BAB II KAJIAN PUSTAKA DAN KERANGKA PIKIRAN

BAB II

KAJIAN PUSTAKA DAN KERANGKA PIKIRAN

2.1 Kajian Pustaka 2.1.1 Tuberkulosis 2.1.1.1 Definisi

Tuberkulosis (TB) adalah suatu penyakit menular yang disebabkan oleh bakteri M. tuberculosis complex. M. tuberculosis yang dikenal sebagai bakteri tahan asam (BTA) yang mengenai paru-paru dapat menyebar ke organ lain.

Penyebaran dari tuberkulosis ditransmisikan melalui udara yang dihirup dari pasien tuberkulosis BTA positif saat bersin atau batuk.¹

2.1.1.2 Faktor Risiko

Kontak dekat dengan pasien TB merupakan faktor risiko utama terjadinya penyebaran tuberkulosis karena tetesan air liur yang dikeluarkan pada saat pasien batuk dapat menyebarkan mikobakteri ke individu lain. Terdapat faktor risiko yang lain seperti individu yang terinfeksi HIV yang menyebabkan individu rentan terhadap ko-infeksi patogen lain, perkerja pelayanan kesehatan yang tidak menggunakan alat pelindung diri, status sosioekonomi rendah menyebabkan malnutrisi dan polusi udara dalam ruangan memberi dampak buruk terhadap sistem pertahanan tubuh individu khususnya di saluran pernafasan, wilayah endemik tuberkulosis, merokok dan diabetes yang menyebabkan kondisi imunitas individu menjadi menurun fungsinya.^18,19

2.1.1.3 Etiologi dan Mikrobiologi

Penyebab dari penyakit TB adalah M. tuberculosis. Mycobacterium berasal dari family Mycobacteriaceae dan ordo Actinomycetales. Mikobakteri yang paling patogenik adalah Mycobacterium complex yang terdiri dari : M. bovis (penyebab TB dengan mengkontaminasi susu), M. africanum (pada kasus di Afrika barat, tengah dan timur), M. microti (yang sedikit lebih rendah virulensinya), M. canetii (sangat jarang, dan terjadi di Afrika), M. tuberculosis (paling sering menyerang manusia). Terdapat kelompok bakteri atypical tuberkulosis terdiri dari M. kansasii, M. avium, M. intracellulare, M.

scrofulaceum, M. malmacerse, M. xenopi.^8,9

M. tuberculosis merupakan bakteri aerobic yang berbentuk batang, tidak berspora, berukuran 0,53 μm, dan berwarna netral pada pewarnaan gram. Basil tidak dapat didekolorisasi dengan asam alkohol karena itu bakteri tersebut dikelompokan dalam bakteri tahan asam. Ketahanan asam pada bakteri ini dikarenakan tingginya komponen asam mikolat, long chain cross-linked fatty acids, dan lipid dinding sel lainnya. Struktur ini yang menyebabkan rendahnya permeabilitas dinding selnya yang dapat menurunkan efektivitas sebagian besar antibiotic. M. tuberculosis juga terdapat lipoarabinomannan yang dapat mempertahankan bakteri untuk bertahan di dalam makrofag. Bakteri M.

tuberculosis yang bersifat aerob, menunjukan bahwa M. tuberculosis membutuhkan oksigen untuk kelangsungan hidupnya. Bagian atas paru merupakan area dengan kadar oksigen yang tinggi, sehingga koloni M.

tuberculosis lebih banyak ditemukan di bagian atas paru.^8,9

Gambar 2.1 Bakteri M. tuberculosis

Tampak bakteri M. tuberculosis diambil dari spesimen sputum dengan pewarnaan Ziehl-Neelsen.

Dikutip dari: Jawetz.⁸

2.1.1.4 Patogenesis dan Respon Imun

Pembentukan reaksi patologis pada tuberkulosis terkait erat dengan respons inang terhadap basil tuberkulum yang menyerang. Pada sebagian besar orang yang terinfeksi M. tuberculosis, respons inang, baik spesifik maupun nonspesifik, membatasi pertumbuhan patogen, sehingga mengandung infeksi.

Akan tetapi, secara paradoks, komponen utama kerusakan jaringan yang terkait dengan TB diduga akibat respons imunologis terhadap M. tuberculosis. Tidak adanya kekebalan yang dimediasi sel imun yang terjadi pada pasien dengan infeksi HIV lanjut diasumsikan bertanggung jawab atas presentasi TB yang tidak khas pada pasien terinfeksi HIV. Pasien seperti itu cenderung tidak memiliki lesi paru kavitas dan memiliki keterlibatan multisistem dengan TB. Meskipun terdapat kurangnya respon imun yang meminimalkan nekrosis jaringan, jika pejamu tidak

memiliki respon imun yang baik dan efektif, demikian dapat memfasilitasi penyebaran dari infeksi.¹⁰

Tetesan kecil air liur adalah media yang efisien untuk membawa M.tuberculosis kedalam paru-paru karena sifat aerodinamiknya, yang memungkinkan mereka untuk menghindari penghalang mekanis yang mencegah partikel yang lebih besar untuk penetrasi kedalam saluran pernapasan. Basil tuberkulum di dalam partikel yang mencapai bronkiolus paru dan alveoli umumnya difagosit oleh makrofag alveolar dan dikeluarkan dari ruang alveolar melalui migrasi fagosit sepanjang permukaan alveolar ke asal sistem transportasi mukosiliar. Makrofag, dari individu yang tidak memiliki pengalaman imunologis sebelumnya dengan infeksi mikobakteri, memiliki kemampuan membunuh atau menghambat pertumbuhan. Dengan demikian, setelah makrofag alveolar memfagositkan sejumlah kecil mikobakteria yang menyerang, pembunuhan dan pencernaan organisme mungkin mengikuti sebagian besar paparan M.tuberculosis.

