BAB 2
TINJAUAN PUSTAKA
2.1. Payudara
2.1.1. Anatomi Organ Payudara
Payudara adalah sebuah organ yang berisi kelenjar untuk reproduksi sekunder serta berasal dari lapisan ektodermal. Kelenjar ini dinamakan sebagai kelenjar payudara dan merupakan modifikasi dari kelenjar keringat. Payudara terletak di bagian superior dari dinding dada. Pada wanita, payudara adalah organ yang berperan dalam proses laktasi, sedangkan pada pria organ ini tidak berkembang dan tidak memiliki fungsi dalam proses laktasi seperti pada wanita (Van De Graaff, 2001).
Proses perkembangan payudara dimulai pada janin berumur 6 minggu dimana terjadi penebalan lapisan epidermis pada bagian ventral, superfisial dari fasia pektoralis serta otot-otot pektoralis mayor dan minor. Penebalan yang terjadi pada venteromedial dari regio aksila sampai ke regio inguinal menjadi ‘milk lines’ dan selanjutnya pada bagian superior berkembang menjadi puting susu dan bagian lain menjadi atrofi (Kissane, 1990).
Payudara lazimnya terletak di antara tulang sternum bagian lateral dan lipatan ketiak, serta terbentang dari iga ke 2 sampai iga ke 6 atau 7. Pada bagian puncak dari payudara terdapat struktur berpigmen dengan diameter 2-6 cm yang dinamakan areola. Warna areola itu sendiri bervariasi mulai dari merah muda sampai coklat tua. Warna areoala ini bergantung pada umur, jumlah paritas, dan pigmentasi kulit (Djamaloedin, 2008).
Payudara adalah organ yang kaya akan suplai pembuluh darah yang berasal dari arteri dan vena. Cabang dari arteri torakalis interna menembus ruang antara iga 2, 3, dan 4 untuk memperdarahi setengah dari bagian medial payudara. Arteri ini menembus sampai otot-otot interkostalis dan membran interkostalis anterior untuk mensuplai otot-otot pektoralis mayor dan pektoralis minor di kedua payudara. Cabang-cabang kecil dari arteri interkostalis anterior juga mensuplai darah untuk payudara di bagian medial. Di daerah lateral, payudara disuplai oleh
cabang dari arteri aksilaris dan arteri torakalis lateral. Cabang dari arteri aksilaris adalah arteri arteri torakoakromial, kemudian bercabang lagi menjadi arteri pektoralis. Sementara cabang dari arteri torakalis lateral adalah arteri mamari eksternal yang menyusuri otot pektoralis mayor untuk memperdarahi setengah payudara bagian lateral (Poggi, 2003).
Aliran darah balik pembuluh vena dari payudara mengikuti aliran arteri secara berlawanan. Darah kembali menuju vena cava melalui vena aksilaris dan vena torakalis interna. Selain itu, darah juga kembali ke vena cava melalui pleksus vertebralis. Aliran balik vena pada kuadran atas lebih besar daripada aliran balik vena dari kuadran bawah (Poggi, 2003).
Persarafan kulit payudara ditanggung oleh cabang pleksus servikalis dan n. interkostalis. Jaringan kelenjar payudara sendiri diurus oleh saraf simpatik. Aliran limfe dari payudara sekitar 75% menuju ke aksila, sisanya ke kelenjar parasternal dan interpektoralis (Juan, 2004).
2.1.2. Histologi Organ Payudara
Payudara pada wanita dewasa disusun oleh sistem kelenjar, duktus, dan stroma yang terdiri dari jaringan ikat fibrosa dan jaringan lemak. Setiap payudara terdiri dari 15-20 lobus. Bagian dasar dari setiap lobus tersebut berada di daerah proksimal dekat tulang iga sedangkan bagian puncaknya adalah puting yang merupakan muara dari duktus setiap lobus. Jadi, setiap duktus laktiferus akan bergabung menjadi sinus laktiferus dan akhirnya bermuara pada puting (nipple) (Junqueira, 2005).
Diantara kelenjar susu dan fasia pektoralis serta diantara kulit dan kelenjar payudara terdapat jaringan lemak. Diantara lobulus terdapat ligamentum Cooper yang memberi rangka untuk payudara. Setiap lobulus terdiri dari sel-sel asini yang terdiri dari sel epitel kubus dan mioepitel yang mengelilingi lumen. Sel epitel mengarah ke lumen, sedangkan sel mioepitel terletak diantara sel epitel dan membran basalis (Sjamsuhidajat, 2000).
2.2. Tumor Payudara
Tumor atau dalam istilah medis disebut sebagai neoplasma, secara harafiah berarti pertumbuhan baru. Neoplasma merupakan massa abnormal jaringan yang pertumbuhannya berlebihan dan tidak terkoordinasi dengan pertumbuhan jaringan normal serta terus demikian, walaupun rangsangan yang memicu perubahan tersebut telah berhenti. Hal mendasar tentang asal neoplasma adalah hilangnya responsivitas terhadap faktor pengendali pertumbuhan yang normal (Kumar, 2007).
Tumor dapat dibedakan menjadi tumor jinak dan tumor ganas atau lebih sering dikenal dengan sebutan kanker. Suatu tumor dikatakan jinak apabila masih berdiferensiasi baik (secara morfologis dan fungsional masih mirip dengan sel asal), tumbuh perlahan, tidak menginfiltrasi jaringan sekitar serta tidak bermetastasis ke organ lain. Dan hal yang berlawanan terdapat pada tumor ganas atau kanker. Kanker cenderung lebih anaplastik, laju pertumbuhan lebih cepat serta tumbuh dengan cara infiltrasi, invasi, destruksi, sampai metastasis ke jaringan sekitar dan cukup potensial untuk menimbulkan kematian (Kumar, 2007). Tumor dapat muncul pada berbagai organ tubuh manusia dalam bentuk pembesaran organ seperti pada otak, paru, tulang, ovarium, serviks, payudara, dan lain-lain. Namun, angka morbiditas dan mortalitas tumor ganas (kanker) cenderung lebih tinggi bila dibandingkan dengan tumor yang masih dalam kondisi “jinak”.
2.2.1. Faktor Resiko a. Usia
Kanker payudara jarang terjadi pada usia sebelum 25 tahun, kecuali pada beberapa kasus yang berhubungan dengan faktor familial. Secara keseluruhan dapat terjadi pada semua usia, 77 % terjadi pada wanita di atas 50 tahun dan rata-rata diagnosis ditegakkan pada wanita usia 64 tahun (Cotton, 1992).
b. Usia Menarche
Pada 20 % kasus, terjadi peningkatan insiden kanker payudara pada wanita yang usia menarche kurang dari 11 tahun jika dibandingkan dengan usia yang mendapat menarche pada usia 14 tahun. Menopause yang terlambat juga merupakan faktor penyebab terjadinya resiko kanker payudara (Cotton, 1992).
c. Usia Kehamilan
Pada wanita dengan usia kehamilan anak pertama kurang dari 20 tahun memiliki faktor resiko separuhnya jika dibandingkan dengan wanita pada saat usia kehamilan anak pertama lebih dari 35 tahun atau pada nullipara. Diduga, pada saat kehamilan menyebabkan terjadi diferensiasi terminal sel-sel epitel yang dikatakan berkompetensi untuk terjadinya perubahan ke arah keganasan (Cotton, 1992).
d. Ras
Walaupun secara keseluruhan insiden kanker payudara rendah pada wanita Afrika dan Amerika, tetapi pada kelompok ini ditemukan pada stadium yang lanjut sehingga angka mortalitas meningkat jika dibandingkan dengan wanita kulit putih. Kanker payudara lebih banyak ditemukan pada wanita kulit hitam jika dibandingkan dengan wanita kulit putih serta berusia lebih dari 40 tahun. Pada wanita kulit hitam yang menderita kanker payudara umumnya dengan ‘nuclear high-grade’, lebih sering tanpa reseptor hormonal dan terjadinya mutasi sporadik p53. Penderita kanker payudara paling banyak ditemukan pada wanita kaukasia. Faktor sosial yang berpengaruh seperti keterlambatan pemeriksaan ke pusat kesehatan dan sedikitnya penggunaan mammografi juga memegang peranan penting (Juan, 2004; Mills, 2004)
e. Paparan Estrogen
Penggunaan hormon pengganti pada wanita postmenopausal menunjukkan peningkatan faktor resiko terjadinya kanker payudara. Pemberian estrogen dan progesteron secara bersamaan meningkatkan terjadinya insiden kanker payudara jika dibandingkan dengan pemberian estrogen saja. Keadaan ini terutama dijumpai pada karsinoma lobular invasif. Tidak adanya estrogen endogen (oovorektomi) dapat menurunkan insiden kanker payudara mencapai 75 %. Faktor-faktor lain yang berpengaruh seperti geografik, diet, obesitas, olah raga teratur, menyusui, toksin lingkungan dan merokok dikatakan mempunyai faktor keterkaitan (Kumar, 2007)
2.2.2. Etiologi & Patogenesis
Dasar patogenesis dari tumor adalah suatu proses yang dinamakan karsinogenesis (Mitchel, 2007). Karsinogenesis terkait dalam proses-proses yang meliputi :
a. Menghasilkan sendiri sinyal pertumbuhan
b. Insensivitas terhadap sinyal penghambat pertumbuhan c. Menghindari apoptosis
d. Potensi replikasi tanpa batas e. Angiogenesis berkelanjutan
f. Kemampuan menginvasi dan beranak sebar
Suatu pertumbuhan yang tak terkontrol dari organ payudara dipengaruhi oleh faktor genetik dan hormonal. Berbagai faktor yang dapat mencetuskan suatu pertumbuhan yang berlebihan bahkan yang ganas dari organ payudara adalah:
1. Herediter
Ditemukan 13% tumor payudara terjadi secara herediter pada garis pertama keturunan, hanya sekitar 1 % yang diakibatkan oleh multifaktor dan mutasi germline.
