Hubungan Kuantitatif Struktur-Aktivitas (HKSA)
atau
MAKALAH
KIMIA MEDISINAL
“HUBUNGAN KUANTITATIF STRUKTUR-AKTIVITAS”
Oleh: Kelompok 4
Feni Puspita D. (142210101053) Anjar Rina Rahayu (142210101071)
Eva W. (142210101063)
Rizka Illa Chassana (142210101065) Laurensia Jeny (142210101057) Mila Nur A. (142210101065) Intan Fahri Safitri (142210101069) Tsulsiyah Zahroh Putri (142210101051) Widyaning Dwi A. (142210101065) Rofiko Nuning (132210101039)
FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS JEMBER
KATA PENGANTAR
Alhamdulillah, puji syukur kehadirat Allah SWT yang telah melimpahkan rahmat dan karunia-Nya sehinga makalah dengan judul “Hubungan Kuantitatif
Struktur-Aktivitas” ini dapat terselesaikan sebagai tugas Kimia Medisinal.
Tanpa adanya semangat, bimbingan, serta bantuan dari berbagai pihak, makalah ini tidak akan terwujud, oleh karena itu penulis mengucapkan terima kasih kepada Ibu Indah Purnama Sary , M.Farm , Apt. sebagai dosen Kimia Medisinal, serta teman-teman yang memberikan bantuan materil maupun doa sehingga pembuatan makalah ini dapat berjalan dengan lancar, dan semua pihak yang tidak dapat penulis sebutkan satu persatu yang membantu dalam pembuatan makalah ini.
Semoga makalah ini dapat bermanfaat bagi pembaca dan penulis. Penulis menyadari bahwa dalam makalah ini masih jauh dari sempurna untuk itu penulis menerima saran dan kritik yang bersifat membangun demi perbaikan makalah. Akhir kata penulis mengucapkan terima kasih.
BAB I. PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang
Perkembangan kimia komputasi menawarkan sebuah solusi dalam desain senyawa obat baru. Salah satu metode kimia komputasi yang populer dalam desain obat adalah Hubungaan Kuantitatif Struktur-Aktivitas (HKSA). Hubungan kuantitatif struktur dan aktivitas biologis obat (HKSA) merupakan bagian penting rancangan obat, dalam usaha mendapatkan suatu obat baru dengan aktivitas yang lebih besar, keselektifan yang lebih tinggi, toksisitas atau efek samping sekecil mungkin dan kenyamanan yang lebih besar. Selain itu dengan menggunakan model HKSA, akan lebih banyak menghemat biaya atau lebih ekonomis, karena untuk mendapatkan obat baru dengan aktivitas yang dikehendaki, faktor coba-coba ditekan sekecil mungkin sehingga jalur sintesis menjadi lebih pendek.
Dalam mempelajari aktivitas suatu obat dengan metode Quantitative Structure
Activity Relationship (QSAR) atau Hubungan Kuantitatif Struktur Aktivitas (HKSA),
diperlukan parameter-parameter fisika kimia tertentu yang berkaitan, sehingga dapat
digunakan untuk memprediksi molekul obat baru yang lebih potensial. Ada tiga macam parameter fisika kimia, yaitu parameter hidrofobik, efek elektronik, dan efek sterik.
Sampai saat ini ,hubungan kuantitatif antara aktivitas biologis dan parameter yang menggambarkan perubahan sifat kimia fisika, yaitu parameter hidrofobik, elektronik dan sterik, pada suatu seri molekul, mulai dikembangkan secara lebih intensif. Pengembangan atau adanya Hubungan Kuantitatif Struktur-Aktivitas (HKSA) ini dapat menunjang interaksi obat-reseptor dan meramalkan jalur sintesis obat yang lebih menguntungkan.
1.2 Rumusan Masalah
Berdasarkan latar belakang yang ada, maka perumusan masalah dalam makalah ini adalah sebagai berikut:
1.2.1 Apa pengertian dari Quantitative Structure Activity Relationship (QSAR) atau Hubungan Kuantitatif Struktur Aktivitas (HKSA) ?
1.2.2 Apa saja metode yang digunakan dalam kajian HKSA ? 1.2.3 Bagaimana pendekatan dalam model HKSA ?
1.2.4 Bagaimana analisis statistik menggunakan HKSA ?
1.3 Tujuan
Dalam penulisan makalah ini terdapat beberapa tujuan yang ingin didapat, antara lain:
1.3.1Mahasiswa dapat mengetahui pengertian tentang Hubungan Kuantitatif Struktur (HKSA) atau Quantitative Structure Activity Relationship (QSAR)
1.3.2 Mahasiswa dapat mengetahui metode yang digunakan dalam HKSA
1.3.3 Mahasiswa dapat mengetahui pendekatan dalam model HKSa dan dapat memberikan contoh penggunaan pemodelan molekul dalam menentukan Hubungan Kuantitatif Struktur dan Aktivitas (HKSA) obat dengan sifat suatu senyawa
1.3.4 Mahasiswa dapat mengetahui bagaimana analisis statistik menggunakan HKSA
BAB II. PEMBAHASAN
2.1 Pengertian
Quantitative Structure Activity Relationship (QSAR) atau Hubungan Kuantitatif
Struktur Aktivitas (HKSA), merupakan salah satu bidang kajian kimia yang meng-hubungkan sifat struktur dengan aktivitas obat suatu senyawa. Kimia komputasi dapat digunakan sebagai data prediktor teoritis seperti muatan atom, dipol dan spektra senyawa untuk digunakan sebagai masukan dalam menghasilkan persamaan HKSA. Jika persamaan HKSA telah dihasilkan, maka dapat didesain suatu senyawa dengan aktivitas tertentu dan memberikan prediksi tersebut kepada ilmuwan sintesis untuk mensintesis senyawa tersebut.
Berikut beberapa pengertian HKSA menurut beberapa ahli : Menurut Crum, Brown, dan Fraser (1869)
HKSA adalah aktivitas biologis alkaloida alam, seperti striknin, brusin, tebain, kodein, morfin dan nikotin akan menurun atau hilang bila direaksikan dengan matil iodida è efek biologis suatu senyawa (ɸ) merupakan fungsi dari struktur kimianya (C)
Menurut Overton (1897) dan Mayer (1899)
HKSA adalah efek narkosis senyawa-senyawa yang mempunyai struktur kimia bervariasi berhubungan dengan nilai koefisien partisi lemak/air.
