PRINSIP
Bab ini menguraikan prinsip kualifikasi dan
Bab 12 – Kualifikasi dan Validasi Chapter 12 – Qualification and Validation
ada jaminan yang memadai bahwa pengendalian telah dilakukan saat mengambil alih data tersebut.
PENGORGANISASIAN DAN
PERENCANAAN KUALIFIKASI DAN VALIDASI
12.1 Semua kegiatan kualifikasi dan validasi hendaklah direncanakan dengan mempertimbangkan siklus hidup fasilitas, peralatan, sarana penunjang, proses dan produk.
12.2 Kegiatan kualifikasi dan validasi hendaklah hanya dilakukan oleh personel yang telah mendapat pelatihan dan mengikuti prosedur yang telah disetujui.
12.3 Personel yang diberi tanggung jawab untuk kualifikasi/validasi hendaklah melapor sebagaimana ditetapkan dalam Sistem Mutu Industri Farmasi walaupun personel terkait mungkin bukan bagian dari manajemen mutu atau pemastian mutu. Namun, hendaklah tersedia fungsi pengawasan terhadap mutu yang memadai di sepanjang siklus hidup validasi.
12.4 Elemen kunci program kualifikasi dan validasi hendaklah ditetapkan secara jelas dan didokumentasikan dalam Rencana Induk Validasi (RIV) atau dokumen lain yang setara.
12.5 Dokumen RIV atau yang setara hendaklah menetapkan sistem kualifikasi/validasi dan sekurang- kurangnya mencakup informasi berikut:
a) kebijakan kualifikasi dan validasi;
b) struktur organisasi termasuk peran dan tanggung jawab pada kegiatan kualifikasi dan validasi;
c) ringkasan fasilitas, peralatan, sistem, dan proses dan status kualifikasi dan validasi;
been justified and that there is adequate assurance that controls were in place throughout the acquisition of such data.
ORGANISING AND PLANNING FOR QUALIFICATION AND VALIDATION
12.1 All qualification and validation activities should be planned and take the life cycle of facilities, equipment, utilities, process and product into consideration.
12.2 Qualification and validation activities should only be performed by suitably trained personnel who follow approved procedures.
12.3 Qualification/validation personnel should report as defined in the Pharmaceutical Quality System although this may not necessarily be to a quality management or a quality assurance function. However, there should be appropriate quality oversight over the whole validation life cycle.
12.4 The key elements of the site qualification and validation programme should be clearly defined and documented in a validation master plan (VMP) or equivalent document.
12.5 The VMP or equivalent document should define the qualification/
validation system and include or reference information on at least the following:
a) qualification and Validation policy;
b) the organisational structure including roles and responsibilities for qualification and validation activities;
c) summary of the facilities, equipment, systems, processes on site and the qualification and
d) pengendalian perubahan dan penanganan penyimpangan pada kualifikasi dan validasi;
e) pedoman dalam pengembangan kriteria keberterimaan;
f) acuan dokumen yang digunakan;
dan
g) strategi kualifikasi dan validasi, termasuk rekualifikasi, bila diperlukan.
12.6 Untuk proyek berskala besar dan kompleks, perencanaan yang lebih detil dan rencana validasi yang terpisah dapat membantu kejelasan.
12.7 Pendekatan manajemen risiko mutu hendaklah digunakan untuk kegiatan kualifikasi dan validasi. Dalam hal peningkatan pengetahuan dan pemahaman setiap perubahan selama proyek berlangsung atau selama produksi komersial berjalan, penilaian risiko hendaklah diulangi, jika diperlukan. Penilaian risiko yang dilakukan untuk mendukung kegiatan kualifikasi dan validasi hendaklah didokumentasikan dengan jelas.
12.8 Pemeriksaan yang memadai hendaklah disatukan ke dalam hasil kualifikasi dan validasi untuk memastikan integritas semua data yang diperoleh.
DOKUMENTASI, TERMASUK RIV
12.9 Cara dokumentasi yang baik penting untuk mendukung pengelolaan
pengetahuan (knowledge
management) sepanjang siklus hidup produk.
