Hubungan Struktur, Kelarutan Dan Aktivitas Biologis Obat

(1)

Hubungan struktur, kelarutan

dan aktivitas biologis obat

(2)

Sifat hidrofilik Sifat lipofilik

Gugus polar / hidrofilik Gugus nonpolar/lipofilik

Kelarutan dalam air Kelarutan dalam lemak

GUGUS

Kuat _-OSO2ONa, -COONa, -SO2Na, -OSO2H

Ikatan takjenuh _-C__{CH, -CH=CH}2

Rantai hidrokarbon alifatik, alkil, aril, hidrokarbon polisiklik

SIFAT

Sedang _{-OH, -SH, -O-, =C=O, -CHO, -NO}2, -NH2, NHR,

-NR2, -CN, -CNS, -COOH, -COOR, -OPO3H2,

-OS2O2H

Lipofilik Hidrofilik

(3)

Gugus halogen

Sifat khas

Efek elektronegatif kuat

Bila disubtitusikan pada cincin aromatik mjd bersifat lipofilik

Gugus I, Cl, Br Sifat lipofilik Sifat hidrofilik Gugus F

(4)

Sifat kelarutan berhubungan dengan

aktivitas biologis dari senyawa seri homolog.

Overton (1901) 

kelarutan senyawa organik

dalam

lemak

berhubungan

dengan

penembusan membran sel.

Senyawa

non polar bersifat

mudah larut

dalam lemak



nilai koefisien partisi

lemak/air

besar



mudah menembus

membran sel secara

difusi pasif



jumlah

obat yang akan berinteraksi dengan reseptor

meningkat



mempengaruhi

intensitas

(5)

Hubungan sifat kelarutan dalam lemak dan aktivitas

antivirus turunan isatin-



-tiosemikarbason

Substituen (R) Kelarutan dalam kloroform Aktivitas antivirus relatif 7-COOH 0 0 5-OCH3 3 0,03 4-CH3 8 3,4 4-Cl 10 8,6 6-F 16 39,8 7-Cl 29 85 Tidak tersubstitusi 32 100 R N N NH C NH₂ O S H 1 4 5 6 7 2 3

(6)

Hubungan koefisien partisi lemak/air (P) terhadap

absorpsi bentuk tak terionisasi Turunan Barbiturat

Barbital FenobarbitalAprobarbital Asam alilbarbiturat Butetal Siklobarbital Pentobarbital Sekobarbital Heksetal

Persen (%) obat yang diabsorpsi P (CH₃Cl/H₂O) 0 20 40 ₆₀ 1 5 10 50 100

(7)

Aktivitas biologis senyawa seri homolog

Seri homolog skr

terdisosiasi Perbedaan jumlah dan panjang rantai

atom karbon Menentukan intensitas aktivitas biologis Atom karbon mkn panjang Kenaikan titik didih Kel dlm air <<< Koef partisi >>> Teg permukaan >>> Kekentalan >>>

(8)

Hubungan kelarutan dan aktivitas antibakteri n alkohol

‑

primer terhadap

B. typhosus

(A) dan

S. aureus

(B)

6,2 5,4 4,6 3,0 3,8 3,2 4,0 _4,8 5,6 6,4 Log Kelarutan ( x 10 grl/l )-6 Log kadar toksik

( x 10 grl/l )-6 C B A Butanol Amilalkohol Heksanol Heptanol Oktanol Garis Kejenuhan S. aureus B. typhosus

(9)

Jumlah atom karbon >>> _{Respon biologis ???}

Seri homolog n-alkohol

Turunan alkohol bercabang

Aktivitas antibakteri maks pd jumlah atom karbon = 5

(S.aureus)

(B.tyhposus)

Aktivitas antibakteri <<< , kel dlm air >>, kel lemak<<<

Turunan alkohol dengan

(10)

Hubungan jumlah atom C dengan aktivitas antibakteri

seri homolog n-alifatis alkohol

 Atom C , Aktivitas  ad maks.  Atom C  , Aktivitas  

Pengaruh percabangan dan ikatan rangkap  Kelarutan air 

Kuadran kiri  Aktivitas 

Aktivitas n-heksanol > heksanol sekunder > heksanol tersier terhadap B. typhosus

Kuadran kanan  Aktivitas 

2 4 5 6 8 10

Jumlah atom C Aktivitas

Bacilus typhosus

(11)

Seri homolog 4-n-alkilresorsinol

(B.tyhposus)

Aktivitas antibakteri maks pd jumlah atom karbon = 9 (S.aureus)

Seri homolog ester asam p-hidroksibenzoat

Aktivitas antibakteri >>> dng semakin panjang atom karbon

(12)

Aktivitas antibakteri seri homolog

4‑n‑alkilresorsinol terhadap

Bacillus

typhosus

Terhadap S. aureus   atom C maks = 9

60 40 20 1 2 3 4 5 6 7 8 9 50 30 10 10 Koefisien Fenol

(13)

Hubungan struktur

Hubungan struktur ester asam

ester asam

p

-

-hidroksibenzoat

hidroksibenzoat

dengan nilai koefisien

dengan

nilai koefisien

partisi lemak/air

dan aktivitas

dan

aktivitas

antibakteri

terhadap

Staphylococcus

aureus

Ester (R) P (Koef. Partisi) CH₃Cl/H₂O Koefisien Fenol thd S. aureus -CH₃ 1,2 2,6 -CH₂CH₃ 3,4 7,1 -CH₂CH₂CH₃ 13 15 -CH(CH₃)₂ 7,3 13 -CH₂CH=CH₂ 7,6 12 -CH₂CH₂CH₂CH₃ 17 37 -C₆H₅ 119 83 HO C O OR

(14)

Hubungan Koefisien Partisi & Efek

Anestesi Sistemik

Overton dan Meyer (1899)  tiga postulat yang

berhubungan dengan efek anestesi suatu senyawa (teori lemak), sbb.:

1. Senyawa kimia yang tidak reaktif dan mudah larut dalam lemak, seperti eter, hidrokarbon dan hidrokarbon terhalogenasi, dapat memberikan efek narkosis pada jaringan hidup sesuai dengan kemampuannya untuk terdistribusi ke dalam jaringan sel.

2. Efek terlihat jelas terutama pada sel‑sel yang banyak mengandung lemak, seperti sel saraf.

3. Efisiensi anestesi tergantung pada koefisien partisi (P) lemak/air atau distribusi senyawa dalam fasa lemak dan fasa air jaringan.

(15)



_{ada hubungan antara aktivitas}

anestesi dengan P lemak/air.

Hanya mengemukakan

afinitas suatu

senyawa terhadap tempat aksi

dan

tidak menunjukkan mekanisme kerja

biologisnya

Tidak dapat menjelaskan mengapa suatu

senyawa yang mempunyai P lemak/air

tinggi tidak selalu menimbulkan efek

anestesi.

Hubungan Koefisien Partisi & Efek

Anestesi Sistemik

(16)

molekul obat

cairan ekstra sel (fasa eksternal)

cairan dalam sel (biofasa)

inti sel

dinding sel

Ferguson  kadar molar toksik ditentukan oleh

keseimbangan distribusi pada fasa eksternal dan biofasa. Pada keadaan kesetimbangan kecenderungan obat untuk meninggalkan biofasa dan fasa eksternal adalah sama, walau kadar obat dalam masing-masing fasa berbeda.

Kecenderungan obat untuk meninggalkan fasa disebut aktivitas termodinamik.

(17)

Model kerja obat



Senyawa

berstruktur

tidak

spesifik

dan

Senyawa berstruktur spesifik.

1.Senyawa

Berstruktur

Tidak

Spesifik

 _{Struktur kimia bervariasi}

 _Tidak _berinteraksi _dengan _reseptor

spesifik

 _{Aktivitas biologisnya lebih dipengaruhi}

oleh sifat‑sifat kimia fisika, seperti derajat ionisasi, kelarutan, aktivitas termodinamik, tegangan permukaan dan redoks potensial

 _{Efek biologis terjadi karena akumulasi}

obat pada daerah yang penting dari sel sehingga menyebabkan ketidakteraturan rantai proses metabolisme.

(18)

1. Efek biologis berhubungan langsung dengan

aktivitas termodinamik ( a = 0,01-1)  dosis

relatif besar.

2. Walaupun perbedaan struktur kimia besar, asal aktivitas termodinamik hampir sama akan memberikan efek yang sama.

3. Ada kesetimbangan kadar obat dalam biofasa dan fasa eksternal  aktivitas termodinamik

masing masing fasa harus sama.‑

Karakteristik senyawa berstruktur

tidak spesifik

(19)

4. Pengukuran aktivitas termodinamik pada fasa eksternal

mencerminkan aktivitas termodinamik biofasa.

5. Senyawa dengan derajat kejenuhan sama, mempunyai

aktivitas termodinamik sama sehingga derajat efek biologis

sama pula  larutan jenuh senyawa dengan

struktur berbeda

dapat memberikan efek yang sama

Karakteristik senyawa berstruktur

tidak spesifik

(20)

Penentuan Aktivitas

Termodinamik

Aktivitas termodinamik (a) obat yang berupa gas atau uap :

a = Pt/Ps

Pt : tekanan parsial senyawa untuk menimbulkan efek biologis

Ps : tekanan uap jenuh senyawa. Untuk obat yang berupa larutan : a = St/So

St : kadar molar senyawa untuk menimbulkan efek biologis

(21)

Hubungan kadar isoanestesi beberapa obat anestesi (uap atau

(22)

Hubungan kadar bakterisid insektisida yang

mudah menguap terhadap Salmonella typhosa

(23)

Senyawa Berstruktur

Spesifik

 Senyawa yang memberikan efek dengan

mengikat reseptor spesifik.

Aktivitas tidak tergantung pada aktivitas termodinamik (a < 0,01)  lebih

tergantung pada struktur kimia yang

spesifik.

Reaktifitas kimia, bentuk, ukuran dan pengaturan stereokimia molekul, distribusi gugus fungsional, efek induksi dan resonansi, distribusi elektronik dan interaksi dengan reseptor  berperan

menentukan untuk terjadinya aktivitas biologis.

(24)

Senyawa Berstruktur

Spesifik

Karakteristik :

1.Efektif pada kadar rendah.

2. Melibatkan kesetimbangan obat dalam

biofasa dan fasa eksternal, pada keadaan ini

 aktivitas biologis maksimal.

3. Melibatkan ikatan kimia yang lebih kuat

dibanding senyawa berstruktur tidak spesifik.

4. Sifat fisik dan kimia berperan dalam menentukan efek biologis.

5. Mempunyai struktur dasar karakteristik

yang bertanggung jawab terhadap efek biologis senyawa analog.

(25)

Sedikit perubahan struktur dapat mempengaruhi

aktivitas biologis obat

Senyawa kolinergik

Turunan feniletilamin

Turunan pirimidin

R

: Asetilkolin - kolinergik, masa kerja pendek : Karbamilkolin - kolinergik, masa kerja panjang CH3 NH2 R C O CH2 CH2 O N+(CH3)3 CH HO HO CH₂NH R OH R

: Epinefrin - menaikkan tekanan darah : Isoproterenol - menurunkan tekanan darah CH3 CH(CH₃)₂ N OH R HO R

F _{: 5-Fluorourasil - antimetabolit}: Timin - metabolit normal CH₃

(26)

Pada obat tertentu  struktur berbeda, efek farmakologis sama, dan perubahan sedikit struktur tidak mempengaruhi efek.

Contoh : obat diuretik obat diuretik  struktur kimia bervariasi (turunan merkuri organik, turunan sulfamid, turunan tiazid, dan spironolakton)  masing-masing turunan mempengaruhi proses biokimia yang berbeda 

mekanisme aksi diuretiknya berbeda.

H₂NCONHCH₂ CH CH₂ Hg . Cl OCH₃ Klormerodrin N N S H₃COCHN SO₂NH₂ Asetazolamid N NH S Cl H₂NO₂S H Hidroklorotiazid O O CH₃ CH₃ SCOCH₃ O Spironolakton O₂

(Mengikat gugus SH enzim K,Na-dependent-ATP-ase) (Penghambat enzim karbonik anhidrase)