Menurut Ferguson (1939)
HKSA adalah aktivitas bakterisid turunan fenol mempunyai hubungan linier dengan kelarutan dalam air.
Menurut Corwin Hansch dkk (1963)
HKSA adalah menghubungkan struktur kimia dan aktivitas biologis obat melalui sifat-sifat kimia fisika è kelarutan dalam lemak (lipofilik), derajat ionisasi (elektronik), dan ukuran molekul (sterik).
2.2 Metode Yang Digunakan Dalam Kajian HKSA
Konsep bahwa aktivitas biologis suatu senyawa berhubungan dengan struktur kimia, pertama kali di kemukakan oleh Crum, Brown dan Fraser (1869). Mereka menunjukkan bahwa aktivitas biologis beberapa alkaloida alam seperti striknin, brusin, tebain, kodein, morfin dan nikotin yang mengandung gugus ammonium tersier akan menurun atau hilang bila direaksikan dengan metyl iodide, melalui reaksi metilasi membentuk ammonium kuartener. Mereka juga memberikan postulat bahwa efek biologis suatu senyawa merupakan fungsi dari struktur kimianya.
Ada beberapa model pendekatan hubungan kuantitatif struktur-aktivitas antara lain adalah pendekatan HKSA Free-Wilson, pendekatan HKSA Hansch, pendekatan mekanika kuantum dan pendekatan konektivitas molekul.
A. Model Pendekatan HKSA Free-Wilson
Free dan Wilson (1964), mengembangkan suatu konsep hubungan struktur dan aktivitas biologis obat, yang dinamakan model de novo atau model matematik Free-Wilson. Mereka mengemukakan bahwa respons biologis merupakan sumbangan aktivitas dari gugus-gugus substituent terhadap aktivitas biologis senyawa induk yang dinyatakan melalui persamaan berikut
Log 1/C = Σ S + μ
[1] Log 1/C : logaritma aktivitas biologis
Σ S : total sumbangan substituent terhadap aktivitas biologis senyawa induk
Μ : aktivitas biologis senyawa induk
Pada substitusi bermacam-macam gugus pada daerah atau zona yang berbeda dalam struktur senyawa induk, maka:
Log 1/C = Σ An . Bn + μ
[2]
Σ An . Bn : total sumbangan aktivitas dari n substituen dalam n zona terhadap aktivitas senyawa induk
Jumlah senyawa yang di sintesis merupakan hasil kali jumlah substituen pada tiap-tiap zona dari senyawa induk.
B. Model Pendekatan HKSA Hansch
Metode HKSA pertama dan yang paling terkenal adalah model yang diusulkan oleh Hansch yang menyatakan hubungan lipofilitas relatif dengan potensi biologi yang digabungkan dengan hubungan energi bebas linier (LFER) untuk model persamaan umum HKSA dalam konteks biologi . Lebih jauh, Hansch menyatakan bahwa hubungan struktur kimia dengan aktivitas biologis (log 1/C) suatu turunan senyawa dapat dinyatakan secara kuantitatif melalui parameter-parameter sifat fisika kimia dari substituen yaitu parameter hidrofofobik (π), elektronik (σ), dan sterik (Es) yang terdapat pada molekul .
Hansch (1963), mengemukakan suatu konsep bahwa hubungan struktur kimia dengan aktivitas biologis (Log 1/C) suatu turunan senyawa dapat dinyatakan secara kuantitatif melalui paramneter-parameter sifat kimia fisika dari substituen yaitu parameter hidrofobik (π), elektronik (σ) dan sterik (Es). Model pendekatan ini di sebut pula model hubungan energy bebas linier (Linier Free Energy Relationship = LFER) atau pendekatan ekstratermodinamik.
Pendekatan ini menggunakan dasar persamaan Hammett yang didapat dari kecepatan hidrolisis turunan asam benzoate, sebagai berikut:
Log 1/C = a Σ π + b Σ σ + c Σ Es + d C : kadar untuk respons biologis baku
Σ π, Σ σ dan Σ Es : sumbangan sifat-sifat lipofilik, elektronik dan sterik dari gugus-gugus terhadap sifat-sifat senyawa induk yang berhubungan dengan aktivitas biologis
a, b, c, dan d : bilangan (tetapan) yang di dapat dari perhitungan analisis regresi linier
Dalam HKSA model Hansch lebih berkembang dan lebih banyak di gunakan dibanding model de novo Free-Wilson, karena lebih sederhana serta konsepnya secara langsung berhubungan prinsip-prinsip kimia fisika organik yang sudah ada, dapat untuk hubungan linier dan non-linier, data parameter sifat kimia fisika substituent sudah banyak tersedia dalam banyak tabel, model Hansch telah banyak di gunakan untuk menjelaskan hubungan struktur aktifitas turunan obat.
Model de novo ini kurang berkembang, Karena :
2. Bila ada interaksi antar substituen.
3. Memerlukan banyak senyawa dengan kombinasi substituen bervariasi untuk menarik kesimpulan yang benar.
Keuntungannya :
1. Dengan menguji HKSA turunan senyawa dengan bermacam-macam gugus substitusi pada berbagai zona.
2. Digunakan bila tidak ada data tetapan kimia fisikadari senyawa dan uji aktivitas lebih lambat dibanding sengan sintesis turunan senyawa.
Dalam HKSA, model Hansch lebih berkembang dan lebih banyak digunakan dibanding model de novo Free-Wilson, oleh karena :
1. Lebih sederhana.
2. Konsepnya secara langsung berhubungan prinsip-prinsip kimia fisika organik yang sudah ada.
3. Dapat untuk hubungan linier dan non-linier.
4. Data parameter sifat kimia fisika substituen sudah banyak tersedia dalam tabel-tabel.
5. Model Hansch telah banyak digunakan untuk menjelaskan hubungan struktur aktivitas turunan obat.
C. Metode HKSA-3D
Analisis HKSA tiga dimensi (3D) dikembangkan sebagai antisipasi permasalahan yang terdapat pada analisis Hansch, yaitu senyawa-senyawa enantiomer yang memiliki kuantitas kimia fisika sama tetapi aktivitas biologi berbeda. Ternyata diketahui bahwa efek stereokimia memegang peranan penting pada harga aktivitas biologis.
Metode HKSA 3D menggunakan analisis perbandingan medan molekular atau Comparative Molecular Field Analysis (CoMFA). CoMFA
dikembangkan sebagai pendekatan lain yang memasukkan bentuk deskriptor dalam HKSA. Metode ini berusaha menyusun suatu hubungan antara aktivitas biologi dan sifat sterik dan atau elektrostatik dari suatu seri senyawa.
