PERANAN LAKTULOSA PADA PENATALAKSANAAN ENSEFALOPATI HEPATIKUM

LAPORAN KASUS BERBASIS BUKTI   

PERANAN LAKTULOSA PADA PENATALAKSANAAN  

ENSEFALOPATI HEPATIKUM 

 

 

      Oleh:  dr. Segal Abdul Aziz  PPDS Ilmu Penyakit Dalam Januari 2011       

PROGRAM

 

PENDIDIKAN

 

DOKTER

 

SPESIALIS

 

I

 

DIVISI

 

HEPATOLOGI

 ‐ 

DEPARTEMEN

 

ILMU

 

PENYAKIT

 

DALAM

 

FAKULTAS

 

KEDOKTERAN

 

UNIVERSITAS

 

INDONESIA

 

RUMAH

 

SAKIT

 

CIPTO

 

MANGUNKUSUMO

 

BAB

 

I

 

PENDAHULUAN

 

 

Ensefalopati hepatikum (EH), merupakan sindroma neuropsikiatrik kompleks yang menjadi penyulit  gagal hati akut maupun kronik. EH lebih sering terjadi pada penderita gagal hati kronik. Sekitar 50‐70  persen penderita sirosis mengalami EH, dan merupakan indikator prognosis buruk pada pasien,  dengan kesintasan 1 dan 3 tahun mencapai 42 dan 23 persen. Kondisi EH ditandai dengan terjadinya  perubahan status mental dengan rentang gejala neuropsikiatrik yang   luas, mulai dari minimal  sampai koma dalam. Prevalensi EH subklinis dikatakan 30 sampai 88 persen pada penderita sirosis  hati.1,2,3 

Hiperamonemia ditemukan pada 90 persen penderita EH, namun tidak terdapat korelasi  yang kuat antara tingkat keparahan penyakit hati dengan kadar ammonia darah. EH   dapat dipicu  oleh berbagai penyebab yang pada akhirnya meningkatkan kadar ammonia darah. Amonia dianggap  menjadi faktor utama dalam pathogenesis EH, meskipun metabolit lain seperti neurotransmitter  palsu dan marcaptan juga dianggap berperan. Amonia dapat menyebabkan perubahan aliran darah  otak dan mengurangi penggunaan glukosa oleh sel‐sel saraf sehingga menurunkan fungsi kognitif.  Beberapa kondisi yang dapat mencetuskan munculnya EH adalah infeksi, perdarahan saluran cerna,  ketidakseimbangan elektrolit, dehidrasi, obat‐obatan, dan diet tinggi protein. 2,4,5 

Penatalaksanaan EH sampai saat ini bertujuan untuk mengurangi produksi dan absorpsi  ammonia melalui berbagai mekanisme yang terlibat dalam patogenesisnya. Ammonia yang berasal  dari saluran cerna secara luas diakui memiliki peran penting dalam mencetuskan EH, baik itu yang  ringan maupun pada EH berat. Pengobatan dengan antibiotik topikal, seperti Neomicyn, awalnya  digunakan dengan tujuan untuk mengurangi koloni bakteri usus sebagai penghasil utama ammonia.  Namun, penggunannya tidak disertai bukti ilmiah yang cukup. Laktulosa kemudian diajukan sebagai  alternatif yang lebih aman, malalui dua penelitian kecil, menunjukkan kefektifitasan yang sama  dengan Neomicyn. Laktulosa akan dimetabolisme oleh bakteri usus, mengakibatkan dua hal penting  yaitu penurunan pH intraluminal dan efek katarsis. Kedua hal ini akan mengurangi absorpsi ammonia  di saluran cerna, sehingga dapat memperbaiki kondisi pasien dengan EH.1,2 

Berikut ini adalah kasus pasien dengan ensefalopati hepatikum dengan penyakit dasar gagal  hati kronik (sirosis hepatis) sebagai pemicu pencarian bukti‐bukti ilmiah peranan laktulosa pada  penatalaksanaan ensefalopati hepatikum   

BAB

 

II

 

ILUSTRASI

 

KASUS

 

 

