INDUSTRI FARMASI
Bab 1 – Sistem Mutu Industri Farmasi Chapter 1 – Pharmaceutcal Quality System
Unsur dasar manajemen mutu adalah:
a) suatu infrastruktur atau Sistem Mutu Industri Farmasi yang tepat mencakup struktur organisasi, prosedur, proses dan sumber daya; dan
b) tindakan sistematis yang diperlukan untuk mendapatkan kepastian dengan tingkat kepercayaan yang tinggi, sehingga produk (atau jasa pelayanan) akan memenuhi persyaratan mutu yang telah ditetapkan.
Keseluruhan tindakan tersebut disebut Pemastian Mutu.
Semua bagian Sistem Mutu Industri Farmasi hendaklah didukung dengan ketersediaan personel yang kompeten, bangunan dan fasilitas serta peralatan yang cukup dan memadai. Kepala Bagian Pemastian Mutu memiliki tambahan tanggung jawab secara hukum.
SISTEM MUTU INDUSTRI FARMASI
1.1 Manajemen Mutu adalah suatu konsep luas yang mencakup semua aspek baik secara individual maupun secara kolektif, yang akan memengaruhi mutu produk. Manajemen Mutu adalah totalitas semua pengaturan yang dibuat, dengan tujuan untuk memastikan bahwa obat memiliki mutu yang sesuai tujuan penggunaan. Oleh karena itu Manajemen Mutu mencakup juga Cara Pembuatan Obat yang Baik (CPOB).
1.2 CPOB diterapkan di semua tahap siklus hidup dari pembuatan obat untuk uji klinik, transfer teknologi, produksi komersial hingga produk tidak diproduksi lagi. Namun, Sistem Mutu Industri Farmasi dapat meluas ke tahap siklus hidup pengembangan produk seperti diuraikan dalam ICH Q10, yang memfasilitasi inovasi dan perbaikan berkelanjutan serta memperkuat hubungan antara kegiatan pengembangan produk dan kegiatan pembuatan produk.
The basic elements of the quality management are:
a) an appropriate infrastructure or quality system encompassing the organizational structure, procedures, processes and resources; and
b) systematic actions necessary to ensure adequate confidence that a product (or service) will satisfy given requirements for quality. The totality of these actions is termed Quality Assurance.
All parts of the Pharmaceutical Quality Systems should be adequately resourced with competent personnel, and suitable and sufficient premises, equipment and facilities.
There are additional legal responsibilities for the head of Quality Management, as known as Quality Assurance Manager.
PHARMACEUTICAL QUALITY SYSTEM
1.1 Quality Management is a wide-ranging concept, which covers all matters, which individually or collectively influence the quality of a product. It is the sum total of the organised arrangements made with the objective of ensuring that medicinal products are of the quality required for their intended use. Quality Management therefore incorporates Good Manufacturing Practice.
1.2 GMP applies to the lifecycle stages from the manufacture of investigational medicinal products, technology transfer, commercial manufacturing through to product discontinuation. However the Pharmaceutical Quality System can extend to the pharmaceutical development lifecycle stage as described in ICH Q10, which while, should facilitate innovation and continual improvement and strengthen the link between pharmaceutical development and manufacturing activities.
1.3 Luas dan kompleksitas aktivitas perusahaan hendaklah dipertimbangkan saat mengembangkan suatu Sistem Mutu Industri Farmasi yang baru maupun ketika memodifikasi sistem yang sudah ada. Desain sistem hendaklah menggabungkan prinsip-prinsip manajemen risiko yang tepat termasuk penggunaan perangkat yang tepat.
Sementara beberapa aspek suatu sistem dapat berlaku di seluruh unit perusahaan dan aspek lain hanya di satu pabrik yang spesifik, keefektifan suatu sistem biasanya ditunjukkan pada tingkat unit.