Sekitar 23 % kanker payudara terjadi secara familial (atau 3% dari seluruh kanker payudara) hal ini diakibatkan dengan BRCA1 dan BRCA2 probabilitas terjadinya kanker yang berhubungan dengan mutasi gen ini meningkat jika terjadi pada garis pertama keturunan. Penderita terkena sebelum menopause dan atau dengan kanker multiple, atau pada pria dengan kanker payudara dan jika pada anggota keluarga menderita kanker ovarium. Secara herediter, penyebab terjadinya mutasi multifaktorial dan pada umumnya antar faktor ini saling mempengaruhi. Perubahan terjadi pada salah satu dari gen dan sekian banyak gen yang dapat mencetuskan suatu transformasi maligna didukung oleh faktor lain (Rubin, 2003)
Gen BRCA1 dan BRCA2
Pada kanker payudara ditemukan dua gen yang bertanggung jawab pada dua pertiga kasus kanker payudara familial atau 5 % secara keseluruhan, yaitu gen BRCA1 yang berlokasi pada kromosom 17 (17q21) dan gen BRCA2 yang berlokasi pada kromosom 13q-12-13. Adanya mutasi dan delesi BRCA1 yang bersifat herediter pada 85 % menyebabkan terjadinya peningkatan resiko untuk terkena payudara 10 % secara nonherediter dan kanker ovarium. Mutasi dari BRCA1 menunjukkan perubahan ke arah karsinoma tipe medular, cenderung ‘high grade’, mitotik sangat aktif, pola pertumbuhan dan mempunyai prognosis yang buruk. Gen BRCA2 yang berlokasi pada kromosom 13q melibatkan 70 % untuk terjadinya kanker payudara secara herediter dan bukan merupakan mutasi sekunder dari BRCA1. Seperti halnya BRCA1, BRCA2 juga dapat menyebabkan terjadinya kanker ovarium dan pada pria dapat meningkat resiko terjadinya pada kanker payudara (Tapia, 2007).
2. Mutasi Sporadik
Secara mayoritas keadaan mutasi sporadik berhubungan dengan paparan hormon, jenis kelamin, usia menarche dan menopause, usia reproduktif, riwayat menyusui dan estrogen eksogen. Keadaan kanker seperti yang dijumpai pada wanita postmenopause dan overekspresi estrogen reseptor. Estrogen
sendiri mempunyai dua kemampuan untuk berkembang menjadi kanker payudara. Metabolit estrogen pada penyebab mutasi atau menyebabkan perusakan DNA-radikal bebas. Melalui aktivitas hormonal, estrogen dapat menyebabkan proliferasi lesi premaligna menjadi suatu maligna. Sifat bergantung hormon ini berkaitan dengan adanya estrogen, progesterone dan reseptor hormon steroid lain ini di sel payudara. Pada neoplasma yang memiliki reseptor ini terapi hormon (antiestrogen) dapat memperlambat pertumbuhannya dan menyebabkan regresi tumor (Kissane, 1990).
3. Mutasi Germline
Faktor genetik ditunjukkan dengan kecendrungan familial yang kuat. Tidak adanya pola pewarisan menunjukkan bahwa insiden familial dapat disebabkan oleh kerja banyak gen atau oleh faktor lingkungan serupa yang bekerja pada anggota keluarga yang sama. Pada penderita sindroma Li-Fraumeni terjadi mutasi dari tumor suppressor gen p53. Keadaan ini dapat menyebabkan keganasan pada otak dan kelenjer adrenal pada anak-anak dan kanker payudara pada orang dewasa. Ditemukan sekitar 1 % mutasi p53 pada penderita kanker payudara yang dideteksi pada usia sebelum 40 tahun (Kissane, 1990).
4. HER2/neu
HER2/neu (c-erbB-2) merupakan suatu onkogen yang meng-encode glikoprotein transmembran melalui aktivitas tirosin kinase, yaitu p185. Overekspresi HER2/neu dapat dideteksi melalui pemeriksaaan imunohistokimia, FISH (‘Fluorencence In Situ Hybridization’) dan CISH (‘Chromogenic In Situ Hybridization’). Suatu kromosom penanda (1q+) telah dilaporkan dan peningkatan ekspresi onkogen HER2/neu telah dideteksi pada beberapa kasus. Adanya onkogen HER2/neu yang mengalami amplikasi pada sel-sel payudara berhubungan dengan prognosis yang buruk (Moriki, 2006).
5. Virus
Diduga menyebabkan kanker payudara. Faktor susu Bittner adalah suatu virus yang menyebabkan kanker payudara pada tikus yang ditularkan melalui air susu. Antigen yang serupa dengan yang terdapat pada virus tumor payudara tikus telah ditemukan pada beberapa kasus kanker payudara pada manusia tetapi maknanya tidak jelas (Rubin, 2003).
