PENURUNAN KADAR LAKTAT PADA PEMBERIAN NOREPINEFRIN DENGAN PLASEBO DAN NOREPINEFRIN DENGAN ADJUVAN
VASOPRESIN PADA PASIEN SYOK SEPSIS
TESIS
Oleh:
METTY SAVITRI NIM : 117041008
PROGRAM MAGISTER KLINIK – SPESIALIS DEPARTEMEN / SMF ANESTESIOLOGI DAN TERAPI INTENSIF
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA / RSUP HAJI ADAM MALIK
TESIS
Oleh:
METTY SAVITRI
Pembimbing I :
dr. Asmin Lubis, DAF, Sp.An, KAP, KMN Pembimbing II :
dr. Chairul Mursin, Sp.An, KAO
PROGRAM MAGISTER KLINIK – SPESIALIS DEPARTEMEN / SMF ANESTESIOLOGI DAN TERAPI INTENSIF
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA / RSUP HAJI ADAM MALIK
LEMBAR PENGESAHAN
Judul Tesis : PENURUNAN KADAR LAKTAT PADA PEMBERIAN NOREPINEFRIN DENGAN PLASEBO DAN NOREPINEFRIN DENGAN
ADJUVAN VASOPRESIN PADA PASIEN SYOK SEPSIS
Nama Mahasiswa : Metty Savitri
Nim : 117041008
Program : Spesialisasi
Konsentrasi : Anestesiologi dan Terapi Intensif
Menyetujui,
Pembimbing I
dr. Asmin Lubis, DAF, Sp.An, KAP, KMN NIP 19530121 197902 1001
Pembimbing II
dr. Chairul M Mursin, Sp.An., KAO
Mengetahui,
Ketua Departemen Anestesiologi dan Terapi Intensif FK USU-RSUP H. Adam Malik Medan
dr. Akhyar H Nasution, SpAn, KAKV NIP. 19600701 198702 1002
Ketua Program Studi
Anestesiologi dan Terapi Intensif FK USU-RSUP H. Adam Malik Medan
Penguji Tesis :
Penguji I
Dr. dr. Dadik Wahyu Wijaya, Sp.An NIP. 19680914 200801 1 013
Penguji II
Prof.dr.Achsanuddin Hanafie, Sp.An., KIC.,KAO.
NIP.19520826 198102 1 001
Penguji III
dr. H.Qodri F. Tanjung, Sp.An, KAKV NIP.19711113 200801 1002
Mengetahui,
Ketua Departemen Anestesiologi dan Terapi Intensif FK USU-RSUP H. Adam Malik Medan
dr. Akhyar H Nasution, SpAn, KAKV NIP. 19600701 198702 1002
Ketua Program Studi Anestesiologi dan Terapi Intensif FK USU-RSUP H. Adam Malik Medan
KATA PENGANTAR
Puji dan syukur saya sampaikan kepada Tuhan Yang Maha Esa dengan Rahmat dan Karunia-Nya saya berkesempatan membuat penelitian ini sebagai salah satu syarat untuk memperoleh tanda keahlian dalam bidang Anestesiologi dan Terapi Intensif Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara / RSUP H. Adam Malik Medan.
Ucapan terima kasih yang tak terhingga dan penghargaan setinggi– tingginya kepada yang terhormat : dr. Asmin Lubis, DAF, SpAn, KAP, KMN dan dr. Chairul M. Mursin, Sp.An, KAO atas kesediaannya sebagai pembimbing penelitian saya, serta DR. dr. Taufik Ashar, MKM sebagai pembimbing statistik penelitian saya, walaupun di tengah kesibukan masih dapat meluangkan waktu dan dengan penuh perhatian serta kesabaran memberikan bimbingan, saran dan pengarahan yang sangat bermanfaat kepada saya dalam menyelesaikan tulisan ini.
Yang terhormat Bapak Rektor Universitas Sumatera Utara (USU), Prof. Dr. Runtung Sitepu, SH, M.Hum, Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara Dr. dr. Aldy Safruddin Rambe, Sp.S(K) atas kesempatan yang telah diberikan kepada saya untuk mengikuti program pendidikan dokter spesialis (PPDS) I dan magister klinik di bidang Anestesiologi dan Terapi Intensif, Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara Medan.