Pasien seorang laki‐laki 72 tahun dating dengan keluhan tidak mau makan sejak 1 minggu sebelum  masuk rumah sakit. Sejak 2 bulan sebelumnya perut pasien terlihat bengkak, pasien merasa mudah  lelah, namun bengkak pada kaki tidak ada. Aktifitas pasien mulai berkurang, nafsu makan masih  seperti biasa. Tidak ada perubahan pada buang air kecil atau pada defekasi. Satu bulan kemudian,  perut dirasakan semakin membesar, tubuh terlihat kuning, buang air kecil berwarna pekat. Pasien  berobat ke rumah sakit dan dikatakan menderita hepatitis B. Pasien menjalani perawatan dan  pulang setelah kondisinya membaik. Satu minggu sebelum masuk rumah sakit pasien kembali  mengalami hal serupa, pasien juga mengeluh sulit tertidur malam hari. Tidak ada demam, buang air  besar hitam, ataupun demam, namun pasien mengaku semakin tidak mau makan. Tidak ada riwayat  penyakit dahulu dan riwayat penyakit keluarga yang bermakna. 

Dari pemeriksaa fisik didapatkan tanda vital dalam batas normal, pasien tampak sakit  sedang, kesadaran composmentis tetapi cenderung mengantuk. Pasien bias diajak berkomunikasi,  tetapi responnya lambat dalam menjawab pertanyaan. Pada pasien juga didapatkan sklera yang  ikterik, palmar eritema, dan ascites. Tidak ada kelainan dari pemeriksaan fisik lain yang bermakna. 

Dari pemeriksaan laboratorium didapatkan anemia dengan Hb 8g/dl, leukosit dan trombosit  masih  dalam  batas  normal.  Terdapat  hiponatremia  116  meq/L,  hyperkalemia  6,2  meq/L,  peningkatan enzim transaminase SGOT 197 dan SGPT 90, hipoalbumin 2,18 dengan perbandinga  albumin dan globulin terbalik, hiperbilirubinemia 15,71 terutama terjadi peningkatan bilirubin direk  11,57. Dari hasil rontgen dada tidak didapatkan kelainan, sementara dari USG abdomen didapatkan  gambaran sirosis hepatis dengan nodul di tip hepatik dan terdapat asites. 

Dari  data  diatas  ditegakkan  diagnose  sirosis  hepatis  Chil‐Pugh  C  dengan  asites  dan  ensefalopati hepatik grade 1, hiponatremia, hyperkalemia, anemia, nodul hepar, dan intake sulit.  Terapi yang diberikan pada pasien adalah Furosemid 1x40mg, Spironolacton 1x100mg, lactulac 3xC1,  dan HepaMerz 3x1sach.         

 

 

BAB

 

III

 

METODE

 

PENELUSURAN

 

  Masalah Klinis  Apakah terdapat manfaat pemberian laktulosa pada pasien dengan ensefalopati hepatikum? Apakah  pemberian laktulosa akan memperbaiki kondisi ensefalopati hepatikum? 

Patient Intervention Comparison Outcome

Hepatic encephalopathy  Lactulose None

Placebo

Improvement

 

Metode Penelusuran 

Prosedur pencarian literatur untuk menjawab masalah klinis tersebut adalah dengan penelusuran  pustaka secara on‐line dengan menggunakan mesin pencari Clinical Queries PubMed. Kata kunci  yang digunakan adalah: hepatic encephalopathy AND lactulose. Artikel yang dipilih merupakan meta  analisis, review sistematis, atau studi acak  dan dipublikasikan dalam 10 tahun terakhir.                             

BAB

 

IV

 

HASIL

 

PENELUSURAN

 

 

Hasil penelusuran dengan Clinical Queries PubMed didapatkan 24 review sistematis dan 62 studi  yang sudah dikelompokkan dalam kategori terapi dengan cakupan sempit (narrow). Dari 24 review  sistematis, terdapat 1 studi yang dipilih karena relevan dengan masalah klinis, sementara 23 studi  lainnya dieksklusi. Sementara dari 62 studi dengan kategori terapi, 42 studi dieksklusi karena  publikasi lebih dari 10 tahun yang lalu, dan dari 21 studi, 3 studi dipilih karena relevan dengan  permasalahan klinis yang akan dicari jawabannya.    Gambar 1. Algoritma penelusuran artikel                     

 

 

 

 

 

 

Hepatic encephalopathy AND Lactulose 

Clinical Queries PubMed

62 studi dengan kategori ‘terapi’ 

dan cakupan ‘sempit’ 

24 studi review sistematis

Meta analisis  Review sistematis  Studi acak  Publikasi dalam 10 th 

20 studi

20 studi 

Relevansi  

4 studi

Terdapat 4 penelitian yang menilai manfaat pemberian laktulosa dalam penatalaksanaan EH yaitu  Als‐Nielsen dkk(2004), Prasad dkk(2007), Sharma dkk(2007), dan Mittal dkk(2011). 