Metode CoMFA berdasarkan pada congeneric suatu seri molekul. Molekul-molekul tersebut terhampar sehingga strukturnya tumpang tindih dan berada pada konformasi dengan aktivitas optimum. Medan molekular
masing-masing molekul kemudian dihitung dengan menempatkan molekul yang tumpang tindih dalam bentuk tiga dimensi .
2.3 Teori Obat-Reseptor
Reseptor adalah komponen sel yang bergabung dengan obat secara kimia agar dapat menimbulkan efek, istilah reseptor menggambarkan tempat dimana obat berinteraksi untuk menimbulkan efek.
Wujud dan kriteria reseptor antara lain :
1) Lipoprotein atau glikoprotein adalah jenis reseptor yang paling umum keduanya biasanya terpadu kuat dalam membrane plasma atau membran organel sel sebagai protein intrinsic. Akibatnya mereka sulit diisolasi karena strukturnya (dank arena itu fungsinya) terkungkung oleh membrane sekitarnya. Isolasi molekul reseptor dapat merusak bentuk atau melumpuhkan struktur, bahkan hingga hilang sifat khasnya untuk mengikat. Hal demikian terjadi sewaktu pertama kali dicoba mengisolasi reseptor opiate, dalam hal ini keadaannya lebih menguntungkan seperti misalnya dibuktikan dengan berhasilnya pengisolasian reseptor kolinergik.
2) Lipid sendiri kadang-kadang dapat di anggap sebagai reseptor. Efek tak khas anastetika local terhadap ionofor kolinergik dapat di kaitkan dengan antaraksi obat amfifilik ini dengan ‘annnulus’ (cincin) lipid dari protein ionofor. Walaupun lapisan lipid ini hanya beberapa molekul tebalnya, dia membungkus protein dengan sempurna dan sangat berpengaruh pada bentuk protein it. Baru baru ini di kemukakan adanya subunit ikatan anestetika local pada senyawa kompleks reseptor kolinergik.
3) Protein murni sering berfungsi sebagai reseptor obat seperti halnya enzim. Banyak obat menimbulkan efeknya dengan secara khusus mempengaruhi enzim yang penting dalam reraksi biokimia, dan dengan demikian mengubah fungsinya. Reseptor meneruskan pesan pemberita pertama yaitu neurotransmitter, hormone, atau obat melalui membrane sel, reseptor itu di gabungkan kepada system efektor atau molekul.
4) Asam nukleat terdiri dari atas kelompok reseptr obat yang penting dalam arti yang luas, sejumlah antibiotic dan zat anti tumor langsung mengganggu replikasi atau transkripsi AND atau menghambat translasi pesan genetika pada ribosom,
sisi akseptor hormone steroid juga AND dan menunjukkan kekhasan yang sangat tinggi yang tidak kita pahami sama sekali.
2.4 Aktivitas Obat
Aktivitas senyawa bioaktif disebabkan oleh interaksi antara molekul obat dengan bagian molekul dari obyek biologis yaitu reseptor spesifik. Untuk dapat berinteraksi dengan reseptor spesifik dan menimbulkan aktivitas spesifik, senyawa bioaktif harus mempunyai struktur sterik dan distribusi muatan yang spesifik pula.
ada beberapa fasa yang mempengaruhi aktivitas obat, diantaranya fasa farmasetik, fasa farmakokinetik dan fasa farmakodinamik.
Berikut beberapa fasa yang mempengaruhi aktifitas obat :
1) Fasa farmasetik meliputi fasa I, dimana sediaan mengalami desinegrasi kemudian senyawa aktif mengalami dispersi molekul dan melarut.
2) Fasa farmakokinetik meliputi proses fasa II dan fasa III. Fasa II adalah proses absorbsi molekul obat yang menghasilkan ketersediaan biologis obat, yaitu senyawa aktif dalam cairan darah (pH=7,4) yang akan didistribusikan kejaringan atau organ tubuh. Fasa III adalah fasa yang melibatkan proses distribusi, metabolisme dan ekskresi obat yang menentukan kadar senyawa aktif pada kompartemen tempat reseptor berada.
3) Fasa Farmakodinamik meliputi proses fasa IV dan fasa V, fasa IV adalah tahap interaksi molekul senyawa aktif dengan tempat aksi spesifik atau reseptor pada jaringan target, yang dipengaruhi oleh ikatan kimia yang terlibat, seperti ikatan kovalen, ion, van der Waal's, hidrogen, hidrofob, ion-dipol, keserasian bentuk dan ukuran molekul. Fasa V adalah induksi rangsangan, dengan melalui proses biokimia, menyebabkan terjadinya respon biologis. Hubungan antara rangsangan dan respons tidak tergantung pada sifat molekul obat. Rancangan obat dapat dilakukan pada fasa I sampai IV.
Berikut beberapa aktivitas obat : 1) Aktivitas pada Fasa Farmakokinetik
Sistem kompartemen dalam cairan tubuh, seperti : cairan intrasel, cairan ekstrasel (plasma darah, cairan interstitiel, cairan serebrospinal) dan berbagai fasa lipofil dalam tubuh.
Protein plasma, protein jaringan dan berbagai senyawa biologis yang mungkin dapat mengikat obat.
Distribusi obat dalam berbagai sistem kompartemen biologis, terutama hubungan waktu dan kadar obat dalam berbagai sistem tersebut, yang sangat menentukan kinetika obat.
Dosis dan sediaan obat, ttranspor antar kompartemen seperti proses absorbsi, bioaktivasi, biodegradasi dan eksresi, yang menentukan lama obat dalam tubuh.
2) Aktivitas yang Terjadi pada Proses Farmakokinetik Lingkungan
Farmakokinetik lingkungan mempelajari tentang interaksi antara mahluk hidup, manusia, hewan, dan tumbuhan dengan senyawa-senyawa kimia yang tersebar dilingkungan. Studi farmakokinetik meliputi :
Ekosistem atau populasi dalam lingkungan seperti udara, tanah, air tanah dan air permukaan, serta berbagai spesies tanaman dan hewan atau biomasa. Polutan adalah tingkat akumulasi polutan atau senyawa radioaktif perlu
ditentukan dengan satuan unit per waktu, juga waktu paro dan kecepatan eliminasi biologisnya.
Senyawa anorganik.