2.2.3. Klasifikasi Tumor Payudara
Berdasarkan gambaran histologisnya, WHO tahun 2003 membagi tumor pada payudara menjadi:
1. Epithelial Tumor
a) Invasive ductal carcinoma b) Invasive lobular carcinoma c) Tubular carcinoma
d) Invasive cribiform carcinoma e) Medullary carcinoma
f) Mucinous carcinoma and the other tumours with abundant mucin 1) Mucinous carcinoma
2) Cystadenocarcinoma and columnar cell mucinous carcinoma 3) Signet ring cell carcinoma
g) Neuroendocrine tumours
1) Solid neuroendocrine carcinoma 2) Atypical carcinoid tumour 3) Small cell/oat cell carcinoma
4) Large cell neuroendocrine carcinoma h) Invasive papillary carcinoma
i) Invasive micropapillary carcinoma j) Apocrine carcinoma
k) Metaplastic carcinoma
1) Pure epithelial metaplastic carcinomas (a) Squamous cell carcinoma
(b) Adenocarcinoma with spindle cell metaplasia (c) Adenosquamous carcinoma
(d) Mucoepidermoid carcinoma
2) Mixed epithelial/mesenchymal metaplastic carcinomas l) Lipid-rich carcinoma
m) Secretory carcinoma n) Oncocytic carcinoma o) Adenoid cystic carcinoma p) Acinic cell carcinoma
q) Glycogen-rich clear cell carcinoma r) Sebaseous carcinoma
s) Inflammatory carcinoma t) Lobular neoplasia
1) Lobular carcinoma in situ u) Intraductal proliferative lesions
1) Usual ductal hyperplasia 2) Flat epithelial atypia 3) Atypical ductal hyperplasia 4) Ductal carcinoma in situ v) Microinvasive carcinoma w) Intraductal papillary neoplasms
1) Central papilloma 2) Peripheral papilloma 3) Atypical papilloma
4) Intraductal papillary carcinoma 5) Intracystic papillary carcinoma x) Benign epithelial proliferations
1) Adenosis including variants a) Sclerosing adenosis b) Apocrine adenosis c) Blunt duct adenosis
d) Microglandular adenosis e) Adenomyoepithelial adenosis 2) Radial scar/complex sclerosing lesion y) Adenomas 1) Tubular adenoma 2) Lactating adenoma 3) Apocrine adenoma 4) Pleomorphic adenoma 5) Ductal adenoma 2. Myoepithelial lesions a. Myoeptheliosis b. Adenomyoepitheliosis c. Adenomyoepithelioma d. Malignant myoepithelioma 3. Mesenchymal tumours a. Haemangioma b. Angiomatosis c. Haemangiopericytoma
d. Pseudoangiomatous stromal hyperplasia e. Myofibroblastoma
f. Fibromatosis (agressive)
g. Inflammatory myofibroblastic tumour h. Lipoma
1) Angiolipoma i. Granular cell tumour j. Neurofibroma k. Schwannoma l. Angiosarcoma m. Liposarcoma n. Rhabdomyosarcoma o. Osteosarcoma
p. Leiomyoma q. Leiomyosarcoma 4. Fibroepithelial tumours a. Fibroadenoma b. Phyllodes tumour 1) Benign 2) Borderline 3) Malignant
c. Periductal stromal sarcoma, low grade d. Mammary hamartoma
5. Tumours of the nipple a. Nipple adenoma
b. Syringomatous adenoma c. Paget disease of the nipple 6. Malignant lymphoma
a. Diffuse large B-cell lymphoma b. Burkitt lymphoma
c. Extranodal marginal-zone B-cell lymphoma of MALT type d. Follicular lymphoma
7. Metastatic tumours
8. Tumours of the male breast a. Gynecomastia
b. Carcinoma 1) Invasive 2) In situ
Tabel 2.1 Tumor Jinak dan Tumor Ganas Payudara (dikutip dari: World Health Organization, 2003) Tumor Jinak
Tumor Ganas
Carsinoma In Situ Malignant Tumour
a) Intraductal Papillary Neoplasms 1) Central papilloma 2) Peripheral papilloma b) Adenomas 1) Tubular adenoma 2) Lactating adenoma 3) Apocrine adenoma 4) Pleomorphic adenoma 5) Ductal adenoma c) Adenomyoepithelioma d) Haemangioma e) Myofibroblastoma f) Lipoma
g) Granular cell tumour h) Neurofibroma i) Schwannoma j) Leiomyoma k) Fibroadenoma l) Phyllodes tumour m) Nipple adenoma n) Syringomatous adenoma a) Lobular Carcinoma In Situ b) Ductal Carcinoma In Situ c) Intraductal Papillary Carcinoma d) Intracystic Papillary Carcinoma e) Carcinoma In Situ (Male Breast Tumor)
a) Invasive ductal carcinoma b) Invasive lobular carcinoma c) Tubular carcinoma
d) Invasive cribiform carcinoma
