PARAMETER FARMAKOKINETIK

PARAMETER FARMAKOKINETIK

PARAMETER-PARAMETER TERSEBUT MELIPUTI

1. Volume Distribusi (V)

2. Konstanta Kecepatan Eliminasi (k)

3. Waktu paruh (t ½)

4. Persen eliminasi dalam hubungan dengan t ½

5. Cleareance (bersihan):

 Clearance Total (Cl)

 Clearance Renal (Cl R )

 Clearance Extra Renal (Cl ER )

PEMBERIAN OBAT SECARA INTRAVENA



Volume Distribusi (V)

 obat dengan dosis tertentu diberikan secara intravena (iv). Obat akan didistribusikan oleh sirkulasi darah ke dalam organ-organ tubuh

 Setelah distribusi sempurna (kesetimbangan atau equilibrium dicapai), maka jumlah obat (A) di dalam tubuh berhubungan dengan konsentrasi obat di dalam plasma (C) seperti dituliskan dalam persamaan (1) dan (2):

 

 A = V.C……… (1)

 V = A/C ………. (2)

 C=A.V

 

Konstanta Kecepatan Eliminasi (k)

 Konstanta kecepatan eliminasi ditentukan dengan mengaplikasikan konsep persamaan order reaksi.

Dalam hal ini tubuh dianggap mengikuti model

satu kompartemen terbuka dengan asumsi bahwa:

a) tubuh merupakan suatu system yang homogen

b) obat masuk ke dalam sirkulasi darah, tanpa proses absorpsi

c) distribusi obat berlangsung dengan cepat dan homogen

d) eliminasi obat merupakan proses reaksi order

pertama

 kecepatan eliminasi obat berbanding lurus dengan jumlah obat di dalam

tubuh

Fungsi A, t

Ao ( = Dosis ) k t = 0

Setelah kesetimbangan dicapai, kecepatan eliminasi adalah sebagai berikut:

dA = k.A dt

k = d A / d t A

A = Jumlah obat di dalam tubuh.

Perubahan jumlah obat di dalam tubuh dapat dituliskan dengan persamaan (3).

dA = - kA ... (3) dt

Bila persamaan (3) diintegralkan, maka akan diperoleh persamaan (4) dan (5):

A = Ao e

^–kt

... (4) V. C = V. Co e

^–kt

... (5) Setelah obat diberikan secara intravena, jumlah obat di dalam tubuh saat t = 0 (Ao) adalah sama dengan dosis obat. Persamaan (5) dapat disederhanakan menjadi persamaan (6).

C = Co e

^-kt

... (6)

Persamaan (6) menunjukkan konsentrasi obat di dalam tubuh menurun secara eksponensial setelah diberikan secara intravena bolus seperti tertera pada Gambar 3.1.

C

t

Gambar 3.1. Plot konsentrasi versus t

Persamaan (6) dapat ditulis menjadi persamaan (7):

In C = In Co – kt ... (7) Persamaan (7) merupakan persamaan garis lurus yang mana apabila diplot ln C versus waktu (t), maka akan diperoleh garis lurus seperti tertera pada Gambar 3.2.

lnC

t

Gambar 3.2. Plot ln C versus t C

0

untuk menganalisis data adalah dengan memplot konsentrasi versus waktu di atas kertas grafik semilog

GAMBARKAN GRAFIK DI SEMILOG

suatu obat diberikan secara intravena dengan dosis sebesar 1000 mg. Obat tersebut mempunyai nilai k = 0,1 jam

^-1

. Jumlah obat yang tinggal dan dieliminasi setiap jam dapat dihitung dan hasilnya adalah seperti tertera pada Tabel 3.1.

Tabel 3.1. Perubahan jumlah obat di dalam tubuh (dosis

= 1000mg; k = 0,1 jam

^-1

)

Waktu Jumlah Tereliminasi (mg) Jumlah yang tinggal di dalam tubuh (mg)

0 0 1000

1 100 900

2 90 810

KERTAS GRAFIK SEMILOG

Waktu paruh adalah waktu yang dibutuhkan sehingga konsentrasi obat tinggal setengah dari konsentrasi sebelumnya. Berdasarkan persamaan (7) yaitu:

In C = In Co – kt

maka waktu paruh (t1/2) dicapai pada konsentrasi (C) = disubtitusikan ke dalam persamaan (7), maka:

Co , bila 2

In Co

= In Co – k t1/2

2

k t1/2 = In 2, maka waktu paruh dapat dituliskan dengan persamaan (8).

t1/2 = o,693

k ………...…(8)

Waktu paruh:

 merupakan ukuran bagaimana obat dieliminasi dari dalam tubuh

 tidak tergantung kepada dosis

 tidak tergantung kepada cara pemberian obat

 spesifik untuk setiap obat

 merupakan faktor penentuan dalam perhitungan dosis obat

OBAT TERELIMINASI

Proporsi obat tereliminasi dapat dihubungkan dengan waktu paruh obat. Dari persamaan (4):

A = Ao e

^–kt

Proporsi yang tinggal (P) di dalam tubuh adalah:

P = A

= e

^–kt

Ao

Misalkan n = jumlah t

1/2

yang dilalui setelah obat diberikan secara intravena.

n = t

; t = n t

1/2

; k = t1/ 2

0,693 t1/ 2 P = e

^–kt

P = e

– 0,693/t ½ x n t ½

= e

^{- 0,693 n}

= (1/2)

ⁿ

P = (1/2)

ⁿ

... (9) Dengan demikian, apabila diketahui waktu paruh obat, maka proporsi

yang tinggal di dalam tubuh dan proporsi tereliminasi dapat

dihitung. Proporsi obat yang tinggal di dalam tubuh dan proporsi

tereliminasi dihubungkan dengan waktu paruh tercantum dalam

Tabel 3.2.

Proporsi obat yang tinggal di dalam tubuh

d an tereliminasi dihubungkan dengan waktu paruh t

½

kumulatif (n) P (proporsi yang

tinggal di dalam tubuh)

Proporsi tereliminasi 0

1 2 3 4

1 0,5 0,25 0,125 0,0625

0

0,5

0,75

0,875

0,9375

Clearance Total (Cl)

Clearance total merupakan volume obat per satuan waktu (misalnya ml/menit) yang dikeluarkan oleh tubuh. Ada 2 cara yang dapat digunakan untuk menghitung nilai clearance obat, yaitu:

a . Menghubungkan kecepatan eliminasi obat dengan konsentrasi obat di dalam plasma yang dapat dituliskan sebagai berikut:

Kecepatan = Cl x konsentrasi obat di dalam plasma. ... (10) eliminasi

Dari persamaan (3)

dA = kA = k V C ... (11) dt

Persamaan (10) = persamaan (11) Cl . C = k V C

Jadi:

Cl = kV ... (12)

a . Menghubungkan dosis dengan Luas Daerah Dibawah Kurva (LDDK) atau Area Under the concentration-time Curve (AUC)

Dari persamaan (11):

dA = k V C dA dt

= Cl. C dt

Ao t

dA = Cl Cdt

o o

Maka akan diperoleh persamaan (13):

Ao = Dosis = Cl x A U C ... (13)

Nilai clearance dapat dihitung dengan mengaplikasikan

persamaan (13) karena dosis yang diberikan diketahui dan

AUC dari Gambar 3.4 dapat dihitung dengan menggunakan

Trapezoidal Rule (rumus trapezium).

C

t Gambar 3.4. Plot konsentrasi versus

AUC

1. Clearance Renal dan Clearance Ekstrarenal

Ginjal (renal) merupakan organ utama pengeliminasi obat.

Peranan renal dalam proses eliminasi dapat dipisahkan dari proses-proses ekstrarenal (hepatic metabolisme, biliary excretion) dengan menganalisis jumlah obat yang muncul di dalam urin pada interval waktu tertentu. Konstanta kecepatan eliminasi adalah jumlah dari konstanta kecepatan eliminasi renal dan konstanta kecepatan eliminasi ekstrarenal seperti dituliskan pada persamaan (14).

K = k R + k ER ... (14) K R = Konstanta kecepatan eliminasi renal.

K ER = konstantan kecepatan eliminasi ekstrarenal.

Untuk obat yang dieliminasi berdasarkan reaksi order pertama, kecepatan munculnya obat di dalam urin:

dAu = k

_R

. A ... (15) dt

A = jumlah obat di dalam tubuh.

Karena A = Ao e

^–kt

Maka akan diperoleh prsamaan (16):

dAu = k

_R

. Ao.e

^–kt

... (16) dt

Persamaan (16) dapat dirubah menjadi persamaan

linier sebagaimana dituliskan pada persamaan (17) berikut:

In dAu

= (Ink

_R

Ao ) – kt ... (17)

dt

Bila diplot ln dAu/dt versus waktu, maka akan diperoleh garis lurus seperti tertera pada Gambar 3.5.

In dAu dt

t

Gambar 3.5. Plot ln dAu/dt versus t

Intercept = k

R

.A

0

= K

R.

Dosis

Berdasarkan persamaan (17) maka:

Intercept = k

_R

. Dosis ... (18)

Karena dosis yang diberikan diketahui dan nilai intercept dapat dibaca dari grafik, maka nilai konstanta renal dapat dihitung dengan menggunakan persamaan (18). Selanjutnya, konstanta ektrarenal dapat dihitung dengan persamaan (14).

k = k

_R

+ k

_ER

k

_ER

= k – k

_R

Clearance renal: Cl

R

= k

R

. V

Clearance ekstrarenal: Cl

ER

= k

ER

. V

Fraksi obat yang diekskresikan dalam bentuk tidak berubah (fu) adalah:

fu = ClR.C Cl.C =

Cl

_R

C l =

k

R...

(19) k

Parameter fu ini dibutuhkan untuk menghitung fungsi ginjal dalam perhitungan dosis untuk pasien dengan gangguan ginjal

1 . Suatu obat dieliminasi dari tubuh melalui proses metabolisme (km = 0.2 jam^-1)

dan ekskresi renal (kR = 0.15 jam^-1).

Hitunglah : a . t1/2

b . Fraksi obat tidak berubah di dalam urin (fu) c . t1/2 pada pasien gagal ginjal

d . t1/2 bila terjadi induksi enzim (dalam hal ini km menjadi dua kali lipat)

Jawab:

a. Perhitungan waktu paruh obat Konstanta kecepatan eliminasi:

k = km + kR = 0,2 jam ^-1 + 0,15 jam-1 = 0,35 jam^-1 Maka:

t_1/2 = 0 , 6 9 3  k

0 , 6 9 3

0 ,3 5 ja m^-1  1 , 9 j a m b. Fraksi obat tidak berubah di dalam urin

fu = k _R

= 0,15 = 0,43 k 0,35

c. Pada pasien gagal ginjal k_R = 0, maka eliminasi obat hanya melalui proses metabolisme, maka:

t_1/2 = 0 , 6 9 3

0 , 2 ja m^-1  3 , 5 j a m

e. Bila terjadi induksi enzim (km dua kali lipat), maka:

Km = 2 x 0,2 jam^-1 = 0,4 jam^-1

Dengan demikian, maka konstanta kecepatan eliminasi obat adalah sebagai berikut:

k = km + kR = 0,4 + 0,15 = 0,55 sehingga:

t1/2 =

1. Suatu obat dieliminasi dari tubuh melalui proses metabolisme (km = 0.2 jam -1 )

dan ekskresi renal (k R = 0.15 jam -1 ). Hitunglah :

a. t 1/2

b. Fraksi obat tidak berubah di dalam urin (fu) c. t 1/2 pada pasien gagal ginjal

d. t 1/2 bila terjadi induksi enzim (dalam hal ini

km menjadi dua kali lipat)

Jawab:

a. Perhitungan waktu paruh obat Konstanta kecepatan eliminasi:

k = km + k

_R

= 0,2 jam

^-1

+ 0,15 jam-1 = 0,35 jam

^-1

Maka:

t

1/2

= 0 ,6 9 3  k

0 ,6 9 3

0 ,3 5 jam

^-1

 1 ,9 j a m b. Fraksi obat tidak berubah di dalam urin

fu = k

_R

= 0,15 = 0,43 k 0,35

c. Pada pasien gagal ginjal k

_R

= 0, maka eliminasi obat hanya melalui proses metabolisme, maka:

t

_1/2

= 0 ,6 9 3

0 ,2 ja m

^-1

 3 ,5 ja m

e. Bila terjadi induksi enzim (km dua kali lipat), maka:

Km = 2 x 0,2 jam

^-1

= 0,4 jam

^-1

Dengan demikian, maka konstanta kecepatan eliminasi obat adalah sebagai berikut:

k = k

m

+ k

R

= 0,4 + 0,15 = 0,55 sehingga:

t

1/2

= 0 ,6 9 3

0 ,5 5 jam

^-1

 1 ,2 6 ja m

Suatu obat diberikan secara intravena bolus

2 l Cl jam

1. Suatu obat diberikan secara intravena bolus sebanyak 100 mg kepada pasien dengan t

1/2

= 8 jam; Cl = 2 1iter/ jam.

Hitunglah konsentrasi obat pada saat t = 0 (Co) dan konstanta kecepatan eliminasi (k).

Jawab:

Diketahui Dosis (D) = 100 mg; t

1/2

= 8 jam; Cl = 2 1iter/jam, maka:

k = 0 ,6 9 3

t

_{1 / 2}

= 0 ,6 9 3  0 ,0 8 6 6 ja m

^-1

8 ja m

Cl = k V  V =

k 

0,0866 jam

^-1

 23,1liter V = D

C

_o

 C

_o

 D V 

1 0 0 m g

2 3 ,1 lite r  4 ,3 3 m g / lite r

1 . Bila suatu obat dengan dosis 250 mg diberikan secara intravena dan diperoleh konsentrasi obat di dalam plasma pada saat t = 0 adalah 25 mg / liter. Delapan jam kemudian konsentrasi obat di dalam plasma menurun menjadi

6.25 mg/liter.

Hitunglah:

a . waktu paruh obat (t1/2) b . clearance ( Cl )

c . bila konsentrasi efektif minimum adalah 10 mg/liter, kapan konsentrasi ini dicapai?

Jawab:

a. Perhitungan waktu paruh obat

Diketahui C = 6,25 mg / l, Co = 25 mg / liter dan t = 8 jam,

C = Co . e^-kt

log C = log Co k t 2 ,3 0 3 log 6,25 = log 25  k = 0,17 jam^-1

8k 2 ,3 0 3

t1/2 =

t

1/2

= 0,693

= 0,693/0,17jam

^-1

= 4,08 jam

k

a. Perhitungan clearance obat Cl = kV: V =

D

C_o 

2 5 0 m g

2 5 m g / lite r



1 0 lite r Cl = 0,17 jam

^-1

x 10 liter = 1,7 liter jam

^-1

b. Perhitungan waktu yang dibutuhkan sehingga dicapai konsentrasi efektif minimum (10 mg/liter)

log C = log Co - C = 10 mg / liter Co = 25 mg / liter k = 0,17 jam

^-1

k t

2 ,3 0 3

log 10 = log 25 0 .1 7 ja m

^-1

t

2 .3 0 3 , jadi t = 5,3 jam, artinya

konsentrasi efektif minimum dicapai 5,3 jam setelah

obat diberikan. Jadi waktu tersebut adalah saat

berkhirnya efek optimal obat.

LATIHAN

1 . Data di bawah ini adalah konsentrasi rata-rata LSD ( lysergic acid diethylamide, suatu senyawa halusinogenik) di dalam darah sebagai fungsi waktu setelah diberikan dengan dosis 2 mcg / kg berat badan secara intravena terhadap 5 orang pasien.

Waktu (jam)

Konsentrasi (ng / ml) 0.16

0.33 0.50 1.00 2.00 4.00 8.00

9.5

7.4

6.3

5.3

4.2

2.9

1.2

Misalkan tubuh bersifat sebagai model satu kompartemen terbuka dan berat badan (BB) rata-rata pasien adalah 75 kg.

Hitunglah:

a. Volume distribusi b. Waktu paruh

c. Clearance total

 Jawab:

 Perhitungan volume distribusi obat Dosis = 2 mcg / kg ; BB = 75 kg

 Gambarkan grafik hubungan antara konsentrasi dan waktu di atas kertas semilog, maka akan diperoleh kurva seperti tertera pada Gambar 3.6, maka dari grafik dapat dibaca bahwa Co = 6.5 ng / ml

  

 V = Dosis/Co = (75x 2 mcg)/(6,5 ηg/ml) = 22,9 liter = 23 liter

  

 Dari Grafik akan diperoleh nilai t

_1/2

= 3,3 jam

 Perhitungan nilai clearance total Cltotal = kV

 K = 0,693/t1/2 = 0,693/3,3 jam = 0,21jam

^-1

 Cl

_total

= kV = 0,21 jam

^-1

x 23 liter = 4,8 liter per jam

1 . Data di bawah ini obat yang diekskresikan dalam bentuk tidak berubah melalui urine setelah diberikan 100 mg secara intravena.

Selang Waktu (jam)

Volume Urine

(ml)

Konsentrasi ( mg / ml )

Jumlah V x C

(mg)

t

(jam)

Jumlah/

t

Atau DAu/dt

Mid point Waktu

(jam) 0 - 1

1 - 3 3 - 5 5 - 9

100 150 100 200

0.25 0.18 0.12 0.035

25 27 12 7

1 2 2 4

25 13.5

6 1.75

0.5 2 4 7

Diketahui volume distribusi obat (V) = 100 liter Hitunglah:

a . Waktu paruh obat (t1/2)

b . Konstanta Kecepatan Eliminasi (k)

c . Konstanta Kecepatan ekskresi renal (k R) d . Clearance renal (Cl R)

e . Fraksi obat tidak berubah di dalam urin (fe)