Permasalahan
40% dari obat dalam pasaran dan 70% dari senyawa yang dikembangkan saat ini memiliki kelarutan dalam air yang buruk, sehingga jumlah obat yang mencapai sirkulasi sistemik tidak cukup. Diperlukan sistem obat alternatif untuk meningkatkan kelarutan, sehingga sistem drug-carrier lipid sebagai eksipien merupakan metode yang menjanjikan.
Keunggulan LBDDS
1. Lipid diketahui dapat meningkatkan BA PO dan dapat dibuat menjadi sediaan yang ukuran partikelnya rendah
2. Dapat digunakan sebagai pembawa obat hidro ilik maupun lipo ilik 3. Pelepasan bahan aktif terkontrol
4. Biodegradable dan biokompatible
5. Tidak memerlukan solven dalam pembuatan Ada beberapa jenis LBDDS
1. Emulsi
a. Mikroemulsi b. Nanoemulsi c. SEDDS 2. Sistem vesikular
a. Liposom
b. Niosom c. Phytosome d. Ethosome 3. Sistem partikulat lipid
a. Mikropartikel solid lipid b. Nanopartikel solid lipid c. Nanostructure lipid carrier
LIPOSOME
Liposom adalah vesikel arti isial berbentuk sferis yang dibuat dari kolesterol dan fosfolipid nontoksik.
Memiliki keunggulan dapat mengakomodasi bahan aktif hidro ilik dan hidrofobil, serta biokompatible. Jenisnya berdasarkan ukuran:
Tipe Ukuran (nm) Terdiri dari
Small unilamelar vesicles (SUV) 25-100 Single bilayer
Large unilamelar vesicles (LUV) 100-500 Single bilayer
Multilamelar vesicles (MLV) 200-beberapa mikron Dua atau lebih bilayer konsentrik
1. SUV
Kelebihan → Ukuran kecil, sehingga klirens dari sirkulasi sistemik berkurang dan dapat bersirkulasi lebih lama dan dapat memberikan efek terapetik yang diinginkan dalam jaringan.
Kekurangan → Kapasitas entrapment obat kurang dari 1% dari material yang tersedia.
2. LUV
Kelebihan → Kapasitas besar untuk dapat obat
Kekurangan → Lebih rapuh daripada MLV, meningkatkan permeabilitas dalam solut kecil akibat tidak memiliki lamelar lebih menyebabkan kebocoran obat.
Thin Film Hydration Method
Beberapa jenis liposome berdasarkan kemampuannya:
1. Stealth Liposome (long circulating)
PEG coating, permeabilitas rendah matrix cair dan sistem buffer aqueous.
2. Targeted liposome
Target ligan spesi ik, seperti antibody, immunoglobulin, lectins dan oligosaccaride yang melekat pada permukaan.
3. Cationic liposome
Komponen lipid kationik berinteraksi dengan DNA yang bermuatan negatif, menghasilkan kompleks lipid-DNA.
4. Thermo sensitive liposome (TSL)
Mampu melepaskan obat hidro ilik saat suhu ditingkan beberapa derajat melebihi suhu isiologis. Didapatkan dengan karakteristik bio isik dengan fosfolipid membrane-forming dan mempengaruhi komposisi lipid dalam sifatin vitro dan in vivo dengan terbentuknya TSL.
Mampu mengontrol pelepasan obat secara eksternal secara spasial dan sementara dengan mengarahkan pemanasan dan daya pemanasan. Aplikator untuk pemanasan regional atau lokal bahkan jaringan tumor yang terletak dalam cukup mapan dalam praktik klinis, dan digunakan untuk memanaskan jaringan tumor pada suhu 42°C (hipertermia ringan). TSL cotoh: dipalmitoyl phosphatidylcholine, distearoyl phsphataidylcholine.
SLN and NLC
Sejarah SLN dan NLC:
1950-an : Lipid cair (minyak) = emulsi o/w
1970-an : Polimer padat = polimer nanopartikel 1991 : Lipid padat = SLN generasi 1 1999/2000 : Campuran lipid solid = NLC generasi 2 Lipid solid:
Partikel koloid berukuran antara 10-1000 nm dikenal sebagai nanopartikel. SLN merupakan emulsi lipid berukuran submikron generasi baru dimana lipid cair disubtitusi menjadi lipid padat. Contoh: capture-dior.