e) Medullary carcinoma f) Mucinous carcinoma and the
other tumours with abundant mucin
g) Neuroendocrine tumours h) Invasive papillary carcinoma i) Invasive micropapillary carcinoma j) Apocrine carcinoma k) Metaplastic carcinoma l) Lipid-rich carcinoma m) Secretory carcinoma n) Oncocytic carcinoma o) Adenoid cystic carcinoma p) Acinic cell carcinoma q) Glycogen-rich clear cell
carcinoma
r) Sebaseous carcinoma s) Inflammatory carcinoma
2.2.4. Tumor Jinak Payudara
Bentuk utama tumor jinak payudara menurut Kumar (2007), antara lain:
2.2.4.1. Fibroadenoma
Fibroadenoma muncul sebagai nodus diskret, biasanya tunggal, mudah digerakkan dan bergaris tengah 1 cm sampai 10 cm. Walaupun jarang, tumor ini mungkin multipel dan, juga sama jarangnya, tumor mungkin bergaris tengah lebih dari 10 cm (fobroadenoma raksasa). Berapapun ukurannya, tumor ini biasanya mudah „dikupas‟. Secara makroskopis, semua tumor teraba padat dengan warna seragam coklat-putih pada irisan, dengan bercak-bercak kuning merah muda yang mencerminkan daerah kelenjar. Secara histologis, tampak stroma fibroblastik longgar yang mengandung rongga mirip duktus berlapis epitel dengan ukuran dan bentuk beragam. Rongga mirip duktus atau kelenjar ini dilapisi satu atau lebih lapisan sel yang regular dengan membran basal jelas dan utuh. Meskipun di sebagian lesi rongga duktus terbuka, bundar sampai oval, dan cukup teratur (fibroadenoma perikanalikularis), sebagian lainnya tertekan oleh proliferasi ekstensif stroma sehingga pada potongan melintang rongga tersebut tampak sebagai celah atau struktur ireguler mirip bintang (fibroadenoma intrakanalikularis) (Crum, 2007).
2.2.4.2. Tumor Filoides
Tumor ini jauh lebih jarang ditemukan daripada fibroadenoma dan diperkirakan berasal dari stroma intralobulus, jarang dari fibroadenoma yang sudah ada. Tumor ini mungkin kecil (bergaris tengah 3-4 cm), tetapi sebagian besar tumbuh hingga berukuran besar, mungkin masif hingga payudara membesar. Sebagian mengalami lobulasi menjadi kistik dan karena pada
potongan memperlihatkan celah mirip daun, tumor ini disebut tumor filoides. Perubahan yang paling merugikan adalah peningkatan selularitas stroma disertai anaplasia dan aktivitas mitotik yang tinggi, disertai oleh peningkatan pusat ukuran, biasanya dengan invasi jaringan payudara di sekitarnya oleh stroma maligna. Sebagian besar tumor ini tetap lokalisata dan disembuhkan dengan eksisi; lesi maligna mungkin kambuh, namun lesi ini juga cenderung terlokalisasikan. Hanya yang paling ganas, sekitar 15% kasus, menyebar ke tempat jauh (Crum, 2007).
Perbedaan histologis antara tumor filoides yang jinak, tumor filoides yang ganas, dan dengan fibroadenoma sangat sulit ditentukan (Naruns, 2004). Kriteria patologis yang membedakan antara tumor floides jinak dan ganas adalah gambaran dari stromanya, antara lain batas dari tumor, adanya infiltrat, derajat selularitas, adanya gambaran nekrosis jaringan, tipe selular dan jumlah aktivitas mitotik (WHO, 2002).
2.2.4.3. Papiloma Intraduktus
Merupakan pertumbuhan tumor neoplastik di dalam suatu duktus. Sebagian besar lesi bersifat soliter, ditemukan dalam sinus atau duktus laktiferosa utama. Lesi ini menimbulkan gejala klinis berupa keluarnya discharge serosa atau berdarah dari puting susu, adanya tumor subareola kecil dengan garis tengah beberapa milimeter, atau retraksi puting payudara (jarang).
Tumor biasanya tunggal dengan garis tengah kurang dari 1 cm, terdiri atas pertumbuhan yang halus, bercabang-cabang di dalam suatu kista atau duktus yang melebar. Secara histologis, tumor terdiri atas papila-papila, masing-masing memiliki aksis jaringan ikat yang dibungkus oleh sel epitel slindris atau kuboid yang sering tediri atas 2 lapis, dengan lapisan epitel luar terletak di atas lapisan mioepitel (Crum, 2007; Berek, 2004).
