MAKALAH
KIMIA MEDISINAL
HUBUNGAN PERUBAHAN STRUKTUR DENGAN AKTIVITAS OBAT PADA PROSES METABOLISME
OBAT
Kelompok II
Oleh:
Chendi M. Batas / VII Christi N.L Bentian / V PROGRAM STUDI ILMU KIMIA
JURUSAN KIMIA
FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM
UNIVERSITAS NEGERI MANADO
2014
HUBUNGAN PERUBAHAN STRUKTUR DENGAN AKTIVITAS PADA PROSES METABOLISME OBAT
Proses metabolisme dari suatu obat atau senyawa organik asing dapat mempengaruhi aktivitas obat, masa kerja dan toksisitas obat oleh karena itu, pengetahuan tentang proses metabolisme obat perlu dipelajari.
Suatu obat dapat menimbulkan respons biologis dengan melalui dua jalur, yaitu:
Obat aktif setelah masuk ke peredaran darah, langsung berinteraksi dengan reseptor dan menimbulkan respons biologis.
Pra-obat setelah masuk ke peredaran darah mengalami proses metabolisme menjadi obat aktif, berinteraksi dengan reseptor dan menimbulkan respons biologis (bioaktivasi).
A. Bioaktivasi, Bioinaktivasi dan Biotoksifikasi 1) Bioaktivasi
Bioaktivasi merupakan pengaktifan atau khasiat farmakologi suatu obat menjadi diperkuat, karena reaksi-reaksi metabolism dalam hati dan beberapa organ lain. Pra-Obat setelah masuk keperedaran darah mengalami proses metabolism menjadi obat aktif, berinteraksi dengan reseptor dan menimbulkan respon biologis. Respon biologis merupakan akibat interaksi molekul obat dengan gugus fungsional molekul reseptor.
Interaksi ini dapat berlangsung karena kekuatan ikatan kimia tertentu.
2) Bioinaktivasi
Bioinaktivasi atau disebut juga detoksifikasi karena obat mengalami perubahan kimiawi secara enzimatis dan pada umumnya hasil perubahannya tidak atau kurang aktif lagi.
3) Biotoksifikasi
Biotoksifikasi merupakan hasil metabolit beberapa obat bersifat lebih toksik dibanding dengan senyawa induk. Dan ada pula hasil metabolit obat yang mempunyai efek farmakologis berbeda dengan senyawa induk.
- Contoh bioaktivasi dan bioinaktivasi
Protonsil rubrum, suatu antibakteri turunan sulfonamida, dalam tubuh mengalami reduksi menjadi sulfanilamida yang aktif sebagai antibakteri (bioaktivasi) dan kemudian terasetilasi membentuk asetil sulfanil amida yang tidak aktif (bioinaktivasi).
Gambar 1. Bioaktivasi dan Bioinaktivasi
- Contoh Bioaktivasi dan Biotoksifikasi
Obat analgesik turunan p-aminofenol seperti asetanilid & 5 fenasetin, dalam tubuh mengalami metabolisme membentuk parasetamol (asetaminofen), aktif sebagai analgesic(bioaktivasi). Senyawa-senyawa ini kemudian di
mtabolisme lebih lanjut menjadi p-aminofenol, turunan anilin, N-oksida &
hidroksilamin, yang diduga sebagai penyebab terjadinya methemoglobin (biotoksifikasi).
Gambar 2. Bioaktivasi dan Biotoksivikasi
Beberapa obat hasil metabolitnya mempunyai efek farmakologis berbeda dengan senyawa induk misalnya iproniazid. Iproniazid adalah obat perangsang sistem saraf pusat dan dalam tubuh dimetabolisis menjadi isoniazid yang berkhasiat sebagai antituberkulosis.
Gambar 3. Metabolisme Isoniazid
Selain itu, ada juga beberapa obat jika diubah gugusnya dapat mengubah aktivitas biologis misalnya pengubahan gugus ester pada prokain menjadi gugus amina (prokain amida) akan mengubah aktivitas biologisnya dari anaestetik menjadi anti ritmik.