3) Aktivitas oleh Induksi dari Efek
Aktivitas biologis obat diperoleh setelah senyawa berinteraksi dengan molekul spesifik dalam obyek biologis. kekuatan respon biologis obat tergantung pada :
Rata-rata lama pendudukan, yang tergantung pada kecepatan disosiasi kompleks obat-reseptor.
kemampuan atau kapasitas molekul obat untuk menginduksi perubahan bentuk konfirmasi biopolimer, yang dibutuhkan sebagai pemicu rangsangan timbulnya respon biologis.
4) Afinitas dan Aktivitas Instrinsik
Afinitas adalah ukuran kemampuan obat untuk mengikat reseptor sedangkan Aktivitas intrinsik adalah ukuran kemampuan obat untuk dapat memulai timbulnya respons biologis.
5) Aktivitas pada Percobaan in vivo dan in vitro
Aktivitas biologis pada percobaan in vivo adalah satu integrasi dan keseimbangan yang kompleks dari sifat kimia fisika senyawa yang ditentukan oleh berbagai kondisi biologis atau biokimia dan biofisika pada berbagai fasa dari aktivitas obat. Studi obat in vitro pada percobaan dengan menggunakkan organ yang terisolasi, pengaruh dari transpor, perubahan kimia, metaboisme dan ekskresi obat menjadi minimal dan distribusi menjadi lebih sederhana, sehingga diharapkan hubungan struktur aktivitas menjadi lebih jelas
6) Aktivitas dari Senyawa Multipoten
Beberapa senyawa dalam satu turunan obat dapat menunjukkan aktivitas biologis yang bermacam-macam.Hubungan antara komponen yang bervariasi dalam spektrum aktivitas senyawa multipoten mempunyai kemungkinan bervariasi, yaitu:
Komponen yang bervariasi dalam aktivitas biologis disebabkan oleh interaksi obat dengan tipe reseptor yang berbeda.
Komponen yang bervariasi dalam spektrum aktivitas kemungkinan disebabkan oleh tipe molekul yang berbeda. Molekul obat sendiri dapat menimbulkan satu efek sedang metabolitnya menimbulkan efek yang lain
Komponen yang bervariasi dalam spektrum aktivitas kemungkinan merupakan aspek yang mendasar dari satu tipe unit aksi farmakologis d. Hilangnya satu komponen aktivitas dalam spektrum aktivitas dari turunan obat tertentu kemungkinan disebabkan oleh perbedaan distribusi, tidak oleh pemisahan yang mendasar dari aktivitas komponen.
7) Efek Terapetik dan Senyawa Efek Samping
Spektrum efek dari senyawa multipoten dapat dibedakan dalam efek terapetik dan efek samping atau efek yang diinginkan dan efek yang tidak diinginkan. Kualifikasi efek terapetik atau efek samping dapat relatif subyektif. Untuk mencapai tujuan pengembangan obat dapat dilakukan dengan menghilangkan salah satu komponen aktivitas dari spektrum aktivitas obat atau memisahkan dua komponen aktivitas dari satu obat menjadi dua senyawa yang berbeda, melalui manipulasi molekul.
2.5 Hubungan Struktur-Aktivitas Obat Antihistamin A. Histamin
Histamine adalah senyawa normal yang ada dalam jaringan tubuh, yaitu pada jaringan sel mast dan peredaran basofil yang berperan terhadap berbagai proses fisiologis. Histamine adalah mediator kimia yang di keluarkan pada fenomena alergi, penderita yang sensitive terhadap histamine atau mudah terkena alergi di sebabkan jumlah enzim-enzim yang dapat merusak histamine di tubuh seperti histamine dan diamino oksidase lebih rendah dari normal.
Histamine tidak di gunakan untuk pengobatan, garam fosfatnya di gunakan untuk mengetahui berkurangnya sekresi asam lambung, untuk diagnosis karsinoma lambung dan untuk control positif pada uji alergi kulit
B. Mekanisme kerja
Histamine dapat menimbulkan efek bila berinteraksi dengan reseptor histaminergik, yaitu reseptor H1, H2 dan H3. Interaksi histamine dengan reseptor H1 menyebabkankontraksi otot polos usus dan bronki, meningkatkan permeabilitas vaskulardan meningkatkan sekresi mucus yang di hubungkan dengan peningkatan cGMP dalam sel. Interaksi dengan reseptor H1 juga
menyebabkan vasodilatasi arteri sehingga permeable terhadap cairan dan plasma protein yang menyebabkan sembab, pruritik, dermatitis dan urtikaria, efek ini di blok oleh antagonis-H1.
Interaksi histamine dengan reseptor H2 dapat meningkatkan sekresi asam lambung dan kecepatan kerja jantung. Produksi asam lambung di sebabkan penurunan cGMP dalam sel dan peningkatan cAMP. Peningkatan sekresi asam lambung dapat menyebabkan tukak lambung. Efek ini di blok oleh antagonis-H2.Reseptor H3 adalah reseptor histamine yang baru di ketemukan pada tahun 1987 oleh Arrang dan kawan kawan terletak pada ujung saraf jaringan otak dan jaringan perifer yang mengontrol sintesis dan pelepasan histamine, mediator alergi lain dan peradangan. Efek ini di blok oleh antagonis-H3.
C. Antihistamin
Antihistamin adalah obat yang dapat mengurangi atau menghilangkan kerja histamine dalam tubuh melalui mekanisme penghambatan bersaing pada sisi reseptor H1, H2 dan H3. Efek antihistamin bukan suatu reaksi antigen – antibodi karena tidak dapat menetralkan atau mengubah efek histamine yang sudah terjadi. Antihistamin pada umumnya tidak dapat mencegah produksi histamine, antihistamin bekerja terutama dengan menghambat secara bersaing interaksi histamine dengan reseptor khas.
Berdasarkan hambatan pada reseptor khas, antihistamin di bagi menjadi tiga kelompok yaitu antagonis-H1, antagonis-H2, dan antagonis-H3
Antagonis-H1 terutama di gunakan untuk pengobatan gejala-gejala akibat reaksi alergi.
Antagoni-H2 di gunakan untuk mengurangi sekresi asam lambung pada pengobatan penderita tukak lambung.
Antagonis-H3 sampai sekarang belum di gunakan untuk pengobatan, masih dalam penelitian lebih lanjut dan kemungkinan berguna dalam pengaturan system kardiovaskular, pengobatan alergi dan kelainan mental.