2.2.5. Tumor Ganas Payudara
Kanker payudara dibagi menjadi kanker yang belum menembus membran basal (noninvasif) dan yang sudah menembus membran basal dan yang sudah menembus membran basal. Bentuk utama tumor ganas payudara dapat diklasifikasikan sebagai berikut :
a. Noninvasif
Terdapat dua tipe karsinoma payudara yang noninvasif yaitu: karsinoma duktus in situ (DCIS) dan karsinoma lobulus in situ (LCIS). Penelitian morfologik memperlihatkan bahwa keduanya biasanya berasal dari unit lobulus duktus terminal. DCIS cenderung mengisi, mendistorsi dan membuka lobulus yang terkena sehingga tampaknya melibatkan rongga mirip duktus. Sebaliknya LCIS biasanya meluas, tetapi tidak mengubah arsitektur dasar lobulus. Keduanya dibatasi oleh membran basal dan tidak menginvasi stroma atau saluran limfovaskular.
1) Karsinoma Duktus in situ (DCIS)
DCIS memperlihatkan gambaran histologik yang beragam. Pola arsitekturnya, antara lain tipe solid, kribiformis, papilaris, mikopapilaris, dan clinging. Secara makroskopis, DCIS dapat menghasilkan suatu massa keras yang terdiri atas struktur-struktur seperti tali dan massa nekrotik. Kalsifikasi adalah gambaran yang biasanya dijumpai (Tavasolli, 2003).
Berdasarkan histologinya DCIS terbagi atas lima subtipe: komedokarsinoma, solid, kribriform, papilari, dan mikropapilari. Beberapa kasus menunjukkan hanya mempunyai satu gambaran subtipe, tetapi mayoritas kasus menunjukkan campuran dari kelima tipe ini. Sebelumnya DCIS terbagi atas dua bagian yaitu yang „highgrade‟ dengan karakteristik sel-sel besar dan plemorfis serta dijumpai adanya nekrosis (comedokarsinoma). Sedangkan yang ‘low-grade’ terdiri atas sel-sel kecil yang uniform serta tidak dijumpai
adanya nekrosis (solid, kribiform, mikropapilari). Sekarang ini DCIS terbagi atas tiga grade berdasarkan atas kriteria sitologi. Yang termasuk grade 3 adalah komedokarsinoma yang klasik, solid klasik/kribiform/mikropapilari termasuk ke dalam grade 1 DCIS, dan sedangkan gambaran diantara kedua kriteria di atas dimasukkan kedalam grade 2 DCIS (Crum, 2007).
2) Karsinoma Lobulus in situ (LCIS)
LCIS cenderung bersifat multifokal dan bilateral. LCIS tidak menghasilkan lesi yang dapat diraba dan tidak terlihat pada mammografi. Kondisi ini biasanya merupakan temuan patologik insidental. Sel-sel pada DCIS dan LCIS kehilangan ekspresi e-cadherin, suatu protein transmembran yang bertanggung jawab atas adhesi sel-sel epitelial. Pada keadaan ini ditemukan ‘loss of heterozygocity’ pada 16q posisi gen e-cadherin (Rosen, 2001; Crum, 2007).
Sel-sel abnormal dari hiperplasia lobular atipik, karsinoma lobular insitu dan karsinoma lobular invasif adalah identik, terdiri dari sel-sel kecil dengan inti yang oval atau bulat dan anak inti yang kecil serta tidak berdekatan satu sama lain. Sering dijumpai adanya ’signet ring cell’ yang mengandung mucin. Karsinoma lobular insitu tidak merubah bentuk dasarnya dan acini yang terlibat masih tetap dapat dikenali sebagai lobule-lobule. Karsinoma lobular insitu sering menampilkan reseptor estrogen dan progesteron dan overekspresi HER2/neu belum didapat (Tavasolli, 2003).
b. Invasif
1) Karsinoma Duktus Invasif
Merupakan jenis yang paling banyak ditemukan dan mencapai 80% dari kanker payudara. Kebanyakan tumor berkembang dari sel-sel epitel yang terdapat pada permukaan duktus (King, 2005).
Secara makroskopis tumor berupa massa infiltratif berwarna putih-keabuan yang teraba keras seperti batu dan berpasir. Gurat kapur putih kekuningan merupakan ciri khas karsinoma ini dan dapat terjadi akibat deposit jaringan elastik (elastosis) di sekitar duktus di daerah yang terkena. Fibrosis dapat luas (desmoplasia) dan menghasilkan suatu karsinoma tipe keras (scirrhous) (Crum, 2007).