Gambar 4. Pengubahan gugus ester pada prokain
B. Pengertian Metabolisme Obat
Metabolisme obat adalah proses pengubahan senyawa yang relatif non polar, menjadi senyawa yang lebih polar sehingga mudah dikeluarkan dari tubuh. Banyak molekul senyawa organik mudah larut dalam lemak dan diserap oleh saluran cerna dan masuk ke peredaran darah. Molekul tersebut kemudian menembus membran biologis secara difusi pasif, mencapai organ sasaran dan menimbulkan efek farmakologis. Karena ada reabsorbsi di tubulus ginjal, sangat sedikit molekul lipofil diekskresikan sebagai urin. Jika obat bersifat lipofil tersebut tidak mengalami metabolisme, obat tetap dalam peredaran darah atau pada jarigan depo, dan akan menunjukkan efek biologis yang tidak terbatas. Karena ada usaha tubuh untuk mengeliminasi senyawa asing, maka sebagian besar obat mengalami metabolisme dan diubah menjadi senyawa yang bersifat lebih polar, secara farmakologis tidak aktif dan relatif tidak toksik kemudian diekskresi sebagai urin atau tinja. Secara keseluruhan proses metabolisme molekul obat dan senyawa endogen, seperti protein, lemak dan steroid, hanya melibatkan sejumlah besar sistem enzim, baik yang khas maupun tidak khas. Secara skematik proses metabolisme dapat dilihat pada gambar berikut :
Gambar 4. Skema metabolisme obat (reaksi fasa I dan II)
C. Faktor-faktor yang Mempengaruhi Metabolisme Obat 1) Faktor Genetik atau Keturunan
Perbedaan individu pada proses metabolisme sejumlah obat kadang-kadang terjadi dalam sistem kehidupan. Hal ini menunjukkan bahwa faktor genetik atau keturunan ikut berperan terhadap adanya perbedaan kecepatan metabolisme obat.
2) Perbedaan Spesies dan Galur
Pada proses metabolisme obat, perubahan kimia yang terjadi pada spesies dan galur kemungkinan sama atau sedikit berbeda, tetapi kadang-kadang ada perbedaan yang cukup besar pada reaksi metabolismenya. Pengamatan pengaruh perbedaan dilakukan terhadap tipe resksi metabolit atau perbedaan kualitatif dan pada kecepatan metabolisme atau perbedaan kuantitatif.
3) Perbedaan Jenis kelamin
Pada beberapa spesies binatang menunjukkan ada pengaruh jenis kelamin terhadap kecepatan metabolisme obat.
4) Perbedaan Umur
Bayi dalam kandungan dan bayi yang baru lahir jumlah enzim-enzim mikrosom hati yang diperlukan untuk memetabolisme obat relatif masih sedikit sehingga sangat peka terhadap obat.
5) Penghambatan Enzim Metabolisme
Pemberian terlebih dahulu atau secara bersama-sama suatu senyawa yang menghambat kerja enzim-enzim metabolisme dapat meningkatkan intensitas efek obat, memperpanjang masa kerja obat dan kemungkinan juga meningkatkan efek samping dan toksisitas.
6) Induksi Enzim Metabolisme
Peningkatan aktivitas enzim metabolisme obat-obat tertentu atau proses induksi enzim mempercepat proses metabolisme dan menurunkan kadar obat bebas dalam plasma sehingga efek farmakologis obat menurun dan masa kerjanya menjadi lebih singkat. Induksi enzim juga mempengaruhi toksisitas beberapa obat karena dapat meningkatkan metabolisme dan pembentukan metabolit reaktif.
7) Faktor lain-lain
Diet makanan, keadaan kekurangan gizi, ganguan keseimbangan hormon, kehamilan, pengikatan obat oleh protein plasma, distribusi obat dalam jaringan dan keadaan patologis hati.
D. Tempat Metabolisme Obat
Perubahan kimia obat dalam tubuh terutama terjadi pada jaringan dan organ- organ seperti hati, ginjal, paru dan saluran cerna. Hati adalah organ tubuh yang merupakan tempat utama metabolisme obat oleh karena mengandung lebih banyak enzim-enzim metabolisme dibanding organ lain. Setelah pemberian secara oral, obat diserap oleh saluran cerna, masuk keperedaran darah dan kemudian ke hati melalui efek lintas pertama. Aliran darah yang membawa obat atau senyawa organik asing melewati sel-sel hati secara perlahan-lahan dan termetabolisis menjadi senyawa yang mudah larut dalam air kemudian diekskresikan melalui urin.
E. Jalur Umum Metabolisme Obat dan Senyawa Organik Asing
Reaksi metabolisme obat dan senyawa organik asing ada dua tahap, yaitu:
1. Reaksi fasa I atau reaksi fungsionalisme yang meliputi:
a) Reaksi Oksidasi
Banyak senyawa obat mengalami proses metabolisme yang melibatkan reaksi oksidasi dengan bantuan sitokrom-P-450. Oksidasi senyawa aromatik (arena) akan menghasilkan metabolit arenol. Proses ini melalui pembentukan senyawa antara epoksida (arena oksida) yang segera mengalami penataanulang menjadi arenol.
Kadang-kadang hasil metabolit merupakan senyawa yang lebih aktif dibanding senyawa semula. Contoh : fenilbutazon mengalami hidroksilasi pada posisi para, menghasilkan oksifenbutazon yang aktif sebagai antiradang.