Als Nielsen dkk membuat review sistematis dari beberapa RCT yang membandingkan penggunaan  laktulosa dengan tanpa intervensi, plasebo, atau antibiotik untuk penatalaksanaan EH. Sumber yang  digunakan adalah register dari  Cochrane Hepato‐Biliary Group,  Cochrane library, Medline,  dan 

Embase sampai Maret 2003. Mereka membagi penelitian yang di review menjadi low quality dan 

high quality berdasarkan cara randomisasi, cara blinding, dan   cara penyamaran. Keluaran primer 

yang dicari adalah perbaikan klinis dan mortalitas. Terdapat 22 penelitian, 9 diantaranya masuk  dalam  kriteria  high  quality.  Pada  perbandingan  laktulosa  dengan  plasebo,  didapatkan  bahwa  laktulosa mengurangi risiko tidak ada perbaikan pada EH (RR 0,62;95%CI 0,46‐0,84). Namun bila  distratifikasi lagi berdasarkan kualitas penelitiannya, didaptkan hasil yang   tidak bermakna (RR  0,92;95%CI 0,42‐2,04) pada high quality dan (RR 0,57;95%CI 0,4‐0,83) pada low quality. Pemberian  laktulosa juga tidak mengurangi angka kematian secara bermakna (RR0,41;95%CI 0,41‐8,68). Dosis  laktulosa yang digunakan rata‐rata adalah 50 gr dalam 15 hari.1 

 

Gambar 2. Perbandingan laktulosa dengan plasebo 

Pada  perbandingan  laktulosa  dengan  antibiotik,  terdapat  12  penelitian  yang  hasilnya  secara  homogen  menunjukkan  bahwa  pemberian  laktulosa  tidak  mengurangi  risiko  tidak  terjadinya  perbaikan klinis (RR 1,24;95%CI 1,02‐1,5). Tidak ada perbedaan bermakna pada angka mortalitas dari  kedua grup (RR 0,9;95%CI 0,48‐1,67). Studi Als‐Nielsen dkk menitikberatkan bahwa pada penelitian‐ penelitian dengan kualitas rendah, laktulosa terlihat superior dibandingkan plasebo atau setara 

  Gambar 3. Laktulosa dibandingkan dengan antibiotik 

Penelitian Prasad dkk melakukan studi acak tidak tersamar yang membandingkan efek laktulosa  pada pasien dengan gangguan EH minimal. Penilaian ini menggunakan tes neuropsikologis (NP) dan  test health related quality of life (HRQOL) yang dilakukan saat awal dan 3 bulan kemudian. Penelitian  ini  menggunakan  61  pasien  dengan  sirosis  dan  mengalami  EH  minimal,  sebanyak  31  pasien  mendapat laktulosa dan sisanya masuk dalam grup tidak diberikan laktulosa. Terdapat penurunan  yang bermakna nilai test NP dengan nilai awal 2,74 (95%CI 2,4‐3,08) menjadi 0,75(95%CI 0,36‐1,16)  pada pasien yang diberikan laktulosa dibandingkan dengan grup tanpa laktulosa (awal 2,47;95%CI  2,19‐2,74 menjadi 2,55;95%CI 2,16‐2,94). Begitu pula dengan tes HRQOL, terdapat penurunan yang  bermakna pada pasien yang diberikan laktulosa dibandingkan dengan yang tidak diterapi (awal  10,39;95%CI 9,36‐11,43 menjadi 3,77;95%CI 2,52‐5,02 VS awal 10,36;95%CI 8,98‐11,73 menjadi  10,39;95%CI 8,36‐12,42). Perbedaan hasil NP dan HRQOL tes ini bermakna setelah dilakukan analisa  multivariat. Sayangnya penelitian ini tidak menggunakan plasebo sehingga mengurangi kualitas  penelitian.6 