Gambaran morfologinya berbeda-beda dari kasus ke kasus dan sering strukturnya kurang teratur berhubungan dengan tipe spesifik tumor. Bentuk sel-sel tumor dapat tersusun seperti ikatan (‘cord’), kelompokan, trabekula dimana beberapa tumor dikarakteristikkan dengan sebagian besar padat dan menginvasi sedikit stroma. Kasus-kasus diferensiasi kelenjar dapat menunjukkan bentuk tubular dengan central luminal pada kelompok-kelompok sel tumor. Adakalanya, daerah dengan infiltrasi single file atau gambaran targetoid terlihat tetapi ini kurang menunjukkan karakteristik dari sitomorfologi untuk invasif lobular karsinoma. Sel-sel ganas menunjukkan gambaran yang berubah-ubah. Sitoplasmanya selalu banyak dan eosinofilik. Nukleusnya dapat regular, seragam atau pleomorfik yang tinggi dengan nukleoli yang menonjol dan selalu multipel, mitotik hampir dijumpai dan banyak (Rosen, 2001)
Diatas 80% kasus karsinoma duktal invasive berhubungan dengan ductal carcinoma insitu dan yang tersering adalah DCIS tipe comedo yang ‘high grade’ (Tavasolli, 2003).
Komponen stromanya sangat bervariasi. Dapat mempunyai proliferasi fibroblastik yang tinggi, hanya sedikit elemen jaringan konektif atau petanda hialinisasi. Daerah jaringan elastik dapat dijumpai, pada distribusi periduktal atau perivenous. Daerah nekrosis biasanya luas. Sebagian kecil kasus dapat dijumpai lymphoplasmacytoid (Tavasolli, 2003).
Pada beberapa kanker, secara jelas mengekspresikan reseptor hormon dan tidak overekspresi terhadap HER2/neu. Pada tumor yang
lain dijumpai sel-sel pleomorfik yang tersusun secara anastomosis, lebih sedikit mengekspresikan reseptor hormon dan lebih banyak mengekspresikan HER2/neu (Crum, 2007).
2) Karsinoma Lobulus Invasif
Tipe kanker payudara ini biasanya tampak sebagai penebalan di kuadran luar atas dari payudara. Tumor ini berespon baik terhadap terapi hormon. Terjadi sebanyak 5% dari kasus kanker payudara. Karsinoma lobular invasif biasanya tampak seperti karsinoma duktal insitu yaitu massa yang dapat teraba dan densitas pada mammografi. Sekitar ¼ kasus adalah bentuk difus dari invasif tanpa desmoplasia yang menonjol dan adanya daerah penebalan dari payudara atau perubahan arsitektur pada mammografi. Metastasis sulit dideteksi berdasarkan klinis dan radiologis pada tipe invasif. Karsinoma lobular dilaporkan paling banyak dijumpai bilateral. Insiden dari karsinoma lobular dilaporkan meningkat pada wanita yang postmenopause. Diduga ada hubungan dengan terapi hormon pengganti pada wanita yang postmenopause.
Secara mikroskopis menunjukkan gambaran klasik dengan kecenderungan populasi sel yang sedikit. Sel-sel tersebar tunggal atau membentuk kelompokan kecil dengan karakteristik gambaran „single files‟, sitoplasma sedikit, banyak dijumpai „naked cells‟, inti irregular, hiperkromatik dan ukuran inti uniform. Ukuran sel sedikit lebih besar dari limfosit, inti bulat – oval, ukuran inti 11,8 μm, tepi ireguler, kadang tampak nukleoli dan indentasi pada tepi inti, kadang-kadang inti eksentrik, sitoplasma banyak dan mengandung musin. Pada karsinoma lobular secara umum dapat dijumpai dua jenis sel yaitu, sel-sel kecil yang tersebar merata biasanya dijumpai pada wanita postmenopause dan sel-sel yang tersusun dalam kelompokan pleomorfik, membentuk gambaran tiga dimensi, ukuran sel lebih besar sedikit dari sel-sel darah merah. Kadang-kadang dapat dijumpai
lumina intrasitoplasmik, vakuol musin atau „signet ring cell‟. Stroma banyak, terdiri dari jaringan ikat atau desmoplastik. Sel-sel neoplastik tidak begitu erat melekat ke stroma dan pada sediaan hapus menunjukkan populasi yang sedikit. Pada beberapa karsinoma lobular dijumpai kondensasi droplet musin pada sentral („bull‟s eye inclusion‟) tetapi keadaan ini bukan suatu karakteristik (Crum, 2007; Mills, 2004).
3) Karsinoma Medularis
Secara makroskopis berbentuk bulat dengan ukuran yang berbeda-beda, dengan diameter 2 -2,9 cm, dengan batas yang tegas dan konsisten lunak. Berwarna coklat sampai abu-abu. Sering dijumpai daerah nekrosis dan perdarahan-perdarahan.
Secara histopatologi karsinoma terdiri dari sel-sel yang berdiferensiasi buruk yang tersusun pada lembaran-lembaran besar, dengan tidak dijumpai struktur kelenjar, dengan stroma yang sedikit dan infiltrasi limphoplasmasitik yang menonjol. Ada lima bentuk karakteristik yaitu bentuk sinsitial, tidak dijumpai bentuk glandular atau tubular, infiltrasi limphoplasmasitik pada stroma yang diffuse, selselnya biasanya bulat dengan sitoplasma yang banyak dan anak inti vesikuler mengandung satu atau beberapa anak inti. Inti plemorfis dengan ukuran sedang. Mitotis sering dijumpai. Dapat dijumpai sel-sel besar yang atipik, sel- sel yang berfoliferasi dibatasi oleh jaringan ikat fibrous (Juan, 2004).
4) Karsinoma Koloid (Karsinoma Musinosa)
Insiden karsinoma musinosum juga lebih tinggi pada wanita yang mengalami mutasi gen BRCA1. Mirip dengan yang diamati pada karsinoma medullari, hypermetilasi dan promoter BRCA1 juga terdapat pada 55% dari karsinoma musinosum yang tidak berhubungan dengan mutasi germline BRCA1 (Crum, 2007)
Secara makroskopis konsistensi tumor sangat lunak seperti gelatin dan berwarna pucat biru keabuan. Sel tumor tampak berkelompok dan memiliki pulau-pulau sel yang kecil dalam sel musin yang besar yang mendorong ke stroma terdekat.
Secara sitologi sel-sel kanker dengan bentuk atipik, membentuk agregat kecil yang solid dan ada juga yang tersebar membentuk „files‟ tunggal, inti membesar, pleomorfik, „moderate‟ atipia, dengan sitoplasma yang banyak. Latar belakang sediaan hapus didominasi oleh musin yang sangat menonjol dan secara makroskopis dapat terlihat. Pada pewarnaan MGG, musin memperlihatkan warna biru dan pada pewarnaan Hemaktosilin dan Eosin serta Pap memberikan warna pucat. Pada beberapa kasus dapat dijumpai musin intrasitoplasmik dan „signet ring cell‟, seperti pada karsinoma lobular invasif. Selain itu juga dapat dijumpai gambaran „chicken wire‟ yang berasal dari pembuluh darah dan sangat prominen. Keadaan ini mendukung suatu karsinoma musinosum walaupun pada fibroadenoma mamma juga kadang-kadang dapat dijumpai. Pada sediaan hapus tidak dijumpai massa nekrotik (Mills, 2004).
5) Karsinoma Tubulus
Metastasis pada axilla kurang dari 10 %. Subtipe ini penting dikenali untuk menentukan prognosisnya. Tipe ini banyak ditemukan pada wanita usia sekitar 50 tahun. Pada pemeriksaan mikroskopik gambaran struktur tubulusnya sangat khas. Dengan kata lain semua adalah ‘well differentiated’ dan angka 10 ysr (‘year survival rate’) mencapai 95 (Tavasolli, 2003).
Gambaran mikroskopisnya tumor ini terdiri dari „well formed tubules‟ dan terkadang sulit dibedakan dengan lesi sklerotik yang jinak. Namun demikian tumor ini tidak memiliki lapisan sel myoepitel dan sel-sel tumor ini berkontak langsung dengan stroma. Hampir semua karsinoma tubulus mengekspresikan reseptor hormon, dan
sangat jarang mengekspresikan ERBB2 secara berlebihan (Crum, 2007).
2.2.6. Grading Histopatologi & Stadium Klinis 2.2.6.1. Grading Histopatologi
Prognostik kanker payudara ditentukan oleh grading maupun stadium dari kanker payudara. Adapun sistem yang banyak digunakan adalah berdasarkan ‘Scarff-Bloom Richardson Grading System’ dengan menilai formasi tubulus, inti pleomorfik serta derajat mitosis.
Untuk menghitung skor total dengan cara menjumlahkan nilai dari tabel di bawah ini sebagai konfirmasi grading.
Grade I : Skor 3-5 Grade II : Skor 6-7 Grade III : Skor 8-9
Tabel 2.2 Grading Histopatologi
Gambaran Skor
Formasi tubulus
Mayoritas pada tumor Moderate Minimal < 10% 1 2 3 Inti pleomorfik
Inti kecil, regular
Moderate, peningkatan ukuran
Adanya variasi pada ukuran, nucleoli, kromatin kasar dan lain-lain
1 2
3 Derajat mitosis < 10 per 10 HPF 10 – 20 per 10 HPF > 20 per HPF 1 2 3
(Dikutip dari: Protocol Applied to All Invasion carcinoma of the Breast.[cited: 2009/12/10] Available from : www.cap.org/apps/docs/commitees/cancer/cancer protocols/2005/breast05 ckw.pdf)
2.2.6.2. Stadium Klinis
Stadium klinis kanker payudara adalah sebagai berikut; Stadium 0 : karsinoma insitu (duktal atau lobular)
Stadium 1 : karsinoma invasive awal, tumor berukuran diameter <2 cm dan tidak ada metastase ke kelenjar limfe.
Stadium 2 : tumor berukuran > 2 cm dan atau terbukti adanya metastasis ke kelenjar limfe lokal (untuk tumor berukuran < 5 cm)
Stadium 3 : kanker yang „locally advanced‟, dimana tumor bermetastase ke kelenjar limfe soft tissue