2.6 Parameter Sifat Kimia dan Fisika Dalam HKSA 1) Parameter hidrofobik
Koefisien partisi oktanol/air yang dinyatakan dalam log P merupakan standar kuantitas untuk menentukan sifat hidrofobik/hidrofilik suatu molekul. Parameter hidrofobik/hidrofilik adalah sifat yang sangat penting dalam aplikasi biomedis. Sebagai contoh aplikasinya adalah untuk memperkirakan distribusi obat dalam tubuh. Obat-obat yang bersifat hidrofobik dengan koefisien partisi tinggi akan terdistribusi pada kompartemen yang bersifat hidrofobik pula, misalnya lapisan lemak, sedangkan obat-obat yang bersifat hidrofilik dengan koefisien partisi rendah akan terdistribusi pada kompartemen hidrofilik, misalnya serum darah. Nilai log P dalam oktanol/air merupakan rasio logaritma konsentrasi zat terlarut dalam oktanol dengan konsentrasi zat terlarut dalam air.
2) Parameter elektronik
Penggunaan struktur elektronik sebagai prediktor dalam studi HKSA cenderung disukai karena dapat ditentukan secara teoritik dan hasil yang diperoleh cukup memuaskan. Dalam hal ini, metode kimia kuatum dapat digunakan untuk meminimalkan energi potensial dalam struktur molekul serta memperkirakan muatan atom, energi molekular orbital, dan deskriptor elektronik lainnya yang dapat menunjang studi HKSA.
Postulat mekanika kuantum menjadi dasar perhitungan dalam kimia kuantum. Dalam kimia kuantum, sistem digambarkan sebagai fungsi gelombang yang dapat diperoleh dengan menyelesaikan persamaan Schrödinger. Persamaan ini terkait dengan sistem dalam keadaan stasioner dan energi sistem dinyatakan dalam operator Hamiltonian. Operator Hamiltonian dapat dilihat sebagai aturan untuk mendapatkan energi terasosiasi dengan sebuah fungsi gelombang yang menggambarkan posisi dari inti atom dan elektron dalam sistem.Metode yang berdasarkan medan gaya molekular klasik dan metode kimia kuantum, masing-masing dapat digunakan untuk meminimalkan energi potensial struktur molekul. Kedua pendekatan tersebut dapat digunakan untuk perhitungan secara termodinamik dan momen dwi kutub tetapi hanya metode kimia kuantum yang dapat memperkirakan muatan-muatan
atom, energi orbital molekul, dan beberapa deskriptor elektronik lainnya dalam studi HKSA. Metode kimia kuantum dapat diaplikasikan dalam HKSA dengan menurunkan deskriptor elektronik secara langsung dari fungsi gelombang molekular.
3) Parameter sterik
Parameter sterik yang sering digunakan dalam penelitian adalah berupa indeks topologi. Pada hampir setiap kasus, para kimiawan lebih memilih untuk menggunakan indeks topologi sebagai parameter sterik untuk melakukan evaluasi terhadap toksisitas dan untuk memprediksi aktivitas biologi. Hal ini karena indeks topologi menawarkan cara yang mudah dalam pengukuran cabang molekul, bentuk, ukuran, siklisitas, simetri, sentrisitas, dan kompleksitas.
2.6 Pendekatan Untuk Membuat HKSA
Obat menunjukkan pengaruh biologi mereka dengan partisipasi serangkaian kejadian termasuk transportasi, ikatan dengan reseptor dan metabolisme pada spesies tak aktif. Akibat dari fakta bahwa mekanisme interaksi antara molekul dan reseptor tidak diketahui dalam beberapa kasus (tidak ada struktur kristal terikat), maka dilakukan langkah deduksi untuk membuat kesimpulan dari sifat-sifat yang dapat secara mudah diperoleh (sifat molekul dan deskriptor) untuk menjelaskan sifat interaksi untuk senyawa yang diketahui. Jika satu hubungan didapatkan mekanismenya, maka model mekanisme ini digunakan sebagai bantuan memprediksi perilaku molekul yang belum diketahui.
Pendekatan pertama untuk membuat hubungan kuantitatif yang dapat menggambarkan aktivitas sebagai fungsi struktur kimia terdapat pada prinsip termodinamika. Suku energi bebas, DE, DH dan DS dinyatakan dengan satu seri parameter yang dapat diturunkan dari molekul yang di-analisis. Pengaruh elektronik seperti kecenderungan untuk memberi dan menarik elektron, perubahan atom parsial dan kerapatan medan elektrostatis, telah didefinisikan dengan tetapan Hammet berupa tetapan , parameter resonansi (harga R), parameter induksi
(harga F) dan harga substituen Taft (r*, s*, Es). Pengaruh sterik seperti volume molar dan luas permukaan dinyatakan dalam harga refraktivitas molar (Molar
Refractivity, MR) dan parameter sterik Taft. Pengaruh entalpi dihitung dengan
menggunakan koefiesien partisi (log P) atau parameter hidrofobik, p, yang diturunkan dari koefisien partisi. Sebagai tambahan, penandaan indek struktur yang digunakan untuk menujukkan gugus fungsi yang spesifik pada posisi dalam molekul. Persamaan linear yang menggam-barkan hubungan antara aktivitas dan kumpulan parameter telah dinyatakan dengan persamaan Hansch.
Log 1/[C]=A (log P) – B (log P)2 + c (Es) + D (r s) + E + …
Analisis regresi linear berganda telah banyak digunakan dalam menurunkan koefisien. Secara umum, Hansch mempelajari senyawa yang sudah mempunyai kerangka/ template (misalnya senyawa aromatis) dengan variasi struktur terbatas pada perubahan gugus fungsional pada sisi yang spesifik.
Hansch menggunakan pendekatan ini untuk mempelajari senyawa 256 senyawa 4,6-diamino-1,2-dihidro-2,3-dime-til-1-(X-fenil)-s-triazina yang mempunyai aktivitas sebagai anti tumor dihidrofolat reduktase. Telah dibuktikan bahwa 244 senyawa aktivitasnya dapat berkorelasi dengan kehadiran gugus hidrofobik pada posisi tiga dan empat dari cincin N-fenil. Parameter yang digunakan untuk menurunkan korelasi ini adalah tetapan hidrofobik (p) dan tetapan refraktivitas molar (MR) untuk posisi para dan meta cincin N-fenil dan 6 indikator variabel I1-I6 yang digunakan untuk menandai kehadiran (harga 1) atau ketidakhadiran (harga 0) dari gambaran struktural. Persamaan yang diformulasikan dari data ini menggunakan azas kuadrat terkecil / kerangka senyawa model dan persamaan QSAR dari Hansch
log 1/[C] = 0,680 (p3) – 0,118 (p3)2 + 0,230(MR4) -0,024(MR4)2 + 0,238(I1)-2,530(I2) – 1,991(I3) + 0,877(I4) + 0,686(I5) + 0,704 (I6) + 6,489
Harga optimum MR4 (4,7) dan p3 (2,9) didapatkan dari turunan parsial dari persamaan. Perlu diperhatikan bahwa jumlah senyawa dalam kumpulan data telah direduksi menjadi 244. Hansch dan Silipo melaporkan peningkatan harga r dan s dengan menghilangkan 12 senyawa yang tidak dapat diprediksi dengan aktor 10 atau lebih.