Keunggulan SLN:
1. Kontraol dan target rilis obat 2. Meningkatkan stabilitas obat 3. Meningkatkan kadar obat
4. Mampu membawa lipo ilik dan hidro ilik 5. Biokompabilitas tinggi
6. Pembentukan struktur kristalin selama penyimpanan (modi ikasi ß) → ekspulsi obat Kekurangan SLN:
1. Kapasitas drug loading yang terbatas 2. Kadar air yang tinggi
3. Tekanan tinggi menyebabkan degradasi obat 4. Koeksistensi dari beberapa spesies koloid
5. Kristalisasi lipid dan inkorporasi obat - supercooled melt - fenomena gelatinasi 6. Ekspulsi obat
Persiapan SLN:
1. Bahan umum, yaitu solid lipid, emulsi ier, dan air
2. Lipid mengandung trigliserida, partsial gliserida, asam lemak, steroid, lilin 3. Kombinasi dari emulsi ier mampu mencegah aglomerasi partikel
4. Emulsi ier diantaranya adalah soybean lecithin, lecithin telur, poloxmer, dll Metode pembuatan SLN:
1. Homogenasi tekanan tinggi a. Homogenasi panas b. Homogenasi dingin 2. Ultrasonikasi
3. Emulsi ikasi pelarut/evaporasi 4. Mikroemulsi
5. Supercritical luid 6. Spray drying NLC
merupakan proses kristalisasi dengan mencampur spasial senyawa yang berbeda → Latice tidak sempurna
→ lebih tinggi kapasitas obat dalam campuran lipid padat dan cair.
Komponen:
Bahan Materia
Lipid padat Triastearin, asam stearat, cetyl palmitat, kolesterol, precirol, ATO5, compritol 888 ATO, Dynasan 116, Dynasan 118, Softisan 154, Cutina CP, Imwitor 900 P, Geleol, Gelot 64, Emulcire 61
Lipid cair Medium chain triglycerides, minyak paraf in, 2-octyl dodecanol, asam oleat, squalene, isopropyl myristat, vitamin E, miglylol 812, transcutol HP, labra il lipo il WL 1349, labrafac PG, lauroglycol FCC, capryol 90
Emulsi ier hidro ilik Pluronic F68 (poloxamer 188), pluronic F127 (poloxamer 407), Tween 20; 40; 80, polyviniyl alcohol, solutol HS15, trehalose, sodium deoxycholate, sodium glycocholate, sodium oleate, polyglycerol, methyl glucose distearate
Emulsi ier lipo ilik Myverol 18-04K, Span 20; 40; 60
Emulsi ier am ilik Egg lecithin, soya lecithin, phosphatildylcholine, phosphatidyllethanolamine, gelucire 50/13
Tipe:
1. Tipe 1: Imperfect type NLC
a. Campuran lipid cair dan padat b. Jumlah kecil ;ipid cair
c. Perbedaan sutruktur lipid dan keperluan spesial dalam proses kristalisasi menyebabkan struktur lipid matriks yang tidak sempuran dan berantakan dan memberikan kapasitas molekul obat dan kluster obat.
2. Tipe 2: Multiple type NLC
a. Beberapa minyak/lemak/air, obat dapat diakomodasi dalam solid, tetapi meningkatkan kelarutan bagian minyak dalam matriks lipid
b. Dalam konsentrasi minyak tinggi gap misible antara dua lipid terjadi pada fase pendinginan, menyebabkan separasi fase, yang berarti persipitasi dari minyak kecil kompartemen nano
3. Type 3: Amorphous type NLC
a. Lipid dicampur dengan cara mencegahnya kristalisasi b. Matriks lipid padat, tetapi dalam bentuk amorf
Kelebihan NLC:
1. Loading obat yang tinggi 2. Stabilitas isik dan kimia 3. Controlled release 4. Hidrasi kulitin vivo 5. Proteksi UV
Kekurangan NLC:
1. Stabilitas lipid 2. Nanotoksisitas Cara pembuatan:
1. Teknik homogenisasi 2. Tektin evaporasi solven 3. Teknik mikroemulsi 4. Teknik dispersi leleh 5. Teknik emulsi double 6. Spray drying
KARAKTERISASI LBDDS Evaluasi ukuran partikel
Semakin kecil ukuran sistem, maka akan semakin efektif dalam meningkatkan BA PO bahan aktif yang dihantrkan hingga 3x lebih tinggi dibandingkan formulasi yang berukuran lebih besar. Instrumen: particle size analyzer (PSA).