12.10 Semua dokumen yang dihasilkan selama kualifikasi dan validasi hendaklah disetujui dan disahkan oleh personel yang diberi wewenang sebagaimana ditetapkan dalam Sistem Mutu Industri Farmasi.
validation status;
d) change control and deviation management for qualification and validation;
e) guidance on developing acceptance criteria;
f) references to existing documents;
and
g) the qualification and validation strategy, including requalification, where applicable.
12.6 For large and complex projects, planning takes on added importance and separate validation plans may enhance clarity.
12.7 A quality risk management approach should be used for qualification and validation activities. In light of increased knowledge and understanding from any changes during the project phase or during commercial production, the risk assessments should be repeated, as required. The way in which risk assessments are used to support qualification and validation activities should be clearly documented.
12.8 Appropriate checks should be incorporated into qualification and validation work to ensure the integrity of all data obtained.
DOCUMENTATION, INCLUDING VMP
12.9 Good documentation practices are important to support knowledge management throughout the product lifecycle.
12.10 All documents generated during qualification and validation should be approved and authorised by appropriate personnel as defined in the Pharmaceutical Quality System.
Bab 12 – Kualifikasi dan Validasi Chapter 12 – Qualification and Validation
12.11 Saling keterkaitan antardokumen dalam proyek validasi yang kompleks hendaklah ditetapkan dengan jelas.
12.12 Protokol validasi hendaklah disiapkan dengan menetapkan sistem, atribut dan parameter kritis, serta kriteria keberterimaan.
12.13 Jika sesuai, dokumen kualifikasi dapat digabungkan bersama, misal Kualifikasi Instalasi (KI) dan Kualifikasi Operasional (KO).
12.14 Bila protokol validasi dan dokumentasi lain disediakan oleh pihak ketiga yang menyediakan jasa validasi, personel yang diberi wewenang di lokasi pabrik terkait hendaklah memastikan kesesuaian dan kepatuhan terhadap prosedur internal sebelum disetujui. Protokol dari pemasok dapat dilengkapi dengan dokumentasi/ protokol uji tambahan sebelum digunakan.
12.15 Setiap perubahan signifikan terhadap protokol yang disetujui selama pelaksanaan validasi, misal kriteria keberterimaan, parameter operasional, dan lain-lain, hendaklah didokumentasikan sebagai penyimpangan dan dijustifikasi secara ilmiah.
12.16 Hasil yang tidak memenuhi kriteria keberterimaan yang telah ditentukan hendaklah dicatat sebagai penyimpangan dan diselidiki secara menyeluruh sesuai prosedur internal.
Setiap implikasinya terhadap validasi hendaklah dituangkan dalam laporan.
12.17 Pengkajian dan pengambilan kesimpulan validasi hendaklah dilaporkan dan hasil yang diperoleh dibandingkan dengan kriteria keberterimaan. Tiap perubahan terhadap kriteria keberterimaan hendaklah dijustifikasi secara ilmiah dan rekomendasi akhir dibuat
12.11 The inter-relationship between documents in complex validation projects should be clearly defined.
12.12 Validation protocols should be prepared which defines the critical systems, attributes and parameters and the associated acceptance criteria.
12.13 Qualification documents may be combined together, where appropriate, e.g. installation qualification (IQ) and operational qualification (OQ).
12.14 Where validation protocols and other documentation are supplied by a third party providing validation services, appropriate personnel at the manufacturing site should confirm suitability and compliance with internal procedures before approval.
Vendor protocols may be supplemented by additional documentation/test protocols before use.
12.15 Any significant changes to the approved protocol during execution, e.g. acceptance criteria, operating parameters etc., should be documented as a deviation and be scientifically justified.
12.16 Results which fail to meet the pre- defined acceptance criteria should be recorded as a deviation, and be fully investigated according to local procedures. Any implications for the validation should be discussed in the report.