Pembersihan oleh makrofag alveolar dapat sepenuhnya membasmi semua basil, jika hanya beberapa organisme yang ditanamkan pada permukaan alveolar.

Namun, ketika terdapat banyak bakteri pada tetesan yang terinfeksi, jumlah basil yang difagosit oleh makrofag dapat membanjiri sistem mikrobisidal fagosit.

Ketika pertahanan nonspesifik tidak cukup untuk membunuh semua organisme, basil yang bertahan hidup berlipat ganda, menyebabkan pneumonia tuberkulosis terlokalisasi. Secara umum, setelah pengembangan respon imun yang dimediasi sel tertentu, lesi ini sembuh secara spontan, hanya menyisakan fokus parenkim terkalsifikasi (lesi Ghon), yang dapat disertai dengan kalsifikasi pada nodus hilar, kedua lesi tersebut bersama-sama membentuk kompleks Ranke.¹⁰

Selama fase invasi jaringan, makrofag yang berisi M. tuberculosis memasuki aliran darah melalui limfatik, yang kemudian menyediakan akses ke semua organ tubuh; diseminasi yang tidak berubah-ubah ini mrupakan tahapan selanjutnya untuk pengembangan TB paru ke ekstrapulmoner yang terjadi melalui reaktivasi setelah bertahun-tahun kemudian. Telah dijelaskan bahwa tempat- tempat di mana tempat tumbuh paling baik untuk organisme ini adalah tempat- tempat di mana tekanan oksigen yang ada tinggi. Dukungan untuk teori ini berasal dari pengamatan bahwa bagian apikal paru-paru, lokasi yang paling disukai untuk proliferasi basil tuberkulum, diketahui memiliki tekanan oksigen tertinggi di dalam tubuh, sedangkan organ seperti jantung dan limpa memiliki nilai yang jauh lebih rendah dan jarang terlibat secara klinis.¹⁰

Respon imun utama yang terkait dengan perlindungan terhadap tuberkulosis pada hewan percobaan dan mungkin manusia adalah imunitas yang diperantarai sel yang melibatkan limfosit T dan makrofag. Studi pada hewan yang diimunisasi BCG menunjukkan bahwa, walaupun imunisasi tidak mencegah infeksi M. tuberculosis, pertumbuhan organisme dalam makrofag berkurang dengan beberapa urutan besarnya. Sebaliknya, defisiensi imun, seperti yang dihasilkan oleh infeksi HIV atau penipisan sel T atau sitokin secara selektif, terutama IFN-γ, pada hewan percobaan, menghasilkan melemahnya pertahanan terhadap M. tuberculosis. Namun, karena M. tuberculosis adalah organisme yang ganas, jika ada imunodefisiensi dapat membuat penyakit untuk berkembang.

Dengan demikian, tuberkulosis, yang umumnya terjadi dengan tingkat imunodefisiensi yang lebih rendah daripada infeksi “oportunistik” terkait HIV lainnya, telah menjadi penyakit sentinel karena adanya infeksi HIV.¹⁰

Setelah antigen M. tuberculosis diinternalisasi, makrofag memfagositnya menjadi fragmen kecil. Fragmen partikular (epitop) mampu mengikat molekul kompleks Major Histocompatibility Complex (antigen leukosit manusia) dari makrofag yang terinfeksi dan sel penyedia antigen lainnya, yang dapat mengangkut epitop ke permukaan makrofag untuk presentasi ke sel T. Seiring waktu, jumlah sel T dengan spesifisitas untuk antigen dan epitop M. tuberculosis meluas dan membentuk keadaan hipersensitivitas tipe tertunda (Delayed Type Hypersensitivity) pada sebagian besar individu yang sehat. Hipersensitivitas tipe- tertunda terhadap antigen M. tuberculosis diukur dengan kemampuan seseorang untuk menghasilkan reaksi yang tidak jelas terhadap injeksi intracutaneous turunan protein purifikasi tuberculin atau uji pelepasan IFN- γ positif. Sel T CD4+

spesifik mengeluarkan pola karakteristik limfokin, termasuk interleukin-2, faktor pertumbuhan sel T yang merangsang ekspansi klonnya, dan IFN-γ, mediator utama aktivasi makrofag. Diketahui bahwa IFN-γ diperlukan untuk aktivasi mekanisme mikrobisida di makrofag.¹⁰

Salah satu mekanisme sitotoksik utama sel fagosit adalah produksi oksigen reaktif intermediet dari oksigen molekuler, yang paling kuat di antaranya adalah hidrogen peroksida dan radikal hidroksil. Tidak mengherankan untuk patogen dengan preferensi untuk pertumbuhan di paru-paru, basil tuberkulum ditemukan sangat resisten secara in vitro terhadap aktivitas sitotoksik oksigen reaktif.