Muatan permukaan
Pengukuran zeta potensial merupakan cara paling mudah dan sederhana untuk mengkarakterisasi muatan pada permukaan koloid secara langsung. Semakin tinggi nilainya baik positif maupun negatif menunjukkan gaya tolak-menolak antar partikel makin besar → Stabilitas isik makin tinggi. Instrumen: PSA.
Morfologi
TEM adalah metode penting untuk karakterisasi ukuran dan bentuk nanopartikel, karena dapat langsung memvisualisasikan partikel tunggal dan struktur bagian dalamnya. Instrumen: Transmission Electron Microscope (TEM).
Penentuan E isiensi Penjerapan (%Entrapment Ef iciency (%EE))
Sistem dipisahkan dari material yang tidak terjerap dengan menggunakan teknik ultrasentrifugasi.
Diambil supernatan dan ditetapkan kadarnya dengan metode yang sesuai.
%𝐸𝐸 = (𝐾𝑎𝑑𝑎𝑟 𝑡𝑜𝑡𝑎𝑙 𝑏𝑎ℎ𝑎𝑛 𝑎𝑘𝑡𝑖𝑓−𝐾𝑎𝑑𝑎𝑟 𝑏𝑎ℎ𝑎𝑛 𝑎𝑘𝑡𝑖𝑓 𝑝𝑎𝑑𝑎 𝑠𝑢𝑝𝑒𝑟𝑛𝑎𝑡𝑎𝑛)
𝐾𝑎𝑑𝑎𝑟 𝑡𝑜𝑡𝑎𝑙 𝑏𝑎ℎ𝑎𝑛 𝑎𝑘𝑡𝑖𝑓 × 100%
Contoh produk:
1. Liposome
NDA Trade name Bahan aktif Tahun
21041 Depocyte Cytarabine 1999
50704 Daunoxome Daunorubicin 1996
50718 Doxil Doxorubicin 1995
50740 Ambisome Amphotericin B 1997
OXIL® (doxorubicin hydrochloride liposome injection), for intravenous use DOSAGE FORMS AND STRENGTHS
Single use vials: 20 mg/10 mL and 50 mg/25 mL (3) DOSAGE AND ADMINISTRATION
Administer DOXIL at an initial rate of 1 mg/min to minimize the risk of infusion reactions. If no infusion related reactions occur, increase rate of infusion to complete administration over 1 hour. Do not administer as bolus injection or undiluted solution.
•Ovarian cancer: 50 mg/m2 IV every 4 weeks
•AIDS-related Kaposi’s Sarcoma: 20 mg/m2 IV every 3 weeks
• Multiple Myeloma: 30 mg/m2 IV on day 4 following bortezomib
2. Paten
3. Produk pasaran
Bioadhesive products
Biopharmaceutical/Biotechnology 1. Biopharmaceutical
Protein/nucleic acid based pharmaceutical substance used for therapeutic or in vivo diagnostic
purposes, which is produced byother meansother than direct extraction from a native (non-engineered) biological source.
2. Biotechnology
Any pharmaceutical product used fortherapeutic or in vivo diagnostic purposes,which is produced in full or in part by either traditional or modern biotechnological means.
Biotechnology medicines:
1. Biotechnology products, biotechnology medicines and products of pharmaceutical biotechnology 2. Involve:
a. recombinant DNA
b. monoclonal antibody/hybridoma c. continuous cell lines
d. cellular therapy e. gene therapy
Example of biotechnology based medicine application 1. Recombinant Proteins and Peptides
a. Recombinant proteins form the core of biotechnology.
b. Recombinant proteins are produced in the brewing industry and expanded to the dairy industry of fermented milk for yogurt, cheese, and ke ir.
c. Recombinant protein also gave birth to modern pharmaceutical biotechnology with human insulin production in the late 1970s.
d. Steps for the development of the expression of secreted recombinant insulin:
● Improved gened expression levels
● Optimization of the signal sequence for secretion
● Coexpression of chaperones and foldases
● Engineering of protease-de icient mutants to prevent product degradation
● Subsequent culture condition optimization and mutagenesis of producer strains
e. Amylase or α-glucosidase, present in many bacteria and fungi, can break down starch releasing glucose. Amylase glycoside hydrolase wascloned from the Ascomycota fungus Cordyceps farinose (CfAM)and was expressed in Escherichia coli.
f. Using organic solvents, yeast alcohol dihydrogenase (ADH) was solubilized by reverse micelles.
ADH is the principal enzyme responsible for the oxidation of ingested ethanol in humans. ADH fromOenococcus oeni has been expressed as a recombinant protein in Escherichia coli.