Yang terhormat dr. Akhyar H. Nasution Sp.An, KAKV sebagai Kepala Departemen/SMF Anestesiologi dan Terapi Intensif FK USU/RSUP H. Adam Malik Medan, Prof. dr. H. Achsanuddin Hanafie Sp.An, KIC, KAO sebagai Ketua Program Studi Anestesiologi dan Terapi Intensif, yang telah banyak memberikan petunjuk, pengarahan serta nasehat dan mendidik selama saya menjalani penelitian ini.
Achsanuddin Hanafie, SpAn. KIC. KAO; dr. Hasanul Arifin SpAn. KAP. KIC; DR. dr. Nazaruddin Umar, SpAn. KNA; dr. Akhyar H. Nasution, SpAn. KAKV; dr. Asmin Lubis, DAF, SpAn. KAP.KMN; dr Ade Veronica HY, SpAn. KIC; dr. Yutu Solihat, SpAn. KAKV;dr. Soejat Harto, SpAn. KAP; (Alm) dr. Nadi Zaini Bakri SpAn; (Alm) dr. Muhammad AR, SpAn KNA; dr Syamsul Bahri Siregar, SpAn; dr Tumbur, SpAn; dr. Walman Sihotang, SpAn; LetKol (CKM) dr. Nugroho Kunto Subagio, SpAn; Kol. (CKM) Purn. dr. Tjahaya, SpAn; DR. dr. Dadik W. Wijaya, SpAn; dr. M. Ihsan, SpAn. KMN; dr Qodri F. Tanjung , SpAn. KAKV; dr. Guido M. Solihin, SpAn. KAKV; dr. Rommy F Nadeak, SpAn; dr. Rr. Shinta Irina, SpAn ;dr. Mayor Laut (K) Eko Wahyudi Sp.An; dr. Raka Jati P. M. Ked (An) Sp.An,; dr. Bastian Lubis M.Ked (An) Sp.An; dr. Wulan Fadine M.Ked(An) Sp.An; dr. A. Yafiz Hasbi M.Ked (An) Sp.An dan dr. Tasrif Hamdi M. Ked (An) Sp.An, saya ucapkan terima kasih dari lubuk hati saya yang paling dalam atas segala ilmu, ketrampilan dan bimbingannya selama ini dalam bidang ilmu pengetahuan di bidang Anestesiologi dan Terapi Intensif sehingga semakin menumbuhkan rasa percaya diri dan tanggung jawab saya terhadap pasien serta pengajaran dalam bidang keahlian maupun pengetahuan umum lainnya yang kiranya sangat bermanfaat bagi di kemudian hari. Kiranya Allah SWT memberkati guru – guru saya tercinta.
Yang terhormat Bapak Direktur RSUP H. Adam Malik Medan, Bapak Direktur RSUD dr. Pirngadi Medan, Karumkit Tk. II Putri Hijau Medan, Direktur RS Haji Medan, yang telah mengizinkan dan memberikan bimbingan serta kesempatan kepada saya untuk belajar menambah keterampilan.
iii
melaksanakan penelitian ini, saya juga mengucapkan terima kasih yang setulusnya.
Sembah sujud dan rasa syukur saya persembahkan kepada yang tercinta kedua orang tua saya, ayahanda; dr. H. Ismet, SpB dan ibunda; Mutia Farida, saya sampaikan rasa hormat dan terima kasih saya yang tak terhingga serta penghargaan yang setinggi-tingginya atas doa dan perjuangannya yang tiada henti serta dengan siraman kasih sayang yang luar biasa yang telah diberikan kepada saya.
Kepada kakak, abang, dan adik saya Novita Indriani, SE, dr. Errol Hamzah, SpOG, Ella Miryanti, SH, Drg. Mira Tania, serta abang dan adik ipar saya Zulfikar djufri, ST, Msp., Mayor. KAL. Roni Navaron, SE, Kapt. Inf. Heru Prabowo S.sos. terima kasih atas doa, dukungan dan semangat yang diberikan kepada saya selama pendidikan.