Produksi nitrogen reaktif, terutama nitrat oksida, juga dianggap memainkan peran penting dalam membunuh M. tuberculosis. Bukti menunjukkan bahwa makrofag murine yang menghasilkan nitrit oksida keduanya menghambat pertumbuhan dan benar-benar membunuh basil tuberkulum manusia yang mematikan secara in

vitro. Nitrit oksida diproduksi oleh makrofag yang diaktifkan oleh dua sitokin, IFN-γ dan tumor necrosis factor-α (TNF-α). Sel T CD4 + menghasilkan IFN-γ, dan makrofag yang terinfeksi mikobakteri menghasilkan TNF-α dalam jumlah besar.^10,11

Limfokin dan sitokin juga memiliki kemampuan untuk mengatur granuloma yang kemudian berfungsi untuk mencegah infeksi, membunuh atau mengurangi pertumbuhan basil, dan membatasi mobilitas makrofag yang terinfeksi dan penyebaran infeksi di dalam tubuh. Pada individu atau hewan yang kekurangan imun yang kekurangan TNF-α, terdapat kekurangan granuloma yang terorganisir dan umumnya terjadi penyebaran makrofag yang terinfeksi ke seluruh tubuh, yang mungkin menjelaskan patogenesis tuberkulosis milier. Pada dasarnya, setiap makrofag yang tidak dapat membunuh basil yang diinternalisasi menjadi benih infeksi yang memungkinkan pertumbuhan dan penyebaran basil. Demikian pula, menjadi semakin jelas bahwa sel T teraktivasi, makrofag teraktivasi, dan produksi berbagai limfokin dan sitokin juga terlibat dalam kerusakan jaringan pada tuberkulosis. Jika makrofag gagal membunuh atau mengandung organisme pada awalnya, antigen berdifusi dari sel, menyebabkan masuknya monosit darah yang lebih besar ke lokasi lesi, meningkatkan aktivasi makrofag, granuloma yang lebih besar, dan akhirnya nekrosis yang lebih besar.^10,11

Pada beberapa titik pada individu yang peka, ada pembunuhan makrofag yang terinfeksi oleh produk dari basil tuberkel intraseluler atau mungkin limfosit T sitotoksik. Pembunuhan ini menghasilkan pelepasan enzim yang larut dalam jaringan yang dapat menyebabkan nekrosis dan kavitasi. Lingkungan cairan

ekstraseluler berfungsi sebagai media kultur ideal di mana basil tuberkel dapat berkembang biak menjadi jumlah yang sangat besar.^10,11

2.1.1.5 Manifestasi Klinis

Batuk adalah manifestasi yang paling umum. Awalnya mungkin tidak produktif, tetapi karena peradangan dan nekrosis jaringan terjadi, dahak diproduksi. Hemoptisis kadang-kadang merupakan gejala yang muncul tetapi biasanya merupakan akibat dari penyakit sebelumnya dan mungkin tidak mengindikasikan TB aktif. Hemoptisis mungkin timbul dari bronkiektasis tuberkulosis, pecahnya pembuluh darah yang melebar di dinding rongga (aneurisma Rasmussen), infeksi bakteri atau jamur (terutama Aspergillus mycetoma) dalam rongga atau erosi ke saluran pernapasan (broncholithiasis).

Peradangan parenkim paru yang berdekatan dengan permukaan pleura dapat menyebabkan nyeri pleuritik. Dispnea tidak biasa kecuali ada penyakit yang luas dan dapat menyebabkan gagal napas. Rales atau crackles mungkin terdengar di area yang terlibat dan pernapasan bronkial yang mengindikasikan konsolidasi.^10,12 Gambaran sistemik tuberkulosis meliputi demam pada sekitar 35% hingga 80% pasien, malaise dan penurunan berat badan, berbagai kelainan hematologis, terutama leukositosis dan anemia, dan gangguan metabolisme termasuk hiponatremia, ditemukan pada 11% pasien. Selanjutnya, hiponatremia disebabkan oleh produksi zat mirip hormon antidiuretik yang ditemukan dalam jaringan paru yang terkena. Temuan fisik tidak terlalu membantu. Ronki basah mungkin terdengar di area yang terlibat, bersama dengan suara napas bronkial, ketika

konsolidasi paru-paru dekat dengan dinding dada. Suara napas amforik mungkin mengindikasikan adanya rongga atau ruangan.^10,12

2.1.1.6 Klasifikasi

Klasifikasi dari penyakit tuberkulosis dibagi menjadi empat yaitu:

berdasarkan lokasi anatomis dari penyakit, riwayat pengobatan sebelumnya, hasil pemeriksaan uji kepekaan obat dan status HIV.⁴

Klasifikasi berdasarkan lokasi anatomi dari penyakit yaitu tuberkulosis paru dan ekstraparu. Tuberkulosis paru adalah tuberkulosis yang terjadi pada parenkim (jaringan) paru. Tuberkulosis millier dianggap sebagai tuberkulosis paru karena adanya lesi pada jaringan paru. Limfadenitis tuberkulosis dirongga dada (hilus dan atau mediastinum) atau efusi pleura tanpa terdapat gambaran radiologis yang mendukung tuberkulosis pada paru, dinyatakan sebagai tuberkulosis ekstra paru. Pasien yang menderita tuberkulosis paru dan sekaligus juga menderita tuberkulosis ekstra paru, diklasifikasikan sebagai pasien tuberkulosis paru.

Tuberkulosis ekstra paru adalah tuberkulosis yang terjadi pada organ selain paru, misalnya: pleura, kelenjar limfe, abdomen, saluran kencing, kulit, sendi, selaput otak dan tulang. Diagnosis tuberkulosis ekstra paru dapat ditetapkan berdasarkan hasil pemeriksaan bakteriologis atau klinis. Diagnosis tuberkulosis ekstra paru harus diupayakan berdasarkan penemuan M. tuberculosis. Pasien tuberkulosis ekstra paru yang menderita tuberkulosis pada beberapa organ, diklasifikasikan sebagai pasien tuberkulosis ekstra paru pada organ menunjukkan gambaran tuberkulosis yang terberat.⁴