1.4 Suatu Sistem Mutu Industri Farmasi yang tepat bagi pembuatan obat hendaklah menjamin bahwa:
a) realisasi produk diperoleh dengan mendesain, merencanakan, mengimplementasikan, memelihara dan memperbaiki sistem secara berkelanjutan sehingga secara konsisten menghasilkan produk dengan atribut mutu yang tepat;
b) pengetahuan mengenai produk dan proses dikelola pada seluruh tahapan siklus hidup;
c) desain dan pengembangan obat dilakukan dengan cara yang memerhatikan ketentuan CPOB;
d) kegiatan produksi dan pengawasan diuraikan secara jelas dan mengacu pada ketentuan CPOB;
e) tanggung jawab manajerial diuraikan secara jelas;
f) pengaturan ditetapkan untuk pembuatan, pemasokan dan penggunaan bahan awal dan pengemas yang benar; seleksi dan pemantauan pemasok, dan untuk memverifikasi setiap pengiriman bahan berasal dari pemasok yang disetujui;
g) proses tersedia untuk memastikan manajemen kegiatan alih daya (outsource);
h) kondisi pengawasan ditetapkan dan dipelihara dengan mengembangkan dan menggunakan sistem pemantauan dan pengendalian yang efektif untuk kinerja proses dan mutu
1.3 The size and complexity of the company’s activities should be taken into consideration when developing a new Pharmaceutical Quality System or modifying an existing one. The design of the system should incorporate appropriate risk management principles including the use of appropriate tools.
While some aspects of the system can be company-wide and others site- specific, the effectiveness of the system is normally demonstrated at the site level.
1.4 A Pharmaceutical Quality System appropriate for the manufacture of medicinal products should ensure that:
a) product realisation is achieved by designing, planning, implementing, maintaining and continuously improving a system that allows the consistent delivery of products with appropriate quality attributes;
b) product and process knowledge is managed throughout all lifecycle stages;
c) medicinal products are designed and developed in a way that takes account of the requirements of Good Manufacturing Practice;
d) production and control operations are clearly specified and Good Manufacturing Practice adopted;
e) managerial responsibilities are clearly specified;
f) arrangements are made for the manufacture, supply and use of the correct starting and packaging materials, the selection and monitoring of suppliers and for verifying that each delivery is from the approved supply chain;
g) processes are in place to assure the management of outsourced activities;
h) a state of control is established and maintained by developing and using effective monitoring and control systems for process performance and product quality;
Bab 1 – Sistem Mutu Industri Farmasi Chapter 1 – Pharmaceutcal Quality System
produk;
i) hasil pemantauan produk dan proses diperhitungkan dalam pelulusan bets, dalam investigasi penyimpangan, dan untuk menghindarkan potensi penyimpangan di kemudian hari dengan memperhitungkan tindakan pencegahannya;
j) semua pengawasan yang diperlukan terhadap produk antara dan pengawasan selama-proses serta validasi dilaksanakan;
k) perbaikan berkelanjutan difasilitasi melalui penerapan peningkatan mutu yang tepat dengan kondisi terkini terhadap pengetahuan tentang produk dan proses;
l) pengaturan tersedia untuk evaluasi prospektif terhadap perubahan yang direncanakan dan persetujuan terhadap perubahan sebelum diimplementasikan dengan memerhatikan laporan dan, di mana diperlukan, persetujuan dari Badan Pengawas Obat dan Makanan;
m) setelah pelaksanaan perubahan, evaluasi dilakukan untuk mengonfirmasi pencapaian sasaran mutu dan bahwa tidak terjadi dampak merugikan terhadap mutu produk;
n) analisis akar penyebab masalah yang tepat hendaklah diterapkan selama investigasi penyimpangan, dugaan kerusakan produk dan masalah lain.
Hal ini dapat ditentukan dengan menggunakan prinsip Manajemen Risiko Mutu. Dalam kasus di mana akar penyebab masalah sebenarnya tidak dapat ditetapkan, hendaklah dipertimbangkan mengidentifikasi beberapa akar penyebab masalah yang paling mungkin terjadi dan mengambil tindakan yang diperlukan.