Kepada yang tercinta teman- teman satu angkatan saya dalam penerimaan program pendidikan dokter spesialis anestesiologi dan terapi intensif fakultas kedokteran universitas sumatera utara yaitu : dr,M. Fikri, dr. Andrias, M.ked (An),SpAn, dr. Angga PP, M.ked(An), SpAn, dan dr. Taor L. Marpaung, M.ked (An), SpAn. Yang telah bersama-sama sejak mulai pendidikan, berbagi dalam suka maupun duka, tak lupa saya haturkan terima kasih. Begitu juga dengan dr. Hafniana, dr. Aryudina, dr. Carissa kumalasari, dan indah cahyani, SH, MKN Dan juga kepada teman-teman saya tercinta, baik di tingkat senior maupun junior yang terlibat langsung dalam membantu dan menginspirasi saya selama saya mengerjakan penelitian ini baik dari departemen anestesiologi dan terapi intensif maupun dari departemen lain yang tidak dapat saya sebutkan satu persatu disini terima kasih saya ucapkan atas bantuan dan kerja samanya baik secara moril, tenaga, pikiran, dan perhatiannya selama saya menjalankan penelitian ini.
mengikuti masa pendidikan di Departemen Anestesiologi dan Terapi Intensif Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara yang saya cintai.
Medan, Maret 2017
Penulis
DAFTAR ISI
KATA PENGANTAR ... i
DAFTAR ISI ... v
DAFTAR GAMBAR ... viii
DAFTAR TABEL ... ix
DAFTAR GRAFIK... x
DAFTAR SINGKATAN ... xi
DAFTAR LAMPIRAN ... xiv
ABSTRAK ... xv
ABSTRACT ... xvi
BAB 1 PENDAHULUAN ... 1
1.1. Latar Belakang ... 1
1.2. Rumusan Masalah... 4
1.3. Hipotesa ... 4
1.4. Tujuan Penelitian ... 5
1.4.1. Tujuan Utama ... 5
1.4.2. Tujuan Khusus ... 5
1.5. Manfaat Penelitian ... 5
1.5.1. Manfaat Dalam Bidang Akademik ... 5
1.5.2. Manfaat Dalam Bidang Pelayanan ... 5
BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA ... 6
2.1. Sepsis ... 6
2.1.1. Infeksi dan Inflamasi ... 6
2.1.2. Definisi Sepsis ... 6
2.1.3. Definisi Syok Septik ... 7
2.1.4. Kriteria Sepsis ... 7
2.1.5. Epidemiologi... 7
2.1.6. Patofisiologi Sepsis ... 8
2.1.6.1. Sistem Saraf Simpatis... 10
2.1.6.2. Aksis Hypothalamo-pituitary-adrenal (HPA) .... 10
2.1.6.4. Aktifasi Komplemen ... 12
2.1.7. Patofisiologi Syok Sepsis ... 13
2.1.8. Stress Metabolik Pada Sepsis ... 14
2.1.9. Manifestasi Klinis ... 18
2.1.10. Diagnosis ... 19
2.1.11. Laboratorium ... 20
2.2. Laktat ... 20
2.2.1. Metabolisme Laktat ... 22
2.2.2. Hiperlaktatemia ... 24
2.3. Terapi Adjuvan, Support Hemodinamik dan Terapi Cairan Pada Pasien Sepsis ... 25
2.3.1. Norepinefrin ... 30
2.3.2. Vasopresin ... 31
2.4. Kerangka Teori ... 35
2.5. Kerangka Konsep ... 36
BAB 3 Metodologi Penelitian ... 37
3.1. Desain Penelitian ... 37
3.2. Tempat & Waktu Penelitian ... 37
3.2.1. Tempat ... 37
3.2.2. Waktu ... 37
3.3. Populasi dan Sampel ... 37
3.3.1. Populasi ... 37
3.3.2. Sampel ... 37
3.4. Perhitungan Besar Sampel... 38
3.5. Teknik Pengambilan Sampel ... 38
3.6. Kriteria Inklusi & Eksklusi... 39
3.6.1. Kriteria Inklusi ... 39
3.6.2. Kriteria Eksklusi... 39
3.6.3. Kriteria dropout ... 39
3.7. Etika Penelitian ... 39
vii
3.9.1. Alat ... 41
3.9.2. Bahan ... 41
3.10. Definisi Operasional... 41
3.11. Analisis Data ... 42
3.12. Alur Penelitian ... 44
BAB IV HASIL PENELITIAN………...45
4.1 Karakteristik subyek ... 45
4.2 Perbedaan Kadar Laktat pada Kelompok Norepinefrin dengan Plasebo dan Norepinefrin dengan Vasopresin ... 45
4.3 Perbedaan Rerata Kadar Laktat pada Kelompok Norepinefrin dengan Plasebo Sebelum dan Sesudah Terapi ... 46
4.4 Perbedaan Rerata Kadar Laktat pada Kelompok Norepinefrin dengan Vasopresin Sebelum dan Sesudah Terapi ... 48