Klasifikasi berdasarkan riwayat pengobatan sebelumnya, terdiri dari: 1) Pasien tuberkulosis baru merupakan pasien yang belum pernah mendapatkan pengobatan tuberkulosis sebelumnya atau sudah pernah mengkomsumsi obat anti tuberkulosis (OAT) namun kurang dari 1 bulan (˂ dari 28 dosis). 2) Pasien yang pernah diobati tuberkulosis yang sebelumnya pernah menelan OAT selama 1 bulan atau lebih (≥ dari 28 dosis). Pasien ini selanjutnya diklasifikasikan berdasarkan hasil pengobatan tuberkulosis terakhir, yaitu: Pasien kambuh: adalah pasien tuberkulosis yang pernah dinyatakan sembuh atau pengobatan lengkap dan saat ini didiagnosis tuberkulosis berdasarkan hasil pemeriksaan bakteriologis atau klinis (baik karena benar-benar kambuh atau karena reinfeksi). Pasien yang diobati kembali setelah gagal: adalah pasien tuberkulosis yang pernah diobati dan dinyatakan gagal pada pengobatan terakhir. Pasien yang diobati kembali setelah putus berobat (lost to follow-up): adalah pasien yang pernah diobati dan dinyatakan lost to follow up (klasifikasi ini sebelumnya dikenal sebagai pengobatan pasien setelah putus berobat). Lain-lain adalah pasien tuberkulosis yang pernah diobati namun hasil akhir pengobatan sebelumnya tidak diketahui.

3) Pasien yang riwayat pengobatan sebelumnya tidak diketahui.⁴

Klasifikasi berdasarkan hasil pemeriksaan uji kepekaan obat.

Pengelompokan pasien di sini berdasarkan hasil uji kepekaan contoh uji dari M.tuberculosis terhadap OAT dan dapat berupa : Mono resistan (Tuberkulosis monoresistan/TB MR) dimana mikobakteri resistan terhadap salah satu jenis OAT lini pertama saja. Poli resistan (TB PR) adalah resistan terhadap lebih dari satu jenis OAT lini pertama selain Isoniazid (H) dan Rifampisin (R) secara bersamaan, Multi drug resistan (TB MDR) adalah resistan terhadap Isoniazid (H) dan

Rifampisin (R) secara bersamaan, Extensive drug resistan (TB XDR) adalah TB MDR yang sekaligus juga resistan terhadap salah satu OAT golongan fluorokuinolon dan minimal salah satu dari OAT lini kedua jenis suntikan (Kanamisin, Kapreomisin dan Amikasin), Resistan Rifampisin (TB RR) merupakan resistan terhadap Rifampisin dengan atau tanpa resistensi terhadap OAT lain yang terdeteksi menggunakan metode genotip (tes cepat) atau metode fenotip (konvensional).⁴

Klasifikasi berdasarkan status HIV terdiri dari: 1) Pasien TB dengan HIV positif (pasien ko-infeksi TB/HIV) adalah pasien TB dengan hasil tes HIV positif sebelumnya atau sedang mendapatkan ART atau hasil tes HIV positif pada saat diagnosis TB, 2) Pasien TB dengan HIV negatif, 3) Pasien TB dengan status HIV tidak diketahui adalah pasien TB tanpa ada bukti pendukung hasil tes HIV saat diagnosis TB ditetapkan.⁴

2.1.1.7 Diagnosis

Diagnosis TB ditetapkan berdasarkan keluhan, hasil anamnesis, pemeriksaan klinis, pemeriksaan labotarorium dan pemeriksaan penunjang lainnya. Diagnosis pasti TB paru dapat ditegakkan melalui pemeriksaan laboratorium dengan ditemukan M. tuberculosis pada isolasi/kultur M.tuberculosis atau identifikasi urutan asam nukleat tertentu. Pemeriksaan laboratorium yang menjadi pilihan utama untuk pasien dengan TB paru adalah pemeriksaan dengan spesimen dahak/sputum. Berdasarkan pedoman badan penanggulangan nasional tuberkulosis tahun 2014 pemeriksaan dahak/sputum untuk penegakan diagnosis TB paru dilakukan dengan mengumpulkan 3 contoh

uji dahak yang dikumpulkan dalam dua hari kunjungan yang berurutan berupa dahak Sewaktu-Pagi-Sewaktu (SPS) dan diperiksa secara mikroskopis menggunakan pewarnaan Ziehl-Neelsen. Ditetapkan sebagai pasien TB apabila minimal 1 (satu) dari pemeriksaan contoh uji dahak SPS hasilnya BTA positif.

Alur diagnosis TB paru tahun 2014 dapat dilihat pada gambar 2.2.⁴

Pedoman penanggulangan nasional tuberkulosis tahun 2014 direvisi pada tahun 2016 yang dapat dilihat pada gambar 2.3, sehingga untuk diagnosis TB menggunakan pemeriksaan TCM (tes cepat molekuler) atau yang disebut GeneXpert MTB/RIF untuk fasilitas kesehatan yang memiliki akses pemeriksaan TCM, untuk evaluasi pengobatan tetap menggunkan BTA mikroskopis. TCM merupakan pemeriksaan yang disarankan untuk diagnostik awal tersangka TB paru dan pasien TB paru dengan HIV atau dengan dugaan resistensi terhadap rifampisin. Pemeriksaan ini dapat memberikan diagnosis TB yang akurat dan mendeteksi resistensi rifampisin dalam waktu yang lebih cepat dibanding pemeriksaan secara mikroskopis. Pemeriksaan ini dilakukan melalui pengukuran fluoresesi dan algoritma perhitungan otomatis dengan menggunakan mesin. TCM mendeteksi ada tidaknya DNA M. tuberculosis dan resistensinya terhadap rifampisin, yaitu salah satu OAT. Untuk saat ini penegakkan diagnosis pasti TB masih berdasarkan klinis, radiografi thoraks, dan pemeriksaan BTA. saat ini GeneXpert/TCM telah ada di beberapa fasilitas kesehatan sebagai alat diagnostik awal dan untuk mendeteksi adanya resistensi obat.²⁹

Terdapat beberapa opsi untuk mendapatkan spesimen dari pasien yang tidak memproduksi dahak. Yang pertama dan paling berguna dalam hal hasil dan menghindari ketidaknyamanan pasien adalah menginduksi produksi dahak dengan

menghirup kabut salin hipertonik (3% hingga 5%) yang dihasilkan oleh nebulizer ultrasonik. Dahak yang disebabkan oleh teknik ini jelas dan menyerupai air liur;

dengan demikian, harus diberi label dengan benar oleh laboratorium. Ini adalah prosedur ringan dan dapat ditoleransi dengan baik, meskipun bronkospasme dapat diendapkan pada pasien asma.¹⁰

Pengambilan sampel isi lambung melalui tabung nasogastrik memiliki hasil yang lebih rendah daripada induksi dahak dan lebih rumit dan tidak nyaman bagi pasien. Namun, pada anak-anak dan beberapa orang dewasa, isi lambung mungkin satu-satunya spesimen yang dapat diperoleh. Bilas lambung harus dilakukan pagi-pagi sekali sebelum pasien keluar dari tempat tidur, makan, atau menyikat gigi. Setelah spesimen diperoleh, netralisasi asam lambung diperlukan untuk memastikan hasil maksimal. Tergantung pada keadaan klinis, jika dahak negatif atau tidak dapat diperoleh, langkah diagnostik selanjutnya biasanya bronkoskopi serat optik dengan lavage bronchoalveolar, dan dalam beberapa kasus biopsi paru transbronkial. Hasil bronkoskopi telah tinggi pada tuberkulosis milier dan pada penyakit lokal juga. Prosedur bronkoskopik sangat membantu dalam evaluasi diagnostik pasien dengan infeksi HIV. Biopsi aspirasi jarum juga dapat memberikan spesimen dari mana mikobakteri diisolasi, teknik ini terutama cocok untuk evaluasi lesi nodular perifer yang dicurigai ada keganasan.¹⁰

Dalam beberapa situasi, percobaan kemoterapi antituberkular dapat diindikasikan sebelum penelitian invasif dilakukan. Misalnya, pada orang yang positif tuberkulin yang berusia di bawah 40 tahun, bukan perokok, dan berasal dari negara di mana terdapat prevalensi tuberkulosis yang tinggi, baik TB saat ini atau sebelumnya jauh lebih mungkin daripada neoplasma untuk menjadi penyebab

kelainan radiografi, bahkan di hadapan apusan negatif dan kultur sputum. Pada pasien seperti itu, peningkatan film dada bersamaan dengan pengobatan antituberkulosis akan menjadi alasan yang cukup untuk membuat diagnosis TB dan melanjutkan dengan terapi penuh. Jika respons terjadi, itu harus dilihat dalam 2 bulan setelah memulai pengobatan. Jika tidak ada perbaikan yang dicatat, kelainan tersebut adalah hasil dari tuberkulosis lama atau proses lain. Karena konsekuensi yang berpotensi bencana dari keterlambatan dalam diagnosis TB, adalah penting bahwa identifikasi M. tuberculosis dilakukan dengan cepat dan hasilnya dilaporkan segera. berhari-hari yang menunggu hasil pemeriksaan mikroskopis, beberapa minggu untuk hasil kultur, dan bulan untuk melihat pembentukan spesies baru dan studi kerentanan, seperti yang biasa dilakukan dalam praktik, tidak lagi dapat diterima.¹⁰

Gambar 2.2 Alur Diagnosis Tuberkulosis Tahun 2014

Dikutip dari Badan Penanggulanan Nasional Tuberkulosis Tahun 2014.⁴

Gambar 2.3 Alur Diagnosis Tuberkulosis Tahun 2016

Dikutip dari Peraturan Menteri Kesehatan Republik Indonesia No. 67 Tahun 2016.²⁹

2.1.1.8 Tatalaksana

Pengobatan pasien TB bertujuan untuk menyembuhkan pasien dan memperbaiki produktivitas serta kualitas hidup, mencegah terjadinya kematian karena TB atau komplikasinya, mencegah terjadinya kekambuhan, mencegah penularan, dan mencegah terjadinya resistensi obat.⁴

Terdapat dua tahap dalam pengobatan TB, yaitu tahap awal dan tahap lanjutan. Tahap awal/intensif pengobatan diberikan setiap hari, bertujuan untuk secara efektif menurunkan jumlah bakteri yang ada dalam tubuh pasien dan meminimalisir pengaruh dari sebagian kecil bakteri yang mungkin sudah resistan sejak awal mendapatkan pengobatan. Pengobatan tahap awal diberikan selama dua bulan. Tahap lanjutan pengobatan bertujuan untuk eliminasi sisa-sisa bakteri yang masih ada didalam tubuh khususnya bakteri persisten sehingga pasien dapat sembuh dan mencegah terjadinya kekambuhan. Pengobatan tahap ini diberikan selama empat bulan. Pemberiannya sebanyak tiga kali dalam seminggu.⁴

Pemantauan kemajuan dan hasil pengobatan pada orang dewasa dilaksanakan dengan pemeriksaan ulang dahak secara mikroskopis. Pemeriksaan dahak secara mikroskopis lebih baik dibandingkan dengan pemeriksaan radiologis dalam memantau kemajuan pengobatan. Laju Endap Darah (LED) tidak digunakan untuk memantau kemajuan pengobatan karena tidak spesifik untuk TB.⁴

Untuk memantau kemajuan pengobatan dilakukan pemeriksaan dua contoh uji dahak (sewaktu dan pagi). Hasil pemeriksaan dinyatakan negatif bila ke 2 contoh uji dahak tersebut negatif. Bila salah satu contoh uji positif atau keduanya positif, hasil pemeriksaan ulang dahak tersebut dinyatakan positif.⁴

Hasil dari pemeriksaan mikroskopis semua pasien sebelum memulai pengobatan harus dicatat. Pemeriksaan ulang dahak pasien TB BTA positif merupakan suatu cara terpenting untuk menilai hasil kemajuan pengobatan.

Setelah pengobatan tahap awal, tanpa memperhatikan hasil pemeriksaan ulang dahak apakah masih tetap BTA positif atau sudah menjadi BTA negative (konversi), pasien harus memulai pengobatan tahap lanjutan (tanpa pemberian OAT sisipan apabila tidak mengalami konversi). Pada semua pasien TB BTA positif, pemeriksaan ulang dahak selanjutnya dilakukan pada bulan ke 5. Apabila hasilnya negatif, pengobatan dilanjutkan hingga seluruh dosis pengobatan selesai dan dilakukan pemeriksaan ulang dahak kembali pada akhir pengobatan.⁴ Pengobatan lini pertama dapat dilihat pada tabel 2.1.

Tabel 2.1 Jenis Obat Anti Tuberkulosis

Dikutip dari Badan Penanggulanan Nasional tuberkulosis tahun 2014.⁴

2.1.2 Respon Imun

Manusia dilindungi oleh imunitas bawaan (innate immunity) dan imunitas adaptif (adaptive immunity). Berbeda dengan respon imun adaptif, yang

Jenis Sifat Efek Samping

Isoniazid (H) Baktersidal Neuropati perifer, psikosis toksik, gangguan fungsi hati, kejang

Rifampisin (R) Baterisidal Flu syndrome, ganggung GI, urin berwarna merah, gangguan fungsi hati, deman, skin rash, trombositopenia.

Pyrazinamide (Z) Bakterisidal Gangguan GI, gangguan fungsi hati, gout athritis

Ethambutol (E) Bakteriostatik Gangguan penglihatan, buta warna Streptomycin (S) Bakterisidal Nyeri ditempat suntikan, gangguan

keseimbangan dan pendengaran, anemia, trombositopenia.

membutuhkan berhari-hari timbul setelah paparan antigen, imunitas bawaan terdiri dari pertahanan terhadap infeksi yang siap untuk tindakan segera ketika inang diserang oleh patogen (virus, bakteri, jamur, atau parasit). Sistem imun bawaan termasuk anatomical barrier terhadap infeksi, baik fisik dan kimia serta respon seluler. Pertahanan fisik utama, garis pertahanan pertama tubuh, adalah lapisan epitel kulit dan permukaan jaringan mukosa dan kelenjar yang terhubung ke permukaan tubuh, hambatan epitel ini mencegah infeksi dengan menghalangi patogen memasuki tubuh. Pertahanan kimia pada permukaan ini termasuk zat terlarut khusus yang memiliki aktivitas antimikroba serta pH asam.^13,16

Patogen yang selamat dari pertahan fisik dan kimia akibat kerusakan atau infeksi langsung pada lapisan sel epitel dapat bertahan hidup di ruang ekstraseluler (beberapa bakteri, jamur, dan parasit) atau mereka dapat menginfeksi sel (virus dan beberapa bakteri dan parasit), pada akhirnya mereplikasi dan mungkin menyebar ke bagian tubuh lain. Respons imun bawaan seluler terhadap invasi oleh agen infeksius yang mencapai epitel berlangsung cepat, biasanya dimulai dalam beberapa menit setelah invasi. Respons ini dipicu oleh permukaan sel atau reseptor intraseluler yang mengenali komponen molekuler patogen yang dikenali. Beberapa jenis sel darah putih (makrofag dan neutrofil) diaktifkan untuk memfagosit dengan cepat dan menghancurkan mikroba ekstraseluler melalui proses fagositosis. Reseptor lain menginduksi produksi protein dan zat lain yang memiliki berbagai efek menguntungkan, termasuk aktivitas antimikroba langsung dan perekrutan cairan, sel, dan molekul ke lokasi infeksi. Masuknya komponen tersebut menyebabkan pembengkakan dan perubahan fisiologis lainnya yang secara kolektif disebut peradangan. Respon bawaan dan inflamasi lokal seperti itu

biasanya bermanfaat untuk menghilangkan patogen dan sel-sel yang rusak atau mati dan meningkatkan penyembuhan. Misalnya, peningkatan kadar zat antimikroba dan sel fagosit membantu menghilangkan patogen, dan sel dendritik mengambil patogen untuk presentasi ke limfosit, mengaktifkan respon imun adaptif. Sel pembunuh alami yang direkrut ke situs ini dapat mengenali dan membunuh sel yang terinfeksi virus, diubah, atau ditekan. Namun, dalam beberapa situasi, respons bawaan dan inflamasi ini dapat berbahaya, yang mengarah pada konsekuensi lokal atau sistemik yang dapat menyebabkan kerusakan jaringan dan terkadang kematian. Untuk mencegah tanggapan yang berpotensi berbahaya ini, mekanisme pengaturan telah berkembang yang biasanya membatasi dampak buruk tersebut. Meskipun ada beberapa lapisan sistem pertahanan tubuh bawaan, beberapa patogen dapat menghindari pertahanan bawaan.¹³

Terdapat respon imun adaptif yang melawan infeksi dengan respons khusus yang dibuat khusus untuk patogen yang menyerang. Serangan ini terjadi dalam bentuk limfosit B dan T, yang menghasilkan antibodi, dan sel T efektor yang secara khusus mengenali dan menetralkan atau menghilangkan penyerang.

Sementara sistem pertahanan bawaan adalah bentuk pertahanan yang paling kuno, ditemukan pada semua tanaman dan hewan multisel, sisteh respon imun adaptif adalah penemuan evolusi yang jauh lebih baru, setelah muncul pada vertebrata.

Pada hewan-hewan ini, imunitas adaptif melengkapi sistem mekanisme imun bawaan yang dikembangkan dengan baik yang memiliki fitur penting. Sejumlah besar penelitian yang berkembang telah mengungkapkan bahwa ketika sistem pertahanan bawaan dan adaptif telah berevolusi bersama dalam vertebrata,

interaksi dan saling ketergantungan tingkat tinggi telah muncul di antara kedua sistem. Pengenalan oleh sistem pertahanan tubuh bawaan tidak hanya memulai respons imun adaptif tetapi juga membantu memastikan bahwa jenis respons adaptif yang dihasilkan akan efektif untuk patogen yang menyerang.¹³

2.1.3 Leukosit

Sel Darah Putih juga disebut leukosit. Mereka memainkan peran penting dalam sistem kekebalan dengan melindungi tubuh dari infeksi yang menyerang.

Jika seseorang melihat lebih banyak jumlah sel darah putih dalam sirkulasi darah, itu berarti manifestasi dari infeksi yang ada dalam tubuh. leukosit dapat dipanggil sebagai petugas polisi ketika mereka mencari patogen yang menyerang tubuh. Sel tersebut dibagi lagi menjadi dua tergantung pada keberadaan granul yang ada didalam sitoplasma sel yaitu granulosit dan agranulosit.¹⁴

Granulosit selanjutnya diklasifikasikan menjadi tiga jenis yaitu neutrofil, eosinofil, basofil. Agranulosit selanjutnya diklasifikasikan ke dalam Limfosit dan Monosit. Neutrofil memainkan peran penting dalam membunuh benda asing terutama bakteri oleh bakteri fagosit dalam tubuh kita. Peran Eosinofil adalah untuk melawan infeksi cacing parasit dengan melepaskan racun. Basofil berfungsi dengan melepaskan dua bahan kimia, histamin (reaksi alergi) dan heparin (anti koagulan). Monosit bertanggung jawab atas fagositosis zat asing dengan pembentukan makrofag. Limfosit adalah sel darah putih utama yang selanjutnya dibedakan menjadi limfosit T dan limfosit B. Limfosit T (sel Thymus dependen) berfungsi melalui kekebalan yang dimediasi sel dan secara langsung menyerang berbagai sel dan tumor yang terinfeksi. Limfosit B bertanggung jawab untuk sitem

pertahanan humoral karena mereka menghasilkan antibodi yang secara khusus menargetkan bakteri, virus, dan bahan asing lainnya. Limfosit berbeda dari sel darah merah lainnya dengan memiliki daya ingat mengenali bahan asing.¹⁴

2.1.4 Monosit

Monosit dan keturunannya yang berbeda memainkan peran penting dalam pengaturan dan efektor di kedua sistem imun manusia. Fagosit mononuklear memiliki setidaknya 3 fungsi utama yaitu: presentasi antigen, fagositosis, dan imunomodulasi. Fagosit mononuklear memfagosit partikel patogen untuk 2 tujuan yaitu untuk menghilangkan partikel patogen dan puing-puing dan untuk membunuh patogen yang menyerang. Fagosit mononuklear membuang sel darah merah yang tidak berfungsi dan berumur tua dan menghilangkan inklusi sel darah merah di dalam limpa. Sel tersebut juga membersihkan puing-puing di lokasi infeksi atau kerusakan jaringan. Monosit dan makrofag yang teraktivasi juga melepaskan IL-1, IL-6, TNF, dan INF-a / b , sitokin yang terlibat dalam regulasi hematopoiesis. Monosit juga dibatasi perannya pada modulasi imun melalui peran kemokin. Kemokin MIP-1a, MIP-1b, dan RANTES yang diproduksi oleh sel T CD8+ menghambat infeksi virus humanodefisiensi manusia oleh strain monocyte trophic-1. Makrofag dapat mengaktifkan oksida nitrat sintase, yang mengarah pada sintesis oksida nitrat. Pada proses selanjutnya, produksi oksida nitrat yang berkelanjutan memberi kemampuan pada makrofag dengan aktivitas sitostatik atau sitotoksik terhadap virus, bakteri, jamur, protozoa, helminthes, dan sel-sel tumor. Makrofag berkontribusi terhadap patogenesis aterosklerosis dan resistensi insulin. Makrofag yang resisten insulin di dinding arteri mengalami peningkatan

apoptosis, yang dapat menyebabkan inti kaya lipid yang lebih besar, peningkatan peradangan, dan pembentukan plak yang lebih banyak.¹⁵

Monosit, makrofag, dan sel dendritik mengekspresikan sejumlah besar protein permukaan sel yang memainkan peran fungsional penting dalam proses eliminasi mikroorganisme patogen. Reseptor pengenalan pola mikroba adalah komponen penting dari sistem bawaan, reseptor tersebut mengenali dan mendeteksi pola molekuler yang berhubungan dengan patogen, menghasilkan aktivasi monosit, makrofag, dan sel dendritik (dan neutrofil) sebagai bagian dari respons inang untuk membasmi patogen yang menyerang. Kelas penting dari reseptor pengenalan-pola adalah Tol-Like Receptor (TLR) mamalia yang baru- baru ini dideskripsikan, yang mengenali berbagai macam mikroba patogen dan produk-produk yang berhubungan dengan patogen. TLR diekspresikan pada tingkat yang jauh lebih tinggi oleh monosit daripada neutrofil. Setelah mengikat ligan spesifik, sinyal TLR melalui jalur yang melibatkan protein adaptor MyD88, atau melalui jalur independen MyD88 yang melibatkan TRIF, untuk mengaktifkan NF-kB dan merangsang produksi sitokin proinflamasi dari monosit dan makrofag.

Reseptor berbasis sel lainnya dapat bekerja sama dengan TLR tertentu untuk meningkatkan pengenalan patogen. Misalnya, CD14 mengikat LPS dan berinteraksi dengan TLR4 untuk memfasilitasi pengenalan dan meningkatkan pemberantasan basil Gram-negatif dari sirkulasi dan situs jaringan.¹⁵

2.1.5 Limfosit

Setelah sel T menyelesaikan perkembangan utamanya di timus, mereka memasuki aliran darah. Saat mencapai organ limfoid sekunder, mereka meninggalkan sirkulasi untuk bermigrasi melalui jaringan limfoid, kembali melalui limfatik ke aliran darah untuk resirkulasi antara sirkulasi darah dan jaringan limfoid sekunder. Sel T matur yang belum menemukan antigen spesifiknya dikenal sebagai sel T naif. Untuk berpartisipasi dalam respon imun adaptif, sel T yang naif harus memenuhi antigen spesifiknya, disediakan sebagai peptida: kompleks MHC pada permukaan sel yang menyediakan antigen, dan diinduksi untuk berkembang biak dan berdiferensiasi menjadi keturunan dengan aktivitas baru yang berkontribusi pada penghapusan antigen. Sel progeni ini disebut sel T efektor dan, tidak seperti sel T naif, melakukan fungsinya segera setelah mereka menemukan antigen spesifik pada sel lain, umumnya tanpa persyaratan untuk diferensiasi lebih lanjut. Karena persyaratan mereka untuk mengenali anti peptida yang disediakan oleh molekul MHC, semua sel T efektor bekerja pada sel inang lainnya, bukan pada patogen itu sendiri.¹⁶

Pada pengenalan antigen, sel T naif berdiferensiasi menjadi beberapa kelas fungsional sel T efektor yang khusus untuk kegiatan yang berbeda. Sel T CD8 mengenali peptida patogen yang ditunjukkan oleh molekul MHC kelas I, dan sel T CD8 yang naif berdiferensiasi menjadi sel T efektor sitotoksik yang mengenali dan membunuh sel yang terinfeksi. Sel T CD4 memiliki repertoar kegiatan yang lebih fleksibel. Setelah mengenali peptida patogen yang disajikan oleh molekul MHC kelas II, sel T CD4 naif dapat membedakan jalur yang berbeda yang menghasilkan subset efektor dengan fungsi imunologis yang berbeda. Subset

efektor CD4 utama adalah TH1, TH2, TH17, dan TFH, yang mengaktifkan sel target mereka; dan sel T regulator, atau sel Treg, yang meregulasi tingkat aktivasi sistem imun.¹¹

Aktivasi dan perluasan klonal sel T yang naif pada pertemuan awalnya dengan antigen sering disebut priming, untuk membedakan proses ini dari respons sel T efektor terhadap antigen pada sel target mereka dan respons sel T memori prima. Inisiasi imunitas adaptif adalah salah satu narasi yang paling meyakinkan dalam imunologi. Seperti yang akan kita pelajari, aktivasi sel T yang naif dikendalikan oleh berbagai sinyal. Sinyal utama yang harus dikenali oleh sel T yang naif adalah antigen dalam bentuk peptida: kompleks MHC pada permukaan sel penyaji antigen khusus. Aktivasi sel T naif juga mensyaratkan bahwa ia mengenali molekul co-stimulator yang ditampilkan oleh sel-sel yang menghadirkan antigen. Akhirnya, sitokin yang mengendalikan diferensiasi menjadi berbagai jenis sel efektor dikirimkan ke sel T naif teraktivasi. Semua peristiwa ini digerakkan oleh sinyal sebelumnya yang muncul dari deteksi awal patogen oleh sistem pertahanan tubuh bawaan. Sinyal turunan mikroba dikirim ke sel-sel sistem kekebalan tubuh bawaan oleh reseptor seperti Toll-like receptors (TLRs), yang mengenali pola molekuler terkait mikroba, atau MAMPs, yang menandakan keberadaan non-self atau benda asing.¹¹

2.2 Kerangka Pemikiran dan Hipotesis 2.2.1 Kerangka Pemikiran

Keterangan :

: yang diteliti dan diobservasi : yang menyebabkan

Gambar 2.3 Kerangka Pemikiran

2.2.2 Hipotesis

Terjadi penurunan rasio monosit/limfosit dan konversi BTA setelah terapi 2 Tuberkulosis aktif

Terdiagnosis TB baru Aktivasi respon

imun

Monosit Limfosit

BTA Mikroskopis (+) Radiografi

Thoraks Terjadi

peningkatan

Dapat turun atau normal

Melakukan pengobatan intensif selama 2 bulan

Akhir pengobatan

BTA (+) Rasio monosit

limfosit menurun

BTA (-) Rasio monosit

limfosit meningkat

kultur M. tuberculosis

menginfeksi host

Melakukan pemajangan pengobatan intensif

Melanjutkan pengobatan tahap lanjutan 4 bulan