- Oksidasi ikatan rangkap alifatik (olefin)
Oksidasi metabolik ikatan rangkap akan menghasilkan epoksida yang lebih stabil dibanding arena oksida. Contoh karbamazepin, dimetabolisis menjadi karbamazepin-10,11-epoksidayang stabil dan berkhsiat sebagai antikejang.
Selanjutnya karbamazepin-10,11-epoksida mengalami hidrasi oleh enzim epoksida hidrase membentuk trans-10,11-dihidroksikarbamazepin.
- Oksidasi atom C-Benzilik Contoh : tolbutamid
- Oksidasi atom C-Alilik
Contoh : Δ-tetrahidrokanabinol (ΔTHC)
- Oksidasi atom Cα-Karbonil dan Imin Contoh : Diazepam
- Oksidasi atom C Alifatik dan alisiklik Contoh Alifatik
Contoh Alisiklik
- Oksidasi sistem C-N, C-O dan C-S Reaksi umum :
- Oksidasi alkohol dan aldehida
Alkohol primer akan teroksidasi dengan katalisator enzim alkohol dehidrogenase menghasilkan aldehida. Aldehida yang terbentuk mengalami osidasi lebih lanjut dengan katalisator enzim aldehid oksidase menjadi asam karboksilat.
- Reaksi oksidasi lain-lain
Obat yang mengandung halogen dimetabolisis melalui proses dehalogenasi oksidatif. Contoh : halotan, yang merupakan obat anestesi sistemik.
b) Reaksi Reduksi
Proses reduksi mempunyai peranan penting pada metabolisme senyawa yang mengandung gugus karbonil (aldehid dan keton), nitro dan azo. Senyawa yang mengandung gugus karbonil mengalami reduksi menjadi turunan alkohol, sedangkan gugus nitro dan azo tereduksi menjadi turunan amin. Gugus alkohol dan amin hasil
reduksi akan terkonjugasi, menghsilkan senyawa hidrofil yang mudah diekskresikan sehingga proses reduksi juga memberikan fasilitass untuk terjadinya eliminasi obat.
- Reduksi gugus karbonil (aldehida dan keton)
Contoh : kloralhidrat, melepas H2O menjadi kloral dan kemudian tereduksi menjadi trikloretanol yang aktif sebagai sedatif-hipnotik.
- Reduksi gugus nitro dan azo
Senyawa aromatik yang mengandung gugus nitro, mula-mula tereduksi menjadi nitrozo dan senyawa antara hidroksilamin yang segera tereduksi lebih lanjut menjadi amin aromatik primer.
Reduksi gugus azo menghasilkan senyawa antara hidraso, yang segera tereduksi lebih lanjut menjadi amin aromatik primer.
- Reaksi reduksi lain-lain
Senyawa yang mengandung gugus disulfida seperti disulfiram akan memecah ikatan disulfida menghasilkan asam N,N-dietilditiokarbamat.
c) Reaksi
Hidrolisis
- Hidrolisis ester dan amida
Contoh hidrolisis ester : perubahan metabolik asetosal menjadi asam salisilat dan asam asetat.
Contoh hidrolisis amida : prokainamid yang terhidrolisis lebih lambat dibandingkan prokain.
2. Reaksi fasa II atau reaksi konjugasi yang meliputi:
a) Reaksi Konjugasi
Reaksi konjugasi obat atau senyawa organik asing dengan asam glukuronat, sulfat, glisin, glutamin dan glutation dapat mengubah senyawa induk atau hasil metabolit fasa I menjadi metabolit yang leboh polar, mudah larut dalam air, bersifat tidak toksik dan tidak aktif dan kemudian di ekskresikan melalui ginjal atau empedu. Reaksi konjugasi yang lain adalah reaksi metilasi dan asetilasi.
- Konjugasi Asam Glukuronat
Konjugasi dengan asam glukuronat (glukuronidasi) merupakan cara konjugasi umum dalam proses metabolisme dan hampir semua obat mengalami proses ini.
Gambar reaksi pembentukan β-glukuronida dari substrat (obat)
- Konjugasi Sulfat
Konjugasi dengan sulfat terutama terjadi pada senyawa yang mengandung gugus fenol, dan kadang-kadang juga terjadi pada senyawa alkohol, amin aromatik dan senyawa N-hidroksi. Konjugasi sulfat pada umumnya untuk meningkatkankelarutan senyawa dalam air dan membuat senyawa menjadi tidak toksik.
Gambar konjugasi sulfat substrat
- Konjugasi dengan Glisin dan Glutamin
Glisin atau glutamin dapat berkonjugasi dengan substrat yang mengandung gugus asam karboksilat.
Gambar reaksi konjugasi asam amino (glisin atau glutamin) dari substrat fenil asetat
- Konjugasi dengan Glutation atau Asam Merkapturat
Konjugasi glutation memegang peran penting pada proses detoksifikasi senyawa elektrofil reaktif. Senyawa elektrofil reaktif dapat menimbulkan toksisitas.