4.5 Perbedaan Penurunan Kadar Laktat antara Kelompok Norepinefrin dengan Plasebo dan Norepinefrin dengan Vasopresin ... 49
BAB V PEMBAHASAN ... 51
5.1 Karakteristik Demografi Subjek... 51
5.2 Analisa Penurunan Kadar Laktat pada Pemberian Norepinefrin dengan Plasebo ... 52
5.3 Analisa Penurunan Kadar Laktat pada Pemberian Norepinefrin dengan Vasopresin ... 53
5.4 Analisa Perbedaan Penurunan Kadar Laktat antara Kelompok Norepinefrin dengan Plasebo dan Norepinefrin dengan Vasopresin 54 BAB VI KESIMPULAN... 56
DAFTAR PUSTAKA ... 57
DAFTAR GAMBAR
No Judul Hal
Gambar 2.1 Variasi kondisi yang dapat menimbulkan CRHs di
plasma meningkat. 15
Gambar 2.2 Glukoneogenesis hepatik 16
Gambar 2.3 Fase ebb dan fase flow 18
Gambar 2.4 Metabolisme laktat 23
Gambar 2.5 Kerangka Teori 35
Gambar 2.6 Kerangka Konsep 36
ix
DAFTAR TABEL
No Judul Hal
Tabel 2.1 Perbandingan kriteria sepsis 8
Tabel 2.2 Surviving Sepsis Campaign 27
Tabel 2.3 Rekomendasi: support hemodinamik dan terapi adjuvant 27
Tabel 4.1 Karakteristik Subyek 44
Tabel 4.2 Perbedaan laktat antara kelompok A dan kelompok B sebelum dan sesudah terapi 45
Tabel 4.3 Perbedaan Laktat sebelum dan sesudah terapi pada kelompok A (plasebo) 46
Tabel 4.4 Perbandingan selisih rerata laktat antara pengamatan T0, T1 dan T2 pada kelompok
plasebo 47
Tabel 4.5 Perbedaan laktat sebelum dan sesudah terapi pada kelompok B (vasopresin) 48
Tabel 4.6 Perbandingan selisih rerata laktat antara pengamatan T0, T1 dan T2 pada kelompok
plasebo 48
DAFTAR GRAFIK
No JUDUL HAL
Grafik 4.1 Grafik perubahan rerata kadar laktat pada kelompok plasebo 46
xi
DAFTAR SINGKATAN
UPI : Unit Perawatan Intensif
MAP : Mean Arterial Pressure
qSOFA : Quick Sequential Organ Failure Assessment
PBW : Predicted Body Weight
SIRS : Sistemic Inflammatory Respone Syndrome
MODS : Multi Organ Disfungtion Syndrome
IL : Interleukin
TNF : Tumor Necrosis Factor
RSHAM : Rumah Sakit Haji Adam Malik
SSC : Surviving Sepsis Campaign
VS : Versus
ROS : Reactive Oxygen Spesies
HMGB1 : High Protein Group Box 1
HPA : Hypothalamo-pituitary-adrenal
CRH : Corticotropin Releasing Hormones
ACTH : Adrenocorticotropic Hormones
NF-ĸB : nuclear factor – kappa B
POMC : Pro – opiomelanocortin
α-MSH : α- melanocyte stimulating hormones
MHC : Major Histocompatibility Complex
NO : Nitric Oxide
CRHs : Counter Regulatory Hormones
CO : Cardiac Output
PaCO2 : Tekanan Partiel Karbon dioksida Dalam Alveoli
PaO2 : Tekanan Partiel Oksigen Dalam Alveoli
ATP : Adenosine Triphospate
ADP : Adenosine Diphosphate
LDH : Laktat Dehidrogenase
NAD+ : Nikotinamida adenina dinukleotida
PDH : Piruvat Dehidrogenase
SSP : Susunan Saraf Pusat
DIC : Disseminated intravascular coagulation
xiii
ScvO2 : Central Venous Oxygen Saturation
HES : Hydroxyethyl Starches
NE : Norepinefrin
NA : Noradrenalin
VMAT : Vesicular Monoamine Transporter
LNPEP : Leucyl/cystinyl aminopeptidase
IRAP : Insulin-Regulated Aminopeptidase
AVPR1a : Arginine Vasopresin Reseptor 1a
AMP : Adenosin Monofosfat
Kg : Kilogram
BB : Berat Badan
µg : mikrogram
mmHg : Milimeter Merkuri (Hydrargyrum)
DAFTAR LAMPIRAN
No Judul Hal
Lampiran 1 Riwayat Hidup Peneliti 61
Lampiran 2 Jadwal Tahapan Pelaksanaan Penelitian 62
Lampiran 3 Lembar Penjelasan Mengenai Penelitian 63
Lampiran 4 Lembar Persetujuan Setelah Penjelasan 65
Lampiran 5 Tabel cSOFA 67
Lampiran 6 Lembar Observasi Pasien 68
Lampiran 7 ETHICAL CLEARANCE 69
Lampiran 8 Ijin Penelitian 70
Lampiran 9 Rencana Anggaran Penelitian 72
xv
ABSTRAK