12.17 The review and conclusions of the validation should be reported and the results obtained summarised against the acceptance criteria. Any subsequent changes to acceptance criteria should be scientifically justified and a final recommendation made as to the outcome of the
sebagai hasil validasi.
12.18 Pelulusan formal untuk tahap berikutnya dalam kualifikasi dan validasi proses hendaklah disahkan oleh personel yang bertanggung jawab baik sebagai bagian dari persetujuan laporan validasi maupun sebagai dokumen ringkasan terpisah.
Persetujuan bersyarat untuk melanjutkan ke tahap kualifikasi berikutnya dapat diberikan jika kriteria keberterimaan tertentu atau penyimpangan belum sepenuhnya ditangani namun tersedia penilaian yang terdokumentasi bahwa tidak ada dampak signifikan pada kegiatan selanjutnya.
TAHAP KUALIFIKASI UNTUK PERALATAN, FASILITAS, SARANA PENUNJANG DAN SISTEM
12.19 Kegiatan kualifikasi hendaklah mempertimbangkan semua tahap mulai dari pengembangan awal sesuai spesifikasi kebutuhan pengguna sampai pada akhir penggunaan peralatan, fasilitas, sarana penunjang, atau sistem.
Tahap utama dan beberapa kriteria yang disarankan (walaupun hal ini tergantung pada keadaan tiap proyek dan mungkin bisa berbeda) dapat disertakan dalam setiap urutan berikut:
Spesifikasi Kebutuhan Pengguna (SKP)
12.20 Spesifikasi peralatan, fasilitas, sarana penunjang atau sistem hendaklah didefinisikan dalam SKP dan/atau spesifikasi fungsional. Unsur-unsur penting mutu perlu mulai ditetapkan pada tahap ini dan dilakukan mitigasi risiko CPOB sampai tingkat keberterimaan. SKP hendaklah menjadi dasar acuan selama siklus hidup validasi.
validation.
12.18 A formal release for the next stage in the qualification and validation process should be authorised by the relevant responsible personnel either as part of the validation report approval or as a separate summary document. Conditional approval to proceed to the next qualification stage can be given where certain acceptance criteria or deviations have not been fully addressed and there is a documented assessment that there is no significant impact on the next activity.
QUALIFICATION STAGES FOR EQUIPMENT, FACILITIES, UTILITIES AND SYSTEMS
12.19 Qualification activities should consider all stages from initial development of the user requirements specification through to the end of use of the equipment, facility, utility or system. The main stages and some suggested criteria (although this depends on individual project circumstances and may be different) which could be included in each stage are indicated below:
User Requirements Specification (URS)
12.20 The specification for equipment, facilities, utilities or systems should be defined in a URS and/or a functional specification. The essential elements of quality need to be built in at this stage and any GMP risks mitigated to an acceptable level. The URS should be a point of reference throughout the validation life cycle.
Bab 12 – Kualifikasi dan Validasi Chapter 12 – Qualification and Validation
Kualifikasi Desain (KD)
12.21 Unsur berikut dalam kualifikasi peralatan, fasilitas, sarana penunjang, atau sistem adalah KD di mana kepatuhan desain pada CPOB hendaklah dibuktikan dan didokumentasikan. Verifikasi terhadap persyaratan spesifikasi kebutuhan pengguna hendaklah dilakukan selama kualifikasi desain.
Factory Acceptance Testing (FAT) /Site Acceptance Testing (SAT)
12.22 Bila perlu, evaluasi terhadap peralatan di lokasi pemasok dilakukan sebelum pengiriman, terutama jika menyangkut teknologi baru atau teknologi yang kompleks.
12.23 Bila perlu, sebelum pemasangan peralatan, hendaklah dilakukan konfirmasi kesesuaian peralatan dengan SKP/spesifikasi fungsional di lokasi pemasok.
12.24 Bila sesuai dan dapat dijustifikasi, pengkajian dokumentasi dan beberapa pengujian dapat dilakukan saat FAT atau tahap lain tanpa perlu mengulangi kembali di lokasi pabrik pada saat KI/KO, jika dapat ditunjukkan bahwa fungsinya tidak terpengaruh oleh transportasi dan pemasangan.
