Membuka kanal ion K+_{otot polos jantung dan vaskulerÆefluks K+ ke luar sel} ÆhiperpolarisasiÆCa intrasel turunÆrelaksasi otot jantung dan vaskulerÆ Contoh :

SulfonilureaÆpemblok selektif kanal K+_{(ATP-sensitive K}+

channel) pada pankreasÆdepolarisasiÆkonsentrasi Ca++

intrasel naikÆsekresi insulin

Kanal ion Cl

-Fungsi kanal Cl dalam sel adalah untuk :

™regulasi volume dan homeostasis ionik,

™transport transepithelial, and

™Regulasi eksitabilitas elektrik

Pembukaan kanal Cl-_{Æaliran Cl}-_{masuk dalam selÆhiperpolarisasi}

- Inaktivasi kanal Cl-_{Æhipereksitabilitas}

- Beberapa jenis kanal Cl dapat diaktivasi oleh kekuatan mekanikÆsel membengkakÆkanal terbukaÆCl–_{keluar sel dikuti oleh kation dan}

air Æmengempis kembali

- Contoh kanal ion Cl–_{terdapat padacystic fibrosis transmembrane}

Klasifikasi tipe kanal ion Cl(Jentsch, et al, 2002) asidifikasi lisosom luas CLC-7 9 belum diketahui luas CLC-6 8 asidifikasi endosom ginjal, usus, hati

CLC-5 7

belum diketahui luas (otak, otot)

CLC-4 6

asidifikasi endosom luas (otak, ginjal, hati)

CLC-3 5

transport transepitelial ginjal, telinga bagian dalam

CLC-Kb 4

transport transepitelial ginjal, telinga bagian dalam

CLC-Ka 3

transport transepitelial, regulasi pH dan volume sel luas

CLC-2

2

stabilisasi membran plasma otot skeletal

CLC-1 1

Fungsi Ekspresinya pada jaringan

Nama tipe kanal No.

CLC = Chloride channel

Na+ _Na+ 1. Na+channels are

usually open, but extensive Na+_flux

requires a counterion.

Cl

-2. If CFTR is open, Cl

-becomes the

counterion. Therefore NaCl flows across the membrane.

Cl

-4. Result: isotonic NaCl solution flows from the blood to the lumen (or vice-versa)

3. Water then flows around the cells to maintain osmotic pressure. water

the blood surface is usually quite permeable to ions lumen

“apical” surface

CFTR helps to control bulk water flow across epithelia

Obat pada kanal ion Cl

¾ Lubiproston (Amitiza® )

Æ

mengaktifkan

kanal ClC-2

Æ

meningkatkan sekresi cairan

ke lumen usus

Æ

mengatasi obstipasi kronis

ENZIM

sebagai target aksi obat

¾ Enzim merupakan suatu protein yang berfungsi sebagai katalis proses-proses kimia atau biokimia dalam tubuh

¾ Aksi obat pada enzim diperantarai 2 mekanisme :

™Molekul obat sebagaisubstrat analog yang beraksi sebagai inhibitor kompetitif bagi enzim

™Molekul obat sebagai substrat yang salah/palsu(false substrate)

Æmolekul obat mengalami transformasi kimiaÆmembentuk produk abnormal Æjalur metabolik berubah

Mengatasi ED Sildenafil Fosfodiesterase cGMP antibakteri Trimetoprim Tetrahidrofolat Dihidroreduktase Folat Gout Allopurinol Asam urat Xantin oksidase Hipoksantin hipertensi Captopril AT II ACE Angiotensin I Inflamasi Aspirin Prostaglandin Siklooksigenase Arakidonat Miastenia gravis Neostigmin Kolin, asetat Asetilkolin esterase Asetikolin Kegunaan Inhibitor Produk Enzim Substrat enzim substrat produk enzim substrat inhibitor ??