Latar belakang dan objektif: Laktat merupakan suatu faktor prognostik yang
digunakan sebagai indikator beratnya keadaan syok sepsis dan mortalitas karena syok sepsis menyebabkan terjadinya hipoperfusi jaringan dan kekurangan oksigen yang akan menyebabkan glukosa dimetabolisme pada kondisi anaerobik sehingga sel akan mengubah piruvat menjadi laktat dan terjadi kondisi hiperlaktatnemia. Vasopresor merupakan obat yang dibutuhkan untuk mejaga tekanan perfusi pada hipotensi berat, untuk mencapai hemodinamik yang diinginkan seperti tekanan vena sentral, MAP, pengeluaran urine dan oksigenasi. Beberapa penelitian menunjukkan penurunan kadar laktat terhadap pemberian norepinefrin dan vasopresin.
Metode: Penelitian ini menggunakan desain uji double blind, randomized
controlled control trial yang dilakukan pada periode bulan Desember 2016
sampai februari 2017 di RSUP Haji Adam Malik Medan. Empat puluh pasien syok sepsis yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi dibagi 2 kelompok yaitu kelompok yang mendapat norepinefrin dengan plasebo dan kelompok yang mendapat norepinefrin dengan vasopresin. Kadar laktat dinilai pada kedua kelompok pada waktu setelah pemberian 30ml/ KgBB, setelah MAP tercapai target 65 mmHg dengan pemberian norepinefrin, dan 6 jam setelah perlakuan dengan plasebo atau vasopresin.
Hasil: Karakter sampel penelitian menunjukkan variabel yang tidak bermakna.
Kadar laktat pada plasebo dan vasopresin setelah pemberian 30ml/kgbb, setelah MAP tercapai target 65 mmHg dengan pemberian norepinefrin, dan 6 jam setelah perlakuan didapatkan penurunan kadar laktat yang bermakna (p<0,05). Uji beda penurunan kadar laktat antara plasebo dengan vasopresin didapatkan hasil yang tidak bermakna pada tiga kali pengukuran (p>0,05).
Kesimpulan: Tidak terdapat perbedaan bermakna antara plasebo dan Vasopresin
terhadap penurunan kadar laktat.
ABSTRACT
Background and objective : Lactate is a prognostic factor which used as indicator for severity of septic shock and mortality, because septic shock causes tissue hypoperfusion and lack of oxygen causing anaerobic glucose metabolism, so cell will change pyruvate to lactate and causing hyperlactatemia. Vasopressor is a medication which is needed to resist perfusion pressure on severe hypotension to reach the required hemodynamic such as central venous pressure, MAP, urine output and oxygenation. Many studies show a decreased amount of lactate on the administration of norepinephrine and vasopressin.
Methods : This study is a double blind, randomized controlled trial based study, which held from December 2016 – February 2017 at Haji Adam Malik General Hospital. 40 shock septic patients who are eligible are divided into 2 groups which are placebo group (A) and vasopressin group (B). Lactate level is checked after administration of 30 ml/ kgbb, after the MAP reaches 65 mmHg with Norepinephrine administration, and 6 hour after the administration of placebo and vasopressin.
Results : Study subjects do not show significant result. There is a decreased amount of lactate level (p < 0,05) on placebo and vasopressin after administration of 30 ml/kgbb, after the MAP reaches 65 mmHg by the administration of norepinephrine, and 6 hour after the treatment. The difference of lactate amount between placebo and vasopressin is not significant at three times measurement (p > 0,05).
Conclusion : There was no significant difference between placebo and vasopressin to decrease a lactate level.
