Analisis Hubungan Kuantitatif
Struktur-Aktivitas (HKSA)
Analisis Hubungan Kuantitatif Struktur-Aktivitas (HKSA) merupakan salah satu aplikasi dari kimia komputasi dan juga bagian yang dipelajari dalam bidang kimia medisinal.
Dengan metoda analisis HKSA, senyawa yang akan disintesis dapat didesain terlebih dahulu berdasarkan hubungan antara sifat-sifat kimia serta fisik molekul dengan aktivitas biologisnya, dengan menggunakan hubungan tersebut, aktivitas teoritik suatu senyawa baru dapat diprediksi, dan dengan demikian fokus riset dapat dipersempit, biaya dan waktu pun dapat dihemat.
Saat ini telah dikenal tiga metoda analisis HKSA yakni metoda HKSA Free-Wilson, metoda Hansch dan metoda HKSA tiga dimensi
Aktivitas Obat
Interaksi antara molekul obat dengan bagian molekul dari objek biologis yaitu reseptor spesifik.
Untuk dapat berinteraksi dengan reseptor spesifik aktivitas spesifik, senyawa bioaktif harus mempunyai struktur sterik dan distribusi muatan yang spesifik pula
Dasar dari aktivitas obat
Proses-proses kimia yang kompleks mulai dari saat obat
diberikan sampai terjadinya respons biologis
Skema Aktivitas Obat
Fase-fase yang mempengaruhi aktivitas obat 1. Fase Farmasetik
2. Fase Farmakokinetik
3. Fase Farmakodinamik
Aktivitas Farmakokinetik
1. Sistem kompartemen dalam cairan tubuh, seperti cairan intrasel, cairan ekstrasel (plasma darah, cairan interstitiel, cairan
serebrospinal) dan berbagai fasa lipofil dalam tubuh
2. Protein plasma, protein jaringan dan berbagai senyawa biologis yang mungkin dapat mengikat obat
3. Distrubusi obat dalam berbagai sistem kompartemen biologis terutama hubungan waktu dan kadar obat dalam berbagai sistem tersebut
4. Dosis dan sediaan obat, transport antara kompartemen seperti proses absorbsi, bioaktivitas, biodegradasi dan eksresi yang menentukan lama obat dalam tubuh
Afinitas dan Aktivitas Instrinsik
Afinitas ukuran kemampuan obat untuk mengikat reseptor
Afinitas intrinsik ukuran kemampuan obat untuk dapat memulai timbulnya respon biologis
Parameter induksi efek pada reseptor spesifik :
1. Afinitas molekul obat dengan reseptor, yang ditentukan oleh kekuatan ikatan-obat reseptor
2. Kompleks obat-reseptor yang memungkinkan terjadinya
perubahan transformasi dan distribusi muatan reseptor
sehingga timbul rangsangan/respon yang sesuai.
Hubungan struktur aktivitas
Interaksi Senyawa
Molekul spesifik dalam
objek biologis
Aktivitas
biologis
suatu obat
Aktivitas Obat Sifat Kimia Fisika
Obat
Sifat kimia fisika obat
Fungsi dari struktur
molekul obat
Faktor yang kurang mendukung hubungan struktur aktivitas
1. Perbedaan keadaan pengkuuran parameter kimia fisika dan aktivitas biologis
2. Senyawa yang digunakan ternyata bentuk pra-obat yang terlebih dulu harus mengalami bioaktivitas menjadi metabolit aktif
3. Aktivitas obat dipengaruhi oleh banyak keadaan in vivo, seperti distribusi obat yang melibatkan poses transpor, pengikatan oleh protein, proses metabolisme dan eksresi 4. Senyawa mempunyai pusat atom simetris, sehingga kemungkinan merupakan campuran
rasemat dan masing-masing isomer memunyai derajat aktivitas yang berbeda
5. Senyawa mempunyai aktivitas biologis yang mirip dengan senyawa lain tetapi berbeda mekanisme aksinya
6. Pengaruh bentuk sediaan terhadap aktivitas 7. Obat bersifat multipoten
8. Perbedaan spesies, terutama obat yang memberikan perbedaan aktivitas yang besar oleh adanya perbedaan spesies
Faktor yang mendukung
hubungan struktur aktivitas
1. hubungan struktur aktivitas empiris yang sifatnya insidental 2. Struktur obat simentrik
Hub. Struktur Aktivitas yang
sebenarnya
Efek biologis
Senyawa harus mempunyai derajat kesesuaian yang tinggi dengan reseptor
Hub. Antara gugus-gugus senyawa agonis yang mempunyai mekanisme kerja/tempat aksi sama juga antara gugus-gugus senyawa. Antagonis
yang memblok reseptor yang sama
Hub. Struktur Aktivitas yang sebenarnya
1. Hub. Sifat Kimia dan Aktivitas
2. Hub. Struktur Kimia dan Aktivitas biologis obat dengan tempat aksi yang sama
3. Hub. Struktur-aktivitas tak langsung
4. Hub. Struktur-aktivitas untuk stereoisomer