12.25 FAT dapat dilengkapi dengan pelaksanaan SAT setelah peralatan diterima di lokasi pabrik.
Kualifikasi instalasi (KI)
12.26 Kualifikasi Instalasi (KI) hendaklah dilakukan terhadap peralatan, fasilitas, sarana penunjang atau sistem.
12.27 KI hendaklah mencakup, namun tidak terbatas pada hal-hal berikut:
a) verifikasi kebenaran instalasi komponen, instrumentasi,
Design Qualification (DQ)
12.21 The next element in the qualification of equipment, facilities, utilities, or systems is DQ where the compliance of the design with GMP should be demonstrated and documented. The requirements of the user requirements specification should be verified during the design qualification.
Factory Acceptance Testing (FAT) /Site Acceptance Testing (SAT)
12.22 Equipment, especially if incorporating novel or complex technology, may be evaluated, if applicable, at the vendor prior to delivery.
12.23 Prior to installation, equipment should be confirmed to comply with the URS/ functional specification at the vendor site, if applicable.
12.24 Where appropriate and justified, documentation review and some tests could be performed at the FAT or other stages without the need to repeat on site at IQ/OQ if it can be shown that the functionality is not affected by the transport and installation.
12.25 FAT may be supplemented by the execution of a SAT following the receipt of equipment at the manufacturing site.
Installation Qualification (IQ)
12.26 IQ should be performed on equipment, facilities, utilities or systems.
12.27 IQ should include, but is not limited to the following:
a) verification of the correct installation of components,
peralatan, pemipaan, dan peralatan penunjang sesuai dengan gambar teknis dan spesifikasi;
b) verifikasi kebenaran instalasi terhadap kriteria yang telah ditentukan;
c) pengumpulan dan
pemeriksaan dokumen instruksi kerja dan instruksi pengoperasian serta instruksi perawatan peralatan dari pemasok;
d) kalibrasi instrumen; dan e) verifikasi bahan konstruksi.
Kualifikasi Operasional (KO)
12.28 KO umumnya dilakukan setelah KI, namun, bergantung pada kompleksitas peralatan, bisa saja dilakukan sebagai kombinasi Kualifikasi Instalasi/Operasional (KIO).
12.29 KO hendaklah mencakup, namun tidak terbatas pada hal-hal berikut:
a) pengujian yang dikembangkan berdasar pemahaman proses, sistem, dan peralatan untuk memastikan sistem beroperasi sesuai desain; dan
b) pengujian untuk mengonfirmasi batas operasi atas dan batas operasi bawah, dan/atau kondisi
"terburuk".
12.30 Penyelesaian KO yang berhasil hendaklah digunakan untuk memfinalisasi prosedur operasional dan prosedur pembersihan, pelatihan operator, dan persyaratan perawatan preventif.
Kualifikasi Kinerja (KK)
12.31 KK umumnya dilakukan setelah KI dan KO berhasil. Namun, mungkin
dalam beberapa kasus,
pelaksanaannya bersamaan dengan KO atau Validasi Proses.
instrumentation, equipment, pipe work and services against the engineering drawings and specifications;
b) verification of the correct installation against pre-defined criteria;
c) collection and collation of supplier operating and working instructions and maintenance requirements;
d) calibration of instrumentation; and e) verification of the materials of
construction.
Operational Qualification (OQ)
12.28 OQ normally follows IQ but depending on the complexity of the equipment, it may be performed as a combined Installation/Operational Qualification (IOQ).
12.29 OQ should include but is not limited to the following:
a) tests that have been developed from the knowledge of processes, systems and equipment to ensure the system is operating as designed; and
b) tests to confirm upper and lower operating limits, and/or
“worst case” conditions.
12.30 The completion of a successful OQ should allow the finalisation of standard operating and cleaning procedures, operator training and preventative maintenance requirements.
Performance Qualification (PQ)
12.31 PQ should normally follow the successful completion of IQ and OQ.
However, it may in some cases be appropriate to perform it in conjunction with OQ or Process Validation.
Bab 12 – Kualifikasi dan Validasi Chapter 12 – Qualification and Validation
12.32 KK hendaklah mencakup, namun tidak terbatas pada hal-hal berikut:
a) pengujian dengan
menggunakan bahan yang dipakai di produksi, bahan pengganti yang memenuhi spesifikasi, atau produk simulasi yang terbukti mempunyai sifat yang setara pada kondisi operasional normal dengan ukuran bets kondisi terburuk.
Hendaklah dilakukan justifikasi terhadap frekuensi pengambilan sampel yang digunakan untuk mengonfirmasi pengendalian proses; dan
b) pengujian hendaklah mencakup rentang operasional proses yang diinginkan, kecuali jika tersedia bukti terdokumentasi dari tahap pengembangan yang telah mengonfirmasikan rentang operasional.
KUALIFIKASI ULANG
12.33 Hendaklah dilakukan evaluasi terhadap peralatan, fasilitas, sarana penunjang, dan sistem secara berkala untuk memastikan bahwa status kualifikasi tetap terkendali.
12.34 Bila diperlukan kualifikasi ulang dan dilakukan pada periode waktu tertentu, periode hendaklah dijustifikasi dan kriteria untuk evaluasi ditetapkan. Selanjutnya, kemungkinan perubahan kecil dari waktu ke waktu hendaklah dinilai.
VALIDASI PROSES Umum
12.35 Ketentuan dan prinsip yang diuraikan dalam Butir-butir ini berlaku untuk pembuatan semua bentuk sediaan obat. Hal tersebut mencakup validasi awal dari proses baru, validasi bila terjadi perubahan proses, transfer lokasi pembuatan, dan verifikasi
12.32 PQ should include, but is not limited to the following:
a) tests, using production materials, qualified substitutes or simulated product proven to have equivalent behaviour under normal operating conditions with worst case batch sizes. The frequency of sampling used to confirm process control should be justified; and
b) tests should cover the operating range of the intended process, unless documented evidence from the development phases confirming the operational ranges is available.
RE-QUALIFICATION
12.33 Equipment, facilities, utilities and systems should be evaluated at an appropriate frequency to confirm that they remain in a state of control.
12.34 Where re-qualification is necessary and performed at a specific time period, the period should be justified and the criteria for evaluation defined.
Furthermore, the possibility of small changes over time should be assessed.
PROCESS VALIDATION General
12.35 The requirements and principles outlined in this section are applicable to the manufacture of all pharmaceutical dosage forms. They cover the initial validation of new processes, subsequent validation of modified processes, site transfers
proses on-going. Secara implisit tertuang dalam bab ini bahwa proses pengembangan produk yang tangguh diperlukan agar validasi proses berhasil.
12.36 Validasi proses dapat diterapkan bersamaan dengan pedoman tentang Validasi Proses yang relevan.
12.36.1 Pedoman tentang Validasi Proses dimaksudkan untuk memberikan panduan mengenai informasi dan data yang diperlukan dalam pengajuan izin ke regulator.
Namun, persyaratan CPOB untuk validasi proses berlanjut sepanjang siklus hidup produk.
12.36.2 Pendekatan ini hendaklah diterapkan untuk menautkan pengembangan produk dan proses. Hal ini akan memastikan proses pembuatan skala komersial tervalidasi dan dijaga agar proses produksi skala komersial rutin selalu dalam keadaan terkendali.
12.37 Proses pembuatan dapat dikembangkan dengan menggunakan pendekatan tradisional atau pendekatan verifikasi kontinu.
Namun, terlepas dari pendekatan apa pun yang digunakan, harus dibuktikan ketangguhan proses dan memastikan mutu produk yang konsisten sebelum produk diluluskan ke pasar. Bila memungkinkan, program validasi prospektif hendaklah diterapkan pada proses pembuatan yang menggunakan pendekatan tradisional sebelum mendapatkan Izin Edar. Validasi retrospektif merupakan pendekatan yang tidak lagi dapat diterima.