Contoh : neostigmin

AcCoA Choline

Ach CoA

CAT

Ach Choline

Asetat

+

AchE

Neostigmin (inhibitor AchE)

Molekul obat sebagai substrat yang palsu (false substrate)

- Berinteraksi dengan enzim menghasilkan produk yang salah dan tidak berfungsi (=antimetabolit)

Contoh :

1. 5-Fluorourasil Æmenggantikanurasildalam biosintesis purinÆ terbentuk nukleotida palsu “ fradulent”nucleotide fluoro

deoxyuridine monophosphat (FDUMP)atau tidak terbentuk 2’-deoxy-uridilat monophosphat (DUMP)Ætidak membentuk timidilat (DTMP)

Æpenghambatan sintesis DNA Æpenghambatan pertumbuhan dan

pembelahan sel

2. MetotreksatÆmenggantikan folat dalam biosintesis purin

MOLEKUL PEMBAWA

sebagai target aksi obat

Klasifikasi Protein Transport Membran 1. Transporter :

a. uniport b. symport c. antiport

2.ATP-powered Ion Pump

Contoh : Na+_/K+ _{ATPase, pump kalsium, K}+_/H+ _{ATPase di}

sel parietal lambung

A

B

A. Symporter

Definisi :

transporter yang menggunakangradient elektrokimiadari satu ion untuk mengangkut ion lainnya untuk melintasi membran

Obat dapat menduduki sisi aktifnya mis :

ThiazideÆmemblok Na+_/Cl-_{symporter pada tubulus distalÆ}

menghambat reabsorpsi Na+_{dan Cl}-_Ædiuretika

Loop diuretic tiazid

manitol

Na/K/2Cl CO-TRANSPORTER

Cl

-Cl

-Na

+

K

+

¾ FurosemideÆberaksi pada sisi aktifNa+_/K+_/2Cl-_symport pada nefron

¾ Loop Henle ascending mrpk tempat reabsorpsi Na dan Cl

¾ Diuretic loop menghambat kerja Na-K-2Cl cotransporter

Æmencegah reabsorpsi Na dan ClÆefek diuretik

¾ ES: hipokalemia,

hiponatremia, hipocalcemia, hipomagnesia

A

B. EXCHANGER (Countertransporter)

= “ANTIPORT”

B

B.Antiport

Definisi : transporter yang menggunakan gradient elektrokimia dari satu ion untuk menggerakkan ion lainnya untuk melintasi membran pada sisi yang lain

Contoh : Ca2+_{exchanger Æmenukar 3Na}+_{untuk 1 Ca}++

C.Hidrophilic Agent Transporter (Uniport)

Definisi : transporter yang membantu transport senyawa hidrofilik (selain ion) dalam melintasi membran sel.

Contoh : GABA transporter, GLUT (glucose transporter), Cholin transporter

Contoh obat yang beraksi pada uniporter :

1. Tiagabin(obat antiepilepsi) Æmenghambat pengambilan kembali (reuptake) GABA menuju ujung saraf prasinaptikÆaktivitas sel saraf berkurang

glutamat

GABA GAD

GABA

Post sinaptik Pre-sinaptik

Re-uptake

Reseptor GABA

GABA transporter Tiagabin

AcCoA Choline

Ach CoA

CAT

Ach Choline

Asetat

+

AchE

AcCoA = Asetil koenzim A CAT = kolin asetil transferase Ach = Asetilkolin

AchE = Asetilkolin esterase hemikolinium

2. ATP-POWERED ION PUMP

-K+_/H+ _{ATPase (proton pump) di sel parietal lambung}

Apabila dipacu terusÆaliran ion H + _{ke rongga lambung meningkat}

Æ HCl >> Æiritasi lambung Contoh Obat : Omeprazol

H/ K ATPase, H/ K PUMP

1

2

3 5

4

Na+_/K+ _ATPase

Fungsi : menjaga potensial membran

Contoh Obat : Digoksindan

Ouabain

Kedua obatÆmenghambat

Na+_/K+ _ATPaseÆNa+_{tidak bisa}

keluar selÆNa +_-Ca+ _Pump

kurang berfungsiÆCa intraseluler besarÆ peningkatan kontraksi otot jantung

RESEPTOR

sebagai target aksi obat

Reseptor merupakan target aksi kebanyakan obat / ligand Menjadi berfungsi apabila berinteraksi dengan agonis