Penelitian oleh Sharma dkk membandingkan efek laktulosa, probiotik, atau kombinasi keduanya  pada EH  minimal. Parameter yang digunakan  adalah tes  NP dan P300 auditory event‐related 

potensial  (P300ERP).  Hasilnya,  baik  laktulosa,  probiotik,  atau  kombinasi  keduanya  dapat 

menunjukkan dengan pemberian laktulosa, probiotik, atau kombinasi keduanya dapat memperbaiki  skor Child‐Turcotte‐Pugh pada pasien. Kelemahan peneletian ini adalah mereka tidak memiliki  control pembanding pada masing‐masing kelompoknya, dan juga penelitian ini tidak tersamar.  Peneliti juga tidak menunjukkan mana yang lebih baik antara laktulosa, probiotik, atau kombinasi  keduanya.5 

Mittal dkk melakukan penelitian yang hampir serupa, hanya saja mereka menambahkan grup kontrol  dan grup intervensi dengan asam amino L‐ornitine L‐aspartat (LOLA). Hasilnya pun menunjukkan  bahwa baik laktulosa ,probiotik, maupun LOLA dapat memperbaiki kondisi minimal EH.7 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

BAB

 

V

 

KESIMPULAN

 

 

1. Insiden ensefalopati hepatik pada penderita sirosis hepatis cukup banyak, baik yang bersifat  minimal maupun berat.  2. Penatalaksanaan EH mencakup menghilangkan faktor pencetus seperti infeksi, dehidras,  gangguan elektrolit, dan perdarahan saluran cerna. Selain itu juga dengan mengurangi  absorpsi dan produksi ammonia, sehingga menurunkan kadar ammonia darah.  3. Penggunaan laktulosa sebagai terapi standard pada EH, masih harus dievaluasi lagi dan dicari  lagi bukti‐bukti kuat yang mendukung, karena penelitian yang ada tidak memiliki kualitas  yang cukup baik dari segi validitasnya.  4. Meskipun demikian, laktulosa masih dapat diberikan karena efek sampingnya yang minimal  dan tidak ada risiko terjadi resistensi seperti pada antibiotik.  5. Peranan agen lain seperti probiotik dan asam amino LOLA  membuka pilihan baru sebagai  terapi pengganti atau tambahan terhadap terapi yang sudah ada 

 

 

 

 

Daftar

 

Pustaka

 

 

1. Als‐Nielsen B, Gluud LL, Gluud C. Non‐absorbable disaccharides for hepatic encephalopathy:  systematic review of randomised trials. BMJ 2004;328:1046–50 

2. Nevah MI, Fallon MB. Hepatic Encephalopathy, Hepatorenal Syndrome, Hepatopulmonary  Syndrome, and Systemic Complication of Liver Disease. Dalam: Feldman M, Friedman LS,  Brandt  LJ.  Sleisenger  and  Fortrand’s  Gastrointestinal  and  Liver  Disease.  Ed.9,  2010.  Philadelphia: Saunders Elsevier. 1543‐45 

3. Zubir N. Koma Hepatik. Dalam: Sudoyo AW, Setyohadi B, Alwi I, Simadibrata M, Setiati S.  Buku Ajar Ilmu Penyakit dalam. Ed 5, 2009. Jakarta: Internal Publishing. 677 

4. Bacon BR. Cirrhosis and Its Complications. Dalam: Fauci AS, Kasper DL, Longo DL, Braunwald  E, Hauser SL, Jameson JL, Loscalzo J. Harrison’s Principles of Internal Medicine. Ed 17,2008.  New York: McGraw Hill.1979‐80 

5. Sharma P, Sharma BC, Puri V, Sarin SK. An open‐label randomized controlled trial of lactulose  and probiotics in the treatment of minimal hepatic encephalopathy. European Journal of  Gastroenterology & Hepatology 2008, 20:506–511 

6. Prasad S, Dhiman RK, Duseja A, Chawla YK, Sharma A, Agarwal R. Lactulose Improves  Cognitive Function and Health related Qualuty of Life in Patients with Cirrhosis Who Have  Minimal Hepatic Encephalopathy. Hepatology 2007;45:549‐559 

7. Mittal VV, Sharma BC, Sharma P, Sarin SK. A randomized controlled trial comparing  lactulose,  probiotics,  and  L‐ornithine  L‐aspartate  in  treatment  of  minimal  hepatic  encephalopathy. European Journal of Gastroenterology & Hepatology 2011, 23:725–732