Apabila faktor kesalahan manusia dicurigai atau diidentifikasi sebagai penyebab masalah, faktor ini hendaklah dijustifikasi dengan pengambilan tindakan yang memastikan bahwa proses, prosedur atau sistem yang berpotensi
i) the results of product and processes monitoring are taken into account in batch release, in the investigation of deviations, and, with a view to taking preventive action to avoid potential deviations occurring in the future;
j) all necessary controls on intermediate products, and any other in-process controls and validations are carried out;
k) continual improvement is facilitated through the implementation of quality improvements appropriate to the current level of process and product knowledge;
l) arrangements are in place for the prospective evaluation of planned changes and their approval prior to implementation taking into account regulatory notification and approval where required;
m) after implementation of any change, an evaluation is undertaken to confirm the quality objectives were achieved and that there was no unintended deleterious impact on product quality;
n) an appropriate level of root cause analysis should be applied during the investigation of deviations, suspected product defects and other problems.
This can be determined using Quality Risk Management principles. In cases where the true root cause(s) of the issue cannot be determined, consideration should be given to identifying the most likely root cause(s) and to addressing those.
Where human error is suspected or identified as the cause, this should be justified having taken care to ensure that process, procedural or system based errors or problems have not been overlooked, if present.
menimbulkan kesalahan atau masalah tidak diabaikan, jika terjadi.
Tindakan korektif dan tindakan pencegahan (TKTP) yang tepat hendaklah diidentifikasi dan dilaksanakan sebagai respons terhadap hasil investigasi. Efektivitas tindakan tersebut hendaklah dipantau dan dinilai, sesuai prinsip Manajemen Risiko Mutu;
o) penilaian produk mencakup kajian dan evaluasi terhadap dokumen produksi yang relevan dan penilaian deviasi dari prosedur yang ditetapkan;
p) obat tidak boleh dijual atau didistribusikan sebelum Pemastian Mutu meluluskan tiap bets produksi yang dibuat dan dikendalikan sesuai dengan persyaratan yang tercantum dalam Izin Edar dan peraturan lain yang berkaitan dengan aspek produksi, pengawasan dan pelulusan obat;
q) pengaturan yang memadai untuk memastikan bahwa, sedapat mungkin, obat disimpan, didistribusikan dan selanjutnya ditangani agar mutu tetap dipertahankan selama masa kedaluwarsa obat; dan
r) tersedia proses inspeksi diri dan/atau audit mutu yang mengevaluasi efektivitas dan penerapan Sistem Mutu Industri Farmasi secara berkala.
1.5 Manajemen puncak memiliki tanggung jawab paling tinggi untuk memastikan Sistem Mutu Industri Farmasi yang efektif tersedia, mempunyai sumber daya yang memadai dan bahwa peran, tanggung jawab, dan wewenang ditetapkan, dikomunikasikan dan diimplementasikan di seluruh organisasi.
Kepemimpinan dan partisipasi aktif manajemen puncak dalam Sistem Mutu Industri Farmasi sangat penting.
Kepemimpinan ini hendaklah menjamin dukungan dan komitmen personel di semua tingkat dan pabrik dalam
Appropriate corrective actions and preventive actions (CAPAs) should be identified and taken in response to investigations. The effectiveness of such actions should be monitored and assessed, in line with Quality Risk Management principles;
o) product assessment includes a review and evaluation of relevant production documentation and an assessment of deviations from specified procedures;
p) medicinal products are not sold or supplied before Quality Assurance has certified that each production batch has been produced and controlled in accordance with the requirements of the Marketing Authorisation and any other regulations relevant to the production, control and release of medicinal products;
q) satisfactory arrangements exist to ensure, as far as possible, that the medicinal products are stored, distributed and subsequently handled so that quality is maintained throughout their shelf life; and
r) there is a process for self-inspection and/or quality audit, which regularly appraises the effectiveness and applicability of the Pharmaceutical Quality System.
1.5 Top management has the ultimate responsibility to ensure an effective Pharmaceutical Quality System is in place, adequately resourced and that roles, responsibilities, and authorities are defined, communicated and implemented throughout the organisation. Top management’s leadership and active participation in the Pharmaceutical Quality System is essential. This leadership should ensure the support and commitment of staff at all levels and sites within the organisation to the
Bab 1 – Sistem Mutu Industri Farmasi Chapter 1 – Pharmaceutcal Quality System
organisasi terhadap Sistem Mutu Industri Farmasi.
1.6 Secara berkala hendaklah dilakukan pengkajian manajemen terkait pengoperasian Sistem Mutu Industri Farmasi dengan melibatkan manajemen puncak, untuk mengidentifikasi peluang perbaikan produk, proses dan sistem secara berkelanjutan.
1.7 Sistem Mutu Industri Farmasi hendaklah ditetapkan dan didokumentasi. Manual Mutu atau dokumentasi setara hendaklah ditetapkan dan mengandung deskripsi sistem manajemen mutu termasuk tanggung jawab manajemen.
CARA PEMBUATAN OBAT YANG BAIK (CPOB)
1.8 CPOB adalah bagian dari Manajemen Mutu yang memastikan obat dibuat dan dikendalikan secara konsisten untuk mencapai standar mutu yang sesuai dengan tujuan penggunaan dan persyaratan Izin Edar, Persetujuan Uji Klinik atau spesifikasi produk. CPOB mencakup Produksi dan Pengawasan Mutu. Prinsip dasar CPOB adalah:
a) semua proses pembuatan obat ditetapkan secara jelas, dikaji secara sistematis berdasarkan pengalaman dan terbukti mampu menghasilkan obat yang memenuhi persyaratan mutu dan spesifikasi yang ditetapkan secara konsisten;
b) tahap kritis dalam proses pembuatan, dan perubahan signifikan dalam proses divalidasi;
c) tersedia semua fasilitas CPOB yang diperlukan mencakup:
personel terkualifikasi dan terlatih;
bangunan-fasilitas dengan luas yang memadai;
peralatan dan sarana penunjang yang sesuai;
bahan, wadah dan label yang benar;
Pharmaceutical Quality System.
1.6 There should be periodic management review, with the involvement of top management, of the operation of the Pharmaceutical Quality System to identify opportunities for continual improvement of products, processes and the system itself.
1.7 The Pharmaceutical Quality System should be defined and documented. A Quality Manual or equivalent documentation should be established and should contain a description of the quality management system including management responsibilities.
GOOD MANUFACTURING PRACTICE FOR MEDICINAL PRODUCTS
1.8 Good Manufacturing Practice is that part of Quality Management which ensures that products are consistently produced and controlled to the quality standards appropriate to their intended use and as required by the Marketing Authorisation, Clinical Trial Authorisation or product specification. Good Manufacturing Practice is concerned with both production and quality control. The basic requirements of GMP are that:
a) all manufacturing processes are clearly defined, systematically reviewed in the light of experience and shown to be capable of consistently manufacturing medicinal products of the required quality and complying with their specifications;
b) critical steps of manufacturing processes and significant changes to the process are validated;
c) all necessary facilities for GMP are provided including:
appropriately qualified and trained personnel;
adequate premises and space;
suitable equipment and utilities;
correct materials, containers and labels;
prosedur dan instruksi yang disetujui sesuai Sistem Mutu Industri Farmasi; dan
tempat penyimpanan dan transportasi memadai.
d) prosedur dan instruksi ditulis dalam bentuk instruksi dengan bahasa jelas, tidak bermakna ganda, dapat diterapkan secara spesifik pada fasilitas yang tersedia;
e) prosedur dan instruksi dilaksanakan dengan benar dan operator diberi pelatihan untuk menerapkannya;
f) pencatatan dilakukan selama pembuatan baik secara manual dan/atau dengan alat pencatat yang menunjukkan bahwa semua langkah pembuatan dalam prosedur dan instruksi yang ditetapkan benar-benar dilaksanakan dan bahwa jumlah serta mutu produk sesuai yang diharapkan;
g) setiap penyimpangan signifikan dicatat dengan lengkap, diinvestigasi dengan tujuan untuk menentukan akar masalah dan pelaksanaan tindakan korektif dan tindakan pencegahan yang tepat;
h) catatan pembuatan termasuk distribusi obat yang memungkinkan ketertelusuran riwayat bets, disimpan dalam bentuk yang komprehensif dan mudah diakses;
i) Cara Distribusi Obat yang Baik memperkecil risiko yang berdampak pada mutu obat;
j) sistem penarikan bets obat dari peredaran tersedia; dan
k) keluhan terhadap produk yang beredar dikaji, penyebab cacat mutu diinvestigasi serta tindakan tepat diambil terkait cacat produk dan pencegahan keberulangan keluhan.
approved procedures and instructions, in accordance with the Pharmaceutical Quality System; and
suitable storage and transport.
d) instructions and procedures are written in an instructional form in clear and unambiguous language, specifically applicable to the facilities provided;
e) procedures and instructions are carried out correctly and operators are trained to do so;
f) records are made, manually and/or by recording instruments, during manufacture which demonstrate that all the steps required by the defined procedures and instructions were in fact taken and that the quantity and quality of the product was as expected;
g) any significant deviations are fully recorded, investigated with the objective of determining the root cause and appropriate corrective and preventive action implemented;
h) records of manufacture including distribution which enable the complete history of a batch to be traced are retained in a comprehensible and accessible form;
i) the distribution of the products minimises any risk to their quality and takes account of Good Distribution Practice;
j) a system is available to recall any batch of product, from sale or supply;
and
k) complaints about products are examined, the causes of quality defects investigated and appropriate measures taken in respect of the defective products and to prevent reoccurrence.
Bab 1 – Sistem Mutu Industri Farmasi Chapter 1 – Pharmaceutcal Quality System
PENGAWASAN MUTU
1.9 Pengawasan Mutu adalah bagian dari CPOB yang mencakup pengambilan sampel, spesifikasi dan pengujian, serta mencakup organisasi, dokumentasi dan prosedur pelulusan yang memastikan bahwa pengujian yang diperlukan dan relevan telah dilakukan. Bahan tidak boleh diluluskan untuk digunakan dan produk tidak boleh diluluskan untuk dijual atau didistribusi sampai mutunya dinilai memuaskan.
Prinsip dasar Pengawasan Mutu adalah:
a) fasilitas memadai, personel terlatih dan tersedia prosedur yang disetujui untuk pengambilan sampel, pemeriksaan dan pengujian bahan awal, bahan pengemas, produk antara, produk ruahan dan produk jadi, dan bila perlu untuk pemantauan kondisi lingkungan sesuai tujuan CPOB;
b) pengambilan sampel bahan awal, bahan pengemas, produk antara, produk ruahan dan produk jadi dilakukan oleh personel yang ditetapkan dan menggunakan metode yang disetujui;
c) metode pengujian telah tervalidasi;
d) pencatatan dilakukan secara manual dan/atau dengan alat pencatat
selama pembuatan yang
menunjukkan bahwa semua langkah yang dipersyaratkan dalam prosedur pengambilan sampel, pemeriksaan dan pengujian benar-benar telah dilaksanakan. Tiap penyimpangan dicatat lengkap dan diinvestigasi;
e) produk jadi berisi zat aktif dengan komposisi secara kualitatif dan kuantitatif sesuai dengan yang tercantum dalam Izin Edar atau Persetujuan Uji Klinik, memiliki derajat kemurnian yang dipersyaratkan serta dikemas dalam wadah yang sesuai dan pelabelan yang benar;
f) dibuat catatan hasil pemeriksaan dan pengujian bahan awal, bahan pengemas, produk antara, produk
QUALITY CONTROL
1.9 Quality Control is that part of Good Manufacturing Practice which is concerned with sampling, specifications and testing, and with the organisation, documentation and release procedures which ensure that the necessary and relevant tests are actually carried out.
The materials are not released for use, nor products released for sale or supply, until their quality has been judged to be satisfactory.
The basic requirements of Quality Control are that:
a) adequate facilities, trained personnel and approved procedures are available for sampling and testing starting materials, packaging materials, intermediate, bulk, and finished products, and where appropriate for monitoring environmental conditions for GMP purposes;
b) samples of starting materials, packaging materials, intermediate products, bulk products and finished products are taken by approved personnel and methods;
c) test methods are validated;
d) records are made, manually and/or by recording instruments, which demonstrate that all the required sampling, inspecting and testing procedures were actually carried out.
Any deviations are fully recorded and investigated;
e) the finished products contain active ingredients complying with the qualitative and quantitative composition of the Marketing Authorisation or Clinical Trial Authorisation, are of the purity required, and are enclosed within their proper containers and correctly labelled;
f) records are made of the results of inspection and that testing of materials, intermediate, bulk, and
ruahan, dan produk jadi yang secara formal dinilai terhadap spesifikasi;
dan
g) sampel pertinggal bahan awal dan produk jadi disimpan dalam jumlah yang cukup sesuai Aneks 11 Sampel Pembanding dan Sampel Pertinggal, untuk pengujian ulang di kemudian hari bila perlu. Sampel produk jadi disimpan dalam kemasan akhir.
PENGKAJIAN MUTU PRODUK
1.10 Pengkajian mutu produk secara berkala hendaklah dilakukan terhadap semua obat terdaftar, termasuk produk ekspor, dengan tujuan untuk membuktikan konsistensi proses, kesesuaian dengan spesifikasi bahan awal, bahan pengemas dan produk jadi, untuk melihat tren dan mengidentifikasi perbaikan yang diperlukan untuk produk dan proses.
Pengkajian mutu produk secara berkala biasanya dilakukan tiap tahun dan
didokumentasikan, dengan
mempertimbangkan hasil kajian ulang sebelumnya dan hendaklah meliputi paling sedikit:
a) kajian terhadap bahan awal termasuk bahan pengemas yang digunakan untuk produk, terutama yang dipasok dari sumber baru; khususnya pengkajian ketertelusuran rantai pasokan bahan aktif obat;
b) kajian terhadap pengawasan selama- proses kritis dan hasil pengujian produk jadi;
c) kajian terhadap semua bets yang tidak memenuhi spesifikasi yang ditetapkan dan investigasi yang dilakukan;
d) kajian terhadap semua penyimpangan atau ketidaksesuaian mutu yang signifikan, investigasi terkait yang dilakukan dan efektivitas hasil tindakan korektif dan pencegahan;
e) kajian terhadap semua perubahan yang dilakukan terhadap proses atau metode analisis;
f) kajian terhadap variasi Izin Edar yang diajukan, disetujui atau ditolak
finished products is formally assessed against specification; and
g) sufficient reference samples of starting materials and products are retained in accordance with Annex 11 Reference and Retention Sample, to permit future examination of the product if necessary and that the sample is retained in the final pack.
PRODUCT QUALITY REVIEW
1.10 Regular periodic quality reviews of all authorised medicinal products, including export only products, should be conducted with the objective of verifying the consistency of the existing process, the appropriateness of current specifications for both starting materials and finished product, to highlight any trends and to identify product and process improvements. Such reviews should normally be conducted and documented annually, taking into account previous reviews, and should include at least:
a) a review of starting materials including packaging materials used in the product, especially those from new sources and in particular the review of supply chain traceability of active substances;
b) a review of critical in-process controls and finished product results;
c) a review of all batches that failed to meet established specification(s) and their investigation;
d) a review of all significant deviations or non-conformances, their related investigations, and the effectiveness of resultant corrective and preventive actions taken;
e) a review of all changes carried out to the processes or analytical methods;
f) a review of Marketing Authorisation variations submitted, granted or