12.38 Validasi proses produk baru hendaklah mencakup semua
and on-going process verification.
It is implicit in this chapter that a robust product development process is in place to enable successful process validation.
12.36 Process validation may be used in conjunction with relevant guidelines on Process Validation.
12.36.1 A guideline on Process Validation is intended to provide guidance on the information and data to be provided in the regulatory submission only. However GMP requirements for process validation continue throughout the lifecycle.
12.36.2 This approach should be applied to link product and process development. It will ensure validation of the commercial manufacturing process and maintenance of the process in a state of control during routine commercial production.
12.37 Manufacturing processes may be developed using a traditional approach or a continuous verification approach. However, irrespective of the approach used, processes must be shown to be robust and ensure consistent product quality before any product is released to the market.
Manufacturing processes using the traditional approach should undergo a prospective validation programme wherever possible prior to Marketing Authorisation of the product.
Retrospective validation is no longer an acceptable approach.
12.38 Process validation of new products should cover all intended marketed
Bab 12 – Kualifikasi dan Validasi Chapter 12 – Qualification and Validation
kekuatan produk yang akan dipasarkan dan lokasi pembuatan.
Bracketing dapat dijustifikasi untuk produk baru berdasarkan pengetahuan proses yang ekstensif dari tahap pengembangan bersamaan dengan program verifikasi on-going yang sesuai.
12.39 Untuk validasi proses produk yang ditransfer dari satu lokasi ke lokasi lain atau pindah fasilitas dalam lokasi yang sama, pendekatan bracketing dapat mengurangi jumlah bets validasi. Namun, pengetahuan produk yang sudah diproduksi, termasuk isi dari validasi sebelumnya hendaklah tersedia. Kekuatan, ukuran bets dan ukuran kemasan/jenis wadah yang berbeda juga dapat menggunakan pendekatan bracketing jika telah dijustifikasi.
12.40 Proses pembuatan dan pengendalian produk yang ditransfer ke lokasi lain harus sesuai dengan Izin Edar dan memenuhi standar Izin Edar terkini untuk jenis produk tersebut. Variasi terhadap Izin Edar hendaklah diserahkan sesuai ketentuan yang berlaku.
12.41 Validasi proses hendaklah menetapkan bahwa semua atribut mutu dan parameter proses yang dianggap penting untuk memastikan keadaan terkendali dan mutu produk yang memenuhi persyaratan dapat dipenuhi secara konsisten oleh proses tersebut. Dasar penetapan parameter proses dan atribut mutu yang kritis atau tidak kritis hendaklah didokumentasikan dengan jelas, dengan mempertimbangkan hasil penilaian risiko.
12.42 Pada umumnya bets yang diproduksi untuk validasi proses hendaklah berukuran sama dengan bets yang dimaksudkan untuk skala komersial dan penggunaan ukuran bets lain hendaklah dijustifikasi.
strengths and sites of manufacture.
Bracketing could be justified for new products based on extensive process knowledge from the development stage in conjunction with an appropriate on-going verification programme.
12.39 For the process validation of products, which are transferred from one site to another or within the same site, the number of validation batches could be reduced by the use of a bracketing approach. However, existing product knowledge, including the content of the previous validation, should be available. Different strengths, batch sizes and pack sizes/ container types may also use a bracketing approach if justified.
12.40 For the site transfer of legacy products, the manufacturing process and controls must comply with the Marketing Authorisation and meet current standards for Marketing Authorisation for that product type.
Variations to the Marketing Authorisation should be submitted.
12.41 Process validation should establish whether all quality attributes and process parameters, which are considered important for ensuring the validated state and acceptable product quality, can be consistently met by the process. The basis by which process parameters and quality attributes were identified as being critical or non-critical should be clearly documented, taking into account the results of any risk assessment activities.
12.42 Normally batches manufactured for process validation should be the same size as the intended commercial scale batches and the use of any other batch sizes should be justified.