Jika terdapat keterbatasan penggunaan Hansch, hal ini masih memungkinkan sistem biologi yang kompleks dapat dimodelkan secara sukses menggunakan parameter sederhana. Pendekatan telah berhasil diterapkan dalam mempre-diksi pengaruh substituen dalam sejumlah besar uji biologis. Masalah utama dengan pendekatan ini adalah jumlah besar senyawa diperlukan untuk mengeksplorasi secara cukup semua kombinasi struktur molekul. Metode analisis tidak meminjamkan mereka sendiri untuk penjelasan pengaruh konformasi. Beberapa peneliti telah mempublikasikan artikel dalam rangka memperluas dasar dari pendekatan Hansch.
Pendekatan alternatif untuk mendesain senyawa diusulkan untuk mengatasi masalah kombinatorial yang ditemui pada analisis Hansch. Free dan Wilson menggunakan sederet tetapan substituen yang berhubungan dengan aktivitas biologi untuk keberadaan gugus fungsional spesifik pada lokasi spesifik pada molekul sejenis. Hubungan antara aktivitas biologis dan keberadaan atau hilangnya substituen dinyatakan dengan persamaan berikut:
A didefinisikan sebagai rerata aktivitas biologis untuk seri senyawa, Gij memberikan kontribusi pada aktivitas gugus fungsional i pada posisi ke-j dan Xij menyatakan keberadaan (1,0) atau hilangnya (0,0) dari gugus fungsi i dalam posisi ke-j.
Pada tahun 1972, John Topliss mempublikasikan paper yang menjelaskan secara detail metodologi untuk pendekatan Hansch. Metode ini mengasumsikan
bahwa senyawa sederhana yang penting mengandung paling tidak satu cincin fenil yang dapat berfungsi sebagai template untuk modifikasi gugus fungsional.
Penggunaan QSAR klasik diperluas selama tahun 1960 yaitu sebagai cara dalam mempelajari korelasi aktivitas dengan sifat kimia. Namun demikian, terdapat berbagai bidang yang tidak dapat menerapkan konsep QSAR atau mereka akan salah dalam menghasilkan korelasi yang ber-manfaat. Hal ini termasuk situasi yang terjadi karena aktivitas harus didapatkan dengan penentuan geometri 3-dimensi (3-D), yaitu kumpulan penguji yang jelek dari senyawa diguna-kan atau sekumpulan senyawa terlalu sedikit atau tidak cukup terdispersi dan jika aktivitas biologis tidak dapat diukur dengan baik. Beberapa masalah ini mengarah pada ekstensi metode Hansch dan membangun pendekatan alternatif pada QSAR.
Ada suatu kasus yang ditandai oleh harga aktivitas biologis yang tidak dapat secara akurat ditentukan dengan berbagai alasan, misalnya dalam sensitifitas pada sistem pengujian. Teknik statistik alternatif dapat digunakan dalam hal ini. Masalah ini disederhanakan pada skema klasifikasi dalam katagori senyawa dengan label aktif, aktif sebagian, tidak aktif dan lain-lain. Kumpulan data hasil, kemudian dicari untuk sifat yang diprediksi dengan kategori tersebut. Metode yang menggunakan cara analisis seperti ini adalah SIMCA (Soft, Independent Modeling of Class
Analogy), ADAPT (Automated Data Analysis by Pattern Recognation Techniques),
CASE (Computer Automated Struktur Evaluation) dan CSA (Cluster Significance
Analysis).
Metode pengenalan pola (Pattern Recognation) bermaksud mendefinikan kumpulan harga parameter yang dihasilkan dalam senyawa klaster dari aktifitas yang mirip ke dalam daerah ruang n-dimensi. Metode ini dapat menggunakan parametrik maupun non-parametrik. Metode parametrik mencari ruang n-dimensi untuk kluster dari senyawa berda-sarkan sifat terhitung mereka. Metode ini tidak menggunakan harga penuruan (seperti vektor harga tengah dan matrik kovarian). Tetapi menggunakan data original untuk mencari definisi kluster dan menerapkan prosedur iteratif untuk mendapatkan kumpulan linear dari paramater yang didefini-kan secara baik dari skema klasifikasi.
Metode SIMCA menggunakan Principle Component Analisis (PCA) untuk menggambarkan kumpulan data. Tujuan PCA adalah membuat pengurangan jumlah variabel yang menjelaskan aktifitas biologis atau sifat kimia ke dalam variabel independen yang lebih kecil. Hal ini dapat dicapai melalui analisis dari matrik korelasi dari sifat biologi atau kimia.
Pendekatan lain untuk menguji pengaruh struktur kimia pada aktivitas telah disusun oleh Jurs. Jurs menggu-nakan kombinasi analisis kluster dan teknik pengenalan pola sebagai alat untuk menyusun korelasi ini. Program ADAPT menghasilkan kumpulan data diskriptor (topologi geometri dan fisiko-kimia) yang diturunkan dari bagunan model 3-D, memproyeksikan titik data ke permukaan n-dimensi dan dianalisis data tersebut menggunakan metode pengenalan pola. Tujuan akhir dari analisis ini adalah untuk membe-dakan antara senyawa yang aktif dan tidak aktif dalam sebuah seri senyawa. Jurs melaporkan bahwa sifat karsinogen suatu bahan kimia, fungsi diskripminan linear diturunkan dari 28 struktur yang dihitung, termasuk diskriptor fragmen, disktiptor substruktur, disktiptor lingkungan, diskriptor konektivitas molekul dan diskriptor geometrik. 209 senyawa dari 20 struktur yang khas (130 karsinogen, 79 nonkarsinogen) dipilih dalam kajian ini. Program digunakan untuk meng-identifikasi kumpulan uji dari 192 senyawa yang digunakan untuk mendapatkan diskriptor terbaik dan kumpulan data yang tersedia dianalisis. Prediksi sukses 90% dari senyawa karsinogen dan 78% untuk senyawa non-karsinogen didapat-kan dengan uji secara random.
Pada tahun 1979, Marshall mengembangkan pende-katan 3-D untuk QSAR dengan secara eksplisit mempertim-bangkan fleksibilitas konformasi dari suatu seri yang diasum-sikan oleh bentuk 3-D mereka. Langkah awal dari pendekatan analog aktif adalah pencarian konformasi senyawa yang mempunyai tingkat aktif sangat besar dalam uji biologis. Hasil pencarian ini dipetakan dari jarak interatomik yang diguna-kan sebagai penyaring pencarian konformasi yang menggam-barkan profil aktifitas kemiripan yang dapat diambil sebagai konformasi yang mirip. Jika konformasi aktif telah ditentu-kan, volume molekul untuk setiap molekul dihitung dan dibandingkan. Analisis regresi dari volume digunakan untuk menyatakan hubungan terhadap aktivitas biologis. Marshall mengkomersialkan pendekatan
analog aktif ini dan teknik desain obat yang lain dalam program pemodelan molekul dengan nama SYBYL.
Hapfinger juga menggunakan bentuk 3-D dalam QSAR. Dalam analisis bentuk molekul, bentuk umum yang digunakan adalah menghitung suatu seri senyawa dan perbedaan dalam medan energi potensialnya. Jika perhitungan ini digabung dengan satu kumpulan aturan untuk tumpang tindih suatu seri, indek komperatif bentuk molekul yang berbeda akan diperoleh. Dengan memasukkan diskriptor bentuk ke dalam analisis skema Hansch standar menghasil-kan peningkatan penggambaran parameter terhitung terhadap aktivitas biologis seperti tidak ada senyawa dalam data awal yang harus dibuang dari perhitungan. Program pemodelan molekul yang diciptakan oleh Hopfinger adalah CAMSEQ, CAMSEQ-II, CHEMLAB dan CAMSEQ-M.
2.7 Analisis HKSA
Analisis Hubungan Kuantitatif Struktur-Aktivitas (HKSA) merupakan salah satu aplikasi dari kimia komputasi dan juga bagian yang dipelajari dalam bidang kimia medisinal. Dengan metoda analisis HKSA, senyawa yang akan disintesis dapat didesain terlebih dahulu berdasarkan hubungan antara sifat-sifat kimia serta fisik molekul dengan aktivitas biologisnya, dengan menggunakan hubungan tersebut, aktivitas teoritik suatu senyawa baru dapat diprediksi, dan dengan demikian fokus riset dapat dipersempit, biaya dan waktu pun dapat dihemat.
HKSA bertujuan untuk menghubungkan struktur molekul dengan aktivitas atau sifat biologi yang menggunakan metode statistik.Tujuan utama upaya desain suatu obat dalam ilmu kimia medisinal adalah supaya dapat menemukan suatu molekul yang akan menghasilkan efek biologis yang bermanfaat tanpa berakibat efek biologis yang merugikan. Sebagai contoh, suatu senyawa yang dapat menurunkan tekanan darah dapat juga memiliki efek samping pada sistem saraf pusat. Dengan demikian merupakan suatu kesalahan apabila tujuan utama akan dapat tercapai dengan sempurna, tetapi efek negatif obat tersebut juga cukup merugikan. Taylor dan Kennewal, memberi batasan kimia medisinal yang lebih spesifik yaitu sebagai studi kimiawi senyawa atau obat yang dapat memberikan efek menguntungkan
dalam sistem kehidupan, yang melibatkan studi hubungan struktur kimia senyawa dengan aktivitas biologis dan model kerja senyawa pada sistem biologis, dalam usaha mendapatkan efek terapetik obat yang maksimal dan memperkecil efek samping yang tidak diinginkan .
Rancangan obat diterapkan dalam upaya untuk mendapatkan obat baru berdasarkan penalaran yang rasional dengan semaksimal mungkin mengurangi faktor coba-coba. Secara tidak langsung hal ini akan menghemat waktu, biaya, tenaga dan pikiran. Penalaran yang rasional mengandung pengertian tidak merasionalkan data yang telah ada, tetapi cenderung terletak pada hasil pengolahan data. Kesimpulan yang mengandung kekuatan perkiraan jauh lebih berguna daripada hanya berupa ringkasan dari sekumpulan pengamatan. Perkiraan yang didasarkan pada perhitungan kuantitatif antara sifat-sifat fisikokimia dan potensi suatu seri senyawa mempunyai kekuatan yang berarti sebagai salah satu usaha untuk menemukan obat baru.
Hubungan antara struktur dan aktivitas biologis tersebut dinyatakan secara matematis, sehingga disebut Hubungan Kuantitatif Struktur Aktivitas atau
Quantitative Structure Activity Relationship. Asumsi mendasar dari HKSA adalah
bahwa terdapat hubungan kuantitatif antara sifat mikroskopis (struktur molekul) dan sifat makroskopik/empiris (aktivitas biologis) dari suatu molekul. Istilah struktur tidak hanya terbatas pada pengertian pengaturan ruang dan hubungan antar atom dalam molekul saja, tetapi juga termasuk sifat fisika dan kimia yang melekat pada susunan tersebut .
2.7.1 Analisis Statistik dalam HKSA
Analisis statistik diperlukan dalam pengolahan data-data untuk menemukan sebuah persamaan HKSA. Hubungan antara struktur dan aktivitas biologi suatu zat adalah linier. Linieritas suatu fungsi dapat ditentukan dengan metode regresi linier. Bila dilihat dari jumlah variabel bebas, analisis regresi linier terdiri dari dua macam, yaitu analisis regresi linier tunggal dan analisis regresi multilinier atau Multilinear Regression (MLR). Regresi terkait dengan prediksi, yang dengannya dapat digunakan untuk membuat model statistik yang
menggunakan beberapa data berupa satu set variabel bebas (prediktor) untuk memperkirakan harga variabel tergantung prediksi (Berenson, 1983). Dalam hal ini, analisis korelasi sangat penting untuk mengetahui hubungan antarvariabel.
Perhitungan statistic yang sering digunakan dalam hubungan struktur dan aktivitas melalui parameter-parameter kimia fisika adalah analisa regresi linier dan non linier. Untuk mengetahui hubungan kuantitatif antara struktur kimia dan aktivitas biologis melalui parameter kimia fisika, dapat dilakukan perhitungan statistic dengan bantuan computer,menggunakan program MICROSAT,ABSTAT,QSAR,STATGRAPHIC, STATISTICA, SIGMASTAT, SPSS, atau program statistic lainnya .
Analisa regresi linier bila dilihat dari jumlah variabel bebas yang digunakan, terbagi menjadi dua yaitu analisa regresi linier tunggal yang menggunakan satu variabel bebas dan analisa regresi multi linier (Multilinier Regresion) yang menggunakan lebih dari satu variabel bebas. Analisis Regresi multilinier (Multi Linear Regression, MLR) dalam HKSA menghubungkan satu/lebih variabel bebas X (disebut prediktor/deskriptor) dengan suatu variabel tak bebas Y (aktivitas biologis). Variabel tak bebas Y mengandung suku nilai kesalahan (error, e), sedangkan variabel bebas X disusun untuk tidak mengandung kesalahan apapun.Dalam kenyataannya, hal ini hanyalah suatu pendekatan saja karena parameter sifat fisikokimia mengandung kesalahan eksperimental, walau lebih kecil dibanding kesalahan eksperimental pada aktivitas biologis. Dalam banyak kasus,kesalahan yang terjadi pada variabel bebas telah diketahui (terprediksi) atau mempunyai nilai konstan.Perhitungan regresi linier digunakan untuk mencari hubungan antara aktivitas biologis dengan satu parameter kimia fisika atau lebih. Ada analisis korelasi antar variabel yang terjadi, data parameter fisika kimia digunakan sebagai variabel bebas dikaitkan dengan aktivitas antiradikal biologis sebagai variabel tidak bebas. Pembahasan korelasi antar variabel digunakan untuk melihat bagaimana hubungan antar variabel sesungguhnya dari awal. Arah korelasi positifmenunjukkan bahwa variabel tersebut sebanding dengan aktivitas, sedangkan arah korelasi negatif menunjukkan pengaruh yang berlawanan.
Analisis statistik yang menggunakan Principal Component Regression (PCR) Analisis PCR diawali dengan analisis faktor (PCA) dengan analisis reduksi variabel-variabel bebas. Analisis ini dilakukan dengan memasukkan seluruh variabel bebas, kemudian akan didapatkan sebuah komponen matriks baru. Analisis PCA digunakan untuk menentukan jumlah komponen matrik yang akan digunakan. Bobot dari komponen yang diperoleh digunakan untuk menghitung nilai variabel laten (sesuai jumlah komponen) sehingga diperoleh matriks baru.Analisis MLR secara eksak adalah prosedur perhitungan matematis biasa untuk fitting data. Teknik fitting data ini akan melakukan minimisasi harga selisih dari nilai kesalahan total (random error).Analisa regresi nonlinier terdiri dari Genetic Algorithm dan Neural Network.
2.7.2 Kriteria Statistik
Kebenaran persamaan yang diperoleh ,serta dari perbedaan parameter yang digunakan dalam hubungan struktur-aktivitas model Hansch, dapat dilihat dengan beberapa kriteria statistik, seperti r, r2, F, t dan s. arti kriteria statistik: a. Nilai r (koefisien kolerasi) menunjukkan tingkat hubungan antara data
aktivitas biologis pengamatan percobaan dengan data hasil perhitungan
berdasarkan persamaan yang diperoleh dari analisi regresi. Koefisien korelasi adalah angka bervariasi mulai dari 0 sampai 1. Semakin tinggi nilai koefisien kolerasi maka semakin baik hubungannya.
b. Nilai r2 menunjukkan berapa % aktivitas biologis yang dapat dijelaskan hubungannya dengan parameter sifat fisika-kimia yang digunakan.
c. Nilai F adalah indikator bilangan untuk menunjukkan bahwa hubungan yang dinyatakan oleh persamaan yang didapat, adalah benar atau merupakan kejadian kebetulan. Semakin tinggi nilai F semakin kecil kemungkinan hubungan tersebut adalah karena kebetulan.
d. Nilai t menunjukkan perbedaan koefisien regresi a, b, c, dan d dari persamaan regresi bila dibandingkan dengan tabel t
e. Nilai s (simpangan baku) menunjukkan nilai variasi kesalahan dalam percobaan.
Kesimpulan yang didapat dari makalah ‘Hubungan Kuantitatif Struktur-Aktivitas’ ini antara lain sebagai berikut:
3.1 Kesimpulan
Analisis Hubungan Kuantitatif Struktur-Aktivitas (HKSA) merupakan salah satu bagian yang dipelajari dalam bidang kimia medisinal untuk memetakan hubungan antara struktur dengan aktivitas suatu senyawa kimia, sehingga didapatkan suatu model yang dapat menjelaskan jenis senyawa yang paling potensial untuk dikembangkan dalam penemuan obat baru.
Hubungan kuantitatif struktur kimia dan aktivitas biologis obat (HKSA) merupakan bagian penting dalam usaha untuk mendapatkan suatu obat baru dengan efikasi yang lebih tinggi
Metode HKSA yang sering digunakan dalam penentuan obat baru yaitu metode Hansch, Free-Wilson, dan metode HKSA-3D.
Parameter sifat kimia dan fisika yang terdapat pada molekul senyawa dan berhubungan dengan HKSA yaitu parameter hidrofofobik (π), elektronik (σ), dan sterik (Es).
Dalam penemuan dan pengembangan obat baru analisa statistik diperlukan untuk menemukan sebuah persamaan HKSA.
3.2 Saran
Dengan adanya makalah ini diharapkan pembaca dapat memahami tentang Hubungan Kuantitatif Struktur-Aktivitas (HKSA) , sehingga dapat menambah pengetahuan mengenai materi tersebut
Meskipun merupakan bukan merupakan materi kajian yang baru, hendaknya kita terutama para farmasis atau apoteker ikut berperan aktif dalam pengembangan HKSA ini
DAFTAR PUSTAKA
Anonim, 2004, Kumpulan Kuliah Farmakologi Edisi 2 Fakultas Kedokteran
Universitas Sriwijaya, Jakarta: Penerbit Buku Kedokteran EGC
Bultink et al . 2004 . Computational Medicinal Chemistry for Drug Discovery . New York : Marcel Dekker Inc.
Gupta, S.P., 1989, QSAR Studies on Drugs Acting at the Central Nervous System, Chem. Rev., 89 (8), pp 1765-1800
Jensen, Frank, 1999, Introduction to Computationa Chemistry, Canada: John Wiley & Sons
