SISTEM PENGHANTARAN OBAT
GENAP-TA 2023/2024r
MAGISTER ILMU FARMASI UHAMKA
SITEM PENGHANTARAN OBAT
SEDIAAN ORAL DAN KOLON
CPL CPMK SUB-CPMK
GENAP 2023-2024
Universitas Muhammadiyah Prof. DR. Hamka
CPL
CPMK
Sub CPMK - 2:
Mahasiswa mampu menjelaskan dan menyimpulkan sistem penghantaran obat melalui oral dan kolon serta perkembangan teknologinya
Integrasi AIK
QS. As-Sajdah ayat 9,
QS.As-Syam ayat 7-8 ,
QS At-Tin ayat 4
→ tentang kesempurnaan ciptaan Allah melalui anatomi tubuh manusia sebagai rahmat bagi orang-orang yang bersyukur
KAJIAN
1. Teori sistem penghantaran sediaan oral/ Oral Drug Delivery System
2. Prinsip teknologi dalam penghantaran sediaan oral dengan pelepasan termodifikasi/lepas tunda
3. Aplikasi sistem penghantaran sediaan obat oral
4. Perkembangan teknologi dalam sistem penghantaran obat oral
PRINSIP MEMPERSIAPKAN SEDIAAN
A. Penggunaan fase farmakokinetika
Perpanjangan masa absorbsi
Perpanjangan metabolisme
Perpanjangan ekskresi
B. Penggunaan reaksi kimia
Pembentukan senyawa kompleks (bentuk garam)
Modifikasi molekul senyawa kimia
C. Proses teknologi formulasi
Penggantian tipe pelarut
Penambahan senyawa peