Cedera Hati Akibat Obat Pada Pasien Tuberkulosis Relaps

(1)

792 Published by Intisari Sains Medis | Intisari Sains Medis 2022; 13(3): 792-795 | doi: 10.15562/ism.v13i3.1554

CASE REPORT

Intisari Sains Medis 2022, Volume 13, Number 3: 792-795 P-ISSN: 2503-3638, E-ISSN: 2089-9084

ABSTRACT

ABSTRAK

Open access: http://isainsmedis.id/

Laporan Kasus: Drug-induced liver injury pada pasien tuberkulosis relaps

Ni Kadek Seri Mahayanti^1*, I Putu Alit Sudarsana²

Background: Tuberculosis is one of the biggest health problems in the world. Hepatotoxicity is the most commonly reported side effect of drugs in patients undergoing therapy with anti-tuberculosis drugs such as isoniazid, rifampin and pyrazinamide. Drug-induced liver injury (DILI) is an adverse drug reaction (ADR) that can cause 10% of all cases of acute hepatitis.

Tuberculosis with DILI is impaired liver function due to the use of antituberculosis drugs (ATD).

Case: We report a 69-year-old female patient who was hospitalized at the Sanjiwani General Hospital with

Latar belakang: Tuberkulosis merupakan salah satu dari permasalahan kesehatan terbesar di dunia.

Hepatotoksisitas adalah efek samping obat yang paling sering dilaporkan pada pasien yang menjalani terapi dengan obat anti tuberkulosis seperti isoniazid, rifampisin dan pirazinamid. Drug-induced liver injury (DILI) adalah adverse drug reactions (ADR) yang dapat menimbulkan 10% dari semua kasus hepatitis akut.

Tuberkulosis dengan DILI adalah gangguan fungsi hati akibat penggunaan obat antituberkulosis (OAT).

Kasus: Kami melaporkan pasien perempuan berusia

complaints of nausea and vomiting after 3 weeks of initiation of ATD therapy. The patient had received ATD therapy 10 years ago and was declared cured and then returned to symptoms so that the patient returned to ATD therapy.

Conclusion: The patient is currently experiencing antituberculosis drug-induced hepatotoxicity, which is managed by providing supportive care. In this case, it is necessary to educate patients about the side effects of tuberculosis treatment.

69 tahun yang dirawat inap di RSUD Sanjiwani dengan keluhan mual dan muntah setelah 3 minggu inisiasi terapi OAT dimulai. Pasien pernah menerima terapi OAT 10 tahun lalu dan dinyatakan sembuh kemudian kembali bergejala sehingga pasien kembali menjalani terapi OAT.

Kesimpulan: Saat ini pasien mengalami hepatotoksisitas yang diinduksi obat anti tuberculosis, yang dikelola dengan memberikan perawatan suportif.

Dalam hal ini diperlukan edukasi pada pasien mengenai efek samping pengobatan tuberkulosis.

1Dokter Magang SMF Ilmu Penyakit Dalam Rumah Sakit Umum Daerah Sanjiwani, Gianyar, Bali, Indonesia;

2Dokter Spesialis Penyakit Dalam Rumah Sakit Umum Daerah Sanjiwani, Gianyar, Bali, Indonesia;

*Korespondensi:

Ni Kadek Seri Mahayanti;

Dokter Magang SMF Ilmu Penyakit Dalam Rumah Sakit Umum Daerah Sanjiwani, Gianyar, Bali, Indonesia;

[email protected]

Diterima: 12-11-2022 Disetujui: 04-12-2022 Diterbitkan: 30-12-2022

792

Published by Intisari Sains Medis

Keywords: tuberculosis, hepatotoxicity, drug-induced liver injury.

Cite This Article: Mahayanti, N.K.S., Sudarsana, I.P.A. 2022. Laporan Kasus: Drug-induced liver injury pada pasien tuberkulosis relaps. Intisari Sains Medis 13(3): 792-795. DOI: 10.15562/ism.v13i3.1554

PENDAHULUAN

Tuberkulosis merupakan salah satu dari permasalahan kesehatan terbesar di dunia.¹ Menurut WHO, sepertiga dari populasi dunia terinfeksi tuberkulosis dan 1 dari 4 kematian pria dewasa berhubungan dengan tuberkulosis.² WHO menyampaikan pada tahun 2014 terdapat sekitar 9,6 juta baru kasus tuberkulosis, dimana 58% diantaranya terdapat di

Kata kunci: tuberkulosis, hepatotoksisitas, drug-induced liver injury.

Sitasi Artikel ini: Mahayanti, N.K.S., Sudarsana, I.P.A. 2022. Laporan Kasus: Drug-induced liver injury pada pasien tuberkulosis relaps. Intisari Sains Medis 13(3): 792-795. DOI: 10.15562/ism.v13i3.1554

wilayah Asia Tenggara dan Pasifik Barat, termasuk Indonesia.¹ Tuberkulosis merupakan penyakit menular yang dapat menginfeksi organ tubuh seperti tulang, ginjal, usus dan terutama melibatkan parenkim paru. Mycobacterium tuberculosis merupakan bakteri yang menjadi etiologi tuberkulosis dan ditransmisikan melalui droplet orang yang terinfeksi. Tanda dan gejala tuberkulosis meliputi batuk eksesif berdahak, penurunan berat

badan, anoreksia, demam dan keringat malam. Hasil dari berbagai penelitian menyimpulkan bahwa hampir 80%

kasus tuberkulosis dapat disembuhkan sepenuhnya dengan rejimen Fix Drug Combination (FDC). Hepatotoksisitas, gangguan gastrointestinal dan neurologis adalah beberapa efek samping obat FDC yang dilaporkan secara signifikan meningkatkan mortalitas yang berikutnya memengaruhi efektivitas pengobatan.^3,4

(2)

CASE REPORT

Hepatotoksisitas adalah efek samping obat yang paling sering dilaporkan pada pasien yang menjalani terapi dengan obat anti tuberkulosis seperti isoniazid, rifampisin dan pirazinamid.³ Obat antituberkulosis lini pertama berpotensi menimbulkan hepatotoksik seperti transaminasitis dan gagal hati fulminant.² Hepar dapat terlibat a) secara difus sebagai bagian dari tuberkulosis milier diseminata atau sebagai tuberkulosis milier primer hepar atau b) keterlibatan fokal sebagai tuberkuloma hepatik atau abses.⁵ Drug-induced liver injury (DILI) adalah adverse drug reactions (ADR) yang dapat menimbulkan 10% dari semua kasus hepatitis akut dan merupakan penyebab paling umum dari gagal hati akut di Amerika Serikat. Insiden DILI diperkirakan sebanyak 14 per 100.000 populasi umum per tahun di seluruh dunia dan sekitar 0,7% hingga 1,7%

di antaranya merupakan pasien rawat inap.⁶ Tuberkulosis dengan DILI adalah gangguan fungsi hati akibat penggunaan obat antituberkulosis (OAT). DILI karena OAT terjadi dalam waktu 2 bulan setelah pemberian dan Insiden tertinggi terjadi pada 2 minggu pertama terapi.⁷

Insiden hepatotoksisitas yang diinduksi obat antituberkulosis sebesar 2% - 28%.

Faktor risiko untuk hepatotoksisitas yang diinduksi obat antituberkulosis meliputi konsumsi alkohol, usia diatas 60 tahun, penyakit hati kronis yang sudah ada sebelumnya, infeksi virus kronis seperti hepatitis B (HBV) dan hepatitis C virus (HCV), human immunodeficiency virus (HIV) infeksi, etnis Asia, dan status gizi buruk.² Laporan tes fungsi hati pada hepatotoksisitas yang diinduksi obat antituberkulosis menimbulkan peningkatan tiga kali lipat dari enzim hati Alanine Transaminase (ALT) dan Aspartat transaminase (AST). Manifestasi klinis hepatotoksisitas meliputi nyeri perut, mual, muntah, dan ikterus. Laporan biopsi hati mengungkapkan hepatitis lobular, sub masif hingga masif nekrosis dan degenerasi hidropik hepatosit pada kasus yang parah. Satu hipotesis menyatakan bahwa reaksi inflamasi menimbulkan produksi lipopolisakarida bakteri yang kemudian bergabung dengan metabolit obat sehingga menyebabkan

hepatotoksisitas.^3,8,9Pada laporan kasus Gambar 1. CT Scan Thorax menunjukkan gambaran fibroinfiltrat disertai multiple cavitas di lobus superior paru kiri.

ini dilaporkan seorang pasien dengan tuberkulosis relaps dengan DILI.

LAPORAN KASUS

Pasien adalah seorang wanita berusia 69 tahun yang dirawat inap di RSUD Sanjiwani dengan keluhan mual dan muntah sejak 2 hari sebelum rawat inap.

Keluhan muncul 3 minggu setelah pasien mulai inisiasi OAT. Muntah sebanyak lebih dari 5 kali tiap hari. Tidak terdapat keluhan sesak, batuk, demam atau ikterus.

Pasien riwayat tuberkulosis 10 tahun lalu dengan pengobatan tuntas kemudian dinyatakan sembuh. Gejala batuk kembali muncul sejak 5 minggu sebelum rawat inap dan pasien kembali menjalani terapi OAT selama 3 minggu sebelum dirawat inap. Pada pemeriksaan CT Scan Thorax ditemukan gambaran fibroinfiltrat disertai multipel kavitas di lobus superior paru kiri. Riwayat penyakit kronik lain dan alergi disangkal.

Tekanan darah pasien 120/70 mmHg, denyut nadi 88 x/m, suhu 36 dan laju pernapasan pasien 20 x/m. Pada pemeriksaan fisik ditemukan sklera mata tidak ikterik dan tidak ada pembesaran kelenjar getah bening di daerah leher. Pada pemeriksaan dada ditemukan suara napas vesicular, tidak ada mengi dan ronkhi.

Batas kiri jantung normal serta bunyi jantung berupa S1 dan S2 yang normal, tidak ada murmur atau gallop. Abdomen dalam batas normal dan tidak terdapat pembesaran lien. Bising usus normal.

Ekstremitas terasa hangat dan tidak ada pitting edema pada daerah pretibia.

Pemeriksaan fungsi hati menunjukkan kadar AST 661 U/L dan ALT 336 U/L serta

HbsAg negatif. Pemeriksaan Bilirubin Total 1.03 mg/dL, bilirubin Indirek 0.72 mg/dl dan bilirubin direk 0.31 mg/dL.

Assessment awal pasien yaitu transaminitis dan tuberkulosis relaps. Ini menunjukkan bahwa pasien mengalami gangguan fungsi hati atau grade 3 (berat), seperti terjadi peningkatan ALT dan AST sebesar 5-10 kali ULN (AST dan ALT: 251-500 U/L).

Pengobatan OAT dihentikan dan pasien diobati dengan suplemen hepatoprotektif dalam bentuk tablet Curcuma (Curcuma xanthorrhiza 20 mg) setiap 8 jam serta injeksi ondansentron 3 x 1 bila perlu.

Empat hari setelah rawat inap muncul gejala batuk dengan frekuensi jarang sehingga terapi ditambahkan dengan NAC 3 x 200 mg. Pemeriksaan fungsi hati menunjukkan kadar AST 230 U/L dan ALT 149 U/L serta HbsAg negatif.

Pemeriksaan bilirubin total 0.37 mg/dL, bilirubin indirek 0.2 mg/dl dan bilirubin direk 0.17 mg/dL. Pasien diperbolehkan pulang, kemudian pasien kontrol ke poli untuk inisiasi terapi OAT kembali.

DISKUSI

Hepatotoksisitas yang diinduksi obat anti tuberkulosis adalah masalah serius dimana telah dilaporkan sebanyak 2-28% pasien tuberkulosis mengalami drug-induced liver injury (DILI) selama perawatan.²Tingkat kejadian hepatotoksisitas yang diinduksi obat antituberkulosis di India adalah 8-36%. Insiden hepatotoksisitas yang diinduksi obat antituberkulosis lebih tinggi ditemukan di Asia sering dihubungkan dengan kerentanan etnis yang berikutnya memengaruhi metabolisme obat dan adanya berbagai faktor risiko yang

(3)

CASE REPORT

Tabel 1. Pemeriksaan Fungsi Hati.

Rawat Inap Poli Paru

Hari

1 Hari

2 Hari

5 Kontrol

1 Kontrol

2 Kontrol

3 Kontrol

4 Kontrol

5 Kontrol

6 Kontrol

7

AST (U/L) 661 395 149 26 28 22 20 21 40 18

ALT (U/L) 336 274 230 71 31 15 8 9 12 9

AFP (U/L) 105 85 72

Bilirubin Total

(mg/dL) 1.03 1.00 0.37 0.36 0.39 0.42

Bilirubin Direk

(mg/dL) 0.31 0.28 0.17 0.19 0.21 0.19

Bilirubin Indirek

(mg/dL) 0.72 0.72 0.2 0.17 0.18 0.23

diketahui seperti infeksi HBV, HIV, malnutrisi, dan alkoholisme. Pirazinamid memiliki efek hepatotoksisitas tiga kali lebih besar dibandingkan isoniazid atau rifampisin.^2,9,10Dalam kasus ini pasien menderita tuberkulosis relaps dimana saat terapi OAT terakhir yang dijalani pasien adalah OAT kategori I selama 3 minggu sebelum keluhan muncul.

Isoniazid berperan dalam metabolic pathway melalui N-acetyltransferase 2 (NAT2) dan microsomal enzyme cyto chrome P4502E1 (CYP2E1) yang akan mengubah isoniazid menjadi acetyl diazine yang merupakan toxic metabolite.

Berikutnya acetyl diazine akan diurai kembali untuk mengaktifkan acetyl onium ion, acetyl radical dan ketene yang akan berikatan secara kovalen dengan hepatic macromolecule memicu liver injury. Selain itu, isoniazid juga menghambat glutation peroksidase yang berperan sebagai antioksidan terhadap radikal bebas. Terdapat mekanisme lain mengenai hepatotoksisitas isoniazid yaitu adanya immune mediated idiosyncrasy sebagai mekanisme dari respons adaptif hepar terhadap isoniazid dan hepatotoksisitas.^11,12

Rifampisin mengaktivasi CYP3A4 yang menyebabkan peningkatan metabolism isoniazid menimbulkan toxic metabolite.

dan menginduksi hepatotoksisitas.

Rifampisin juga menginduksi hidrolase isoniazid, yang menyebabkan peningkatan produksi hidrazine sehingga meningkatkan toksisitas saat dikombinasi dengan isoniazid. Selain itu rifampicin mampu menghambat bile salt exporter pump (BSEP) sehingga menimbulkan conjugate hiperbilirubinemia.^11,12 Pirazinamid menghambat aktivitas CYP450 dan mengganggu level

nycotinamide -acetyldehydrogenase (NAD) sehingga menghasilkan radikal bebas yang memediasi hepatotoksisitas.¹²

Pasien merupakan seorang wanita berusia 67 tahun. Pasien tidak memiliki riwayat Infeksi hepatitis, HIV atau mengkonsumsi alcohol. Wanita lebih rentan terhadap hepatotoksisitas yang diinduksi obat anti tuberkuloosis dengan risiko 4 kali lipat, hal ini dihubungkan dengan adanya aktivitas dari CYP3A lebih tinggi pada wanita sehingga lebih rentan terhadap hepatotoksisitas.

Hepatotoksisitas yang diinduksi obat anti tuberkulosis 2,6 kali lipat lebih tinggi pada orang yang berusia di atas 60 tahun.¹¹

Regimen OAT telah direkomendasikan oleh WHO sebagai regimen yang efisien untuk mengobati tuberkulosis. Namun, banyak kasus hepatotoksisitas pada pasien tuberkulosis telah dilaporkan setelah mengkonsumsi rejimen OAT ini. Sebuah studi pada hewan telah menunjukkan administrasi obat antituberkulosis pada tikus mulai menginduksi disfungsi hati dalam waktu 2 minggu namun pada manusia diungkapkan kejadian hepatotoksisitas muncul segera setelah 3 hari sejak memulai pengobatan tuberkulosis.^13,14

Untuk mengatasi hepatotoksisitas, klinisi di Indonesia sering menggunakan suplemen hepatoprotektif dari sumber alami, seperti: Curcuma xanthoriza, Silymarin, ekstrak Echinacea. Penelitian Basir et al, tahun 2020 menunjukkan pada kasus hepatotoksik berat apabila dilakukan penghentian sementara OAT dan inisiasi suplemen herbal dapat memberikan dampak efektif untuk mengurangi hepatotoksisitas pada dua dari empat pasien yang diteliti.¹⁴ Penelitian oleh Ningrum et al, menunjukkan suplemen

Curcuma dapat mengurangi keparahan hepatotoksisitas, yang ditunjukkan dengan penurunan yang signifikan nilai ALT dan AST pada pasien tuberkulosis setelah 4 minggu pengobatan. Dalam laporan kasus ini setelah pemberian suplemen Curcuma tiap 8 jam selama 4 hari menunjukkan penurunan nilai ALT dan AST pada pasien.¹⁵Suplemen herbal di Indonesia sering digunakan pada kasus hepatotoksisitas pada pasien tuberkulosis, tetapi juga untuk kondisi liver injury secara umum. Suplementasi herbal Curcuma xanthoriza 75 mg, 50 mg Arcangelisia flava, 100 mg Nigella sativa, 100 mg Kleinhovia hospita dan 100 mg Ophiocephalus striatus sebagai hepatoprotektor dapat menurunkan kadar ALT sebesar 45,06% dan AST sebesar 48,63% setelah 7 hari perawatan pada pasien dengan hepatitis kronis.^14,16

Curcumin (CUR) yang tergolong family jahe (Zingiberaceae) adalah curcuminoid utama atau natural phenol dari rempah kunyit yang popular. Curcumin (CUR) juga telah dilaporkan sangat efektif dalam mencegah kerusakan hati akut yang diinduksi karbon tetraklorida. Curcumin memiliki mekanisme menurunkan stres oksidatif, sehingga mencegah liver injury.

Curcumin juga telah digunakan untuk pengobatan gangguan inflamasi hati sebagai antioksidan karena memiliki kemampuan untuk meningkatkan glutathione S-transferase (GST) yang berperan dalam melindungi sel dari reaksi berbahaya, seperti peroksidasi lipid.^17,18 N-acetylcysteine merupakan derivate sistein dan digunakan terutama sebagai agen mukolitik. Efek protektif yang dimiliki N-acetylcysteine (N-ACET) sangat bermanfaat pada hepatotoksisitas yang diinduksi rifampisin karena telah

(4)

CASE REPORT

dianggap memiliki efek menghambat peroksidasi lipid serta berperan dalam reduksi superoksida dismutase.¹⁷

Pengobatan TB dihentikan pada pasien yang memiliki gejala DILI seperti jaundice, mual, dan muntah, serta peningkatan SGOT dan SGPT lebih atau sama dengan 3 kali lipat nilai normal. Pengobatan TB juga dihentikan pada pasien yang tidak memiliki gejala klinis namun nilai bilirubin lebih dari 2 mg/dL. Pasien yang tidak memiliki gejala klinis DILI namun hasil dari pemeriksaan SGOT dan SGPT lebih dari 5 kali nilai normal, maka pengobatan TB juga dihentikan. Jika tidak terdapat gejala klinis DILI namun terjadi peningkatan SGOT dan SGPT lebih dari atau sama dengan 3 kali nilai normal maka pengobatan TB dilanjutkan dengan melakukan pengawasan ketat.¹⁹ Pada laporan kasus ini pasien memiliki gejala mual dan muntah serta peningkatan SGOT dan SGPT sehingga OAT dihentikan.

Pengobatan TB dihentikan dan observasi fungsi hati dilakukan hingga kembali normal serta gejala klinis membaik. Jika pemeriksaan fungsi hati tidak dapat dilakukan, maka obat TB diberikan 2 minggu setelah gejala membaik. Inisiasi pengobatan TB dapat dilakukan dengan pemberian satu per satu OAT dimulai dari rifampisin dengan efek hepatotoksik paling rendah dibanding isoniazid atau pirazinamid. Setelah 3-7 hari, pasien dapat diberikan isoniazid.

Pasien yang memiliki gejala ikterik dapat menerima rifampisin dan isoniazid tetapi pirazinamid sebaiknya dihindari.¹⁹ Inisiasi OAT pada pasien ini dilakukan dengan pemberian rifampicin secara perlahan hingga dosis 400 mg kemudian dilanjutkan isoniazid hingga dosis 200 mg sehari.

Setelah mendapat terapi pirazinamid 1000 mg, dilakukan pemeriksaan AST dan ALT dimana didapatkan hasil normal.

KESIMPULAN

Pada kasus pasien mengalami hepatotoksisitas yang diinduksi obat anti tuberkulosis yang dikelola dengan memberikan perawatan suportif. Dalam hal ini diperlukan edukasi pada pasien mengenai efek samping pengobatan tuberkulosis. Dokter sebaiknya mengedukasi pasien mengenai tanda dan

gejala hepatotoksisitas sehingga pasien dapat menemui dokter segera apabila memiliki keluhan.

KONFLIK KEPENTINGAN

Penulis menyatakan tidak terdapat konflik kepentingan terkait publikasi dari laporan kasus ini.

PENDANAAN

Laporan kasus ini tidak mendapat dana hibah dari pemerintah ataupun lembaga swasta lainnya.

KONTRIBUSI PENULIS

Seluruh penulis berkontribusi terhadap laporan kasus ini baik dari perencanaan, pencarian data pasien, analisis data pasien, dan penyusunan naskah publikasi.

ETIKA DALAM PUBLIKASI

Lembar informed consent terkait dari publikasi dari data medis pada jurnal ilmiah kedokteran untuk laporan kasus ini telah didapatkan.

DAFTAR PUSTAKA

1. Dianwari V, Yunivita V, Dewi K, Kania N. Effect of Anti-tuberculosis Drugs on Liver Damage Based on Alanine Aminotransferase Level in Pulmonary Tuberculosis Patients. Althea Med J. 2017 Dec 30;4(4):506–11.

2. Amer K, A MS, Sa A, Nematullah K, Ihtisham S, Maazuddin M. Anti-Tuberculosis Drug - Induced Hepatitis – A Case Report.

2013;6(2):65–7.

3. Kumar PS, Vidya R, Tabassum, Jageer M.

Anti-Tuberculosis Treatment: Induced Hepatotoxicity – A Case Report. EJIFCC.

2020;31(3):242.

4. Singh A, Prasad R, Balasubramanian V, Gupta N, Gupta P. Prevalence of adverse drug reaction with first-line drugs among patients treated for pulmonary tuberculosis. Clin Epidemiol Glob Heal. 2015 Jan 1;3:S80–90.

5. Adhikari S, Gautam S, Sigdel KR, Basnyat B, Paudyal B, Poudel J, et al. Case Report: Pulmonary tuberculosis and raised transaminases without pre-existing liver disease- Do we need to modify the antitubercular therapy? Wellcome Open Res. 2020;5.

6. Son C-G. A Severe Hepatotoxicity by Antituberculosis Drug, and its Recovery in Oriental Hospital. J Korean Med.

2016;37(2):119–24.

7. Soedarsono S, Riadi ARW. Tuberculosis Drug- Induced Liver Injury. J Respirasi. 2020 May 30;6(2):49–54.

8. Soedarsono S, Mandayani S, Prayuni K, Yuliwulandari R. THE RISK FACTORS FOR DRUG INDUCED HEPATITIS IN PULMONARY TUBERCULOSIS PATIENTS IN DR. SOETOMO HOSPITAL. Indones J Trop Infect Dis. 2018 Oct 31;7(3):73–9.

9. Hasan M, Akbar S, Mahtab M. Textbook of Hepato-Gastroenterology. 52nd ed. Health Science Publisher; 2015. 2463–2471 p.

10. El Bouazzi O, Hammi S, Bourkadi JE, Tebaa A, Tanani DS, Soulaymani-Bencheikh R, et al. First line anti-tuberculosis induced hepatotoxicity:

incidence and risk factors. Pan Afr Med J. 2016 Nov 16;25:1937–8688.

11. Ramappa V, Aithal GP. Hepatotoxicity Related to Anti-tuberculosis Drugs: Mechanisms and Management. J Clin Exp Hepatol. 2013 Mar;3(1):37–49.

12. Yew WW, Chang KC, Chan DP. Oxidative Stress and First-Line Antituberculosis Drug-Induced Hepatotoxicity. Antimicrob Agents Chemother.

2018 Aug 1;62(8).

13. Caminero JA, Scardigli A. Classification of antituberculosis drugs: a new proposal based on the most recent evidence. Eur Respir J. 2015 Oct 1;46(4):887–93.

14. Basir N, Yusrini Djabir Y, Santoso A. Case Reports on Severe Antituberculosis-Drug Induced Hepatotoxicity in Tuberculosis Patients: The Post-Incidence Therapy. Nusant Med Sci J. 2021;5(1):44–50.

15. Ningrum VDA, Arnia Megasari, Hanifah S.

HEPATOTOKSISITAS PADA PENGOBATAN TUBERKULOSIS DI RSUD TANGERANG – INDONESIA. J Ilm Farm. 2010;7(1):39–47.

16. Djabir YY, Arsyad A, Usmar U, Wahyudin E, Arwi H, Rupang IS. The Stages of Development of Liver And Renal Injuries in Rats Induced by Fixed Dose Combination of Antituberculosis Regimen. J Pharm Sci. 2020;45:29–35.

17. Singh M, Sasi P, Gupta VH, Rai G, Amarapurkar DN, Wangikar PP. Protective effect of curcumin, silymarin and N-acetylcysteine on antitubercular drug-induced hepatotoxicity assessed in an in vitro model. Hum Exp Toxicol.

2012 Aug;31(8):788–97.

18. Herlianto B (Budi), Mustika S (Syifa), - S (Supriono), Pratomo B (Bogi), Achmad H (Harijono). Role of Phytopharmacy as Hepatoprotector in Chronic Hepatitis. Indones J Gastroenterol Hepatol Dig Endosc. 2014 Dec 1;15(3):157–60.

19. Menteri Kesehatan Republik Indonesia.

Pedoman Nasional Pelayanan Kedokteran Tata laksanaTuberkulosis. 2019. Tersedia di: https://yankes.kemkes.go.id/unduhan/

fileunduhan_1610422577_801904.pdf.

[Diakses: 12 Oktober 2022].