Glutation terdapat dibanyak jaringan terutama di hati.
Gambar pembentukan konjugat glutation dari senyawa elektrofil dan perubahannya menjadi asam merkapturat
b) Reaksi Asetilasi
Asetilasi merupakan jalur metabolisme obat yang mengandung gugus amin primer. Gugus asetil yang digunakan untuk reaksi asetilasi berasal dari asetil koenzim A.
Fungsi utama reaksi asetilasi adalah membuat senyawa menjadi tidak aktif dan untuk detoksifikasi.
Gambar reaksi asetilasi dab biotoksifikasi isonazid
c) Reaksi Metilasi
Reaksi metilasi mempunyai peranan penting pada proses biosintesis beberapa senyawa endogen serta untuk proses bioinaktivasi obat. Koenzim yang terlibat pada reaksi metilasi adalah S-adenosil-metionin.
Gambar reaksi metilasi substrat
Contoh jalur metabolisme pada reaksi fasa I dan fasa II dari beberapa obat yaitu Turunan barbiturate, Turunan fenotiazin, Turunan sulfonamide, Diazepam, Amfetamin, Meperidin, Efedrin, Propranolol, Lidokain, Indometasin, Siproheptadin, Kokain, Hidralazin, Simetidin, dan prostaglandin.
F. Peranan Sitokrom P-450 dalam Metabolisme Obat
Enzim sitokrom P-450 adalah suatu heme-protein. Dinamakan sitokrom P-450 karena bentuk tereduksi enzim, yaitu (Fe++). Sebagian besar reaksi metabolik akan melibatkan proses oksidasi. Proses ini memerlukan enzim dan sistem oksidasi ini sangat kompleks, tidak hanya melibatkan NADPH saja tetapi juga flavoprotein NADPH- sitokrom C reduktase, sitokrom B5 dan feri heme-protein (ferinsitokrom P-450). Substrat berkombinasi dengan oksigen membentuk metabolit teroksidasi dan air. Reaksi substrat ini berlangsung karena bantuan sitokrom P-450.
G. Referensi
Yani,Inderi. Kimia Medisinal. 26 September 2014.
http://belajarkimiamedisinal.blogspot.com/
Prof.Dr.rer.nat. Effendy De Lux Putra, SU, Apt.
fek_310_slide_hubungan_struktur_proses_metbolisme_obat.pdf
Siswandono dan Bambang, S. 2000. Kimia Medisinal.Airlangga University Press: Surabaya.
H. Pertanyaan dan Jawaban
1. Bagaimana proses pemberian obat secara oral?
2. Apakah senyawa induk yang dimaksud pada proses metabolisme (bioaktivasi, bioinaktivasi dan biotaksifikasi) obat adalah senyawa pada saat obat yang belum dimetabolisme atau sesudah obat dimetabolisme?
Menurut skema di atas:
3. Gas beracun apa yang dikeluarkan melalui paru-paru?
4. Bagaimana jalur obat yang menuju reseptor dan obat yang menjadi efek samping?
5. Bagaimana proses pemberian obat yang disuntik dan dioles?
Jawaban:
1. Pemberian obat secara oral yaitu diminum.
2. Senyawa induk yang ada pada obat (sebelum diminum) mengalami metabolisme melalui reaksi fasa I dan II (setelah diminum) menghasilkan turunannya baik yang bersifat aktif (bioaktivasi), tidak/kurang aktif (bioinaktivasi) maupun menjadi racun (biotoksifikasi). Dengan demikian senyawa induk yang dimaksud adalah senyawa yang ada pada obat sebelum dimetabolisme.
3. Sebagian kecil molekul obat yang diekskresikan melalui paru-paru adalah gas CO2.
4. Jalur obat yang menuju reseptor sesuai dengan proses molekul obat menembus membran sel. Setelah menembus membrane sel obat menuju reseptor dan berinteraksi dengan gugus fungsiaonal reseptor.
Sedangkan obat yang menjadi efek samping dapat disebabkan oleh tempat pengikatan yang jumlahnya terbatas sehingga memungkinkan terjadinya kejenuhan meski dalam dosis normal dan molekul obat akan bersaing dengan bahan normal tubuh untuk memperebutkan tempat.
5. Pemberian obat yang disuntik adalah salah satu pemberian obat secara parental yang langsung masuk ke peredaran darah selanjutnya akan langsung ke membran biologis, menuju reseptor sesuai pengertian yang sudah dibahas dalam bab ini.
Jenis obat yang diberikan secara oles tentunya untuk mengatasi penyakit kulit.
Dengan demikian, molekul obat yang dioles akan langsung ke lapisan kulit dan menuju sel kulit sesuai dengan proses penembusan obat ke membran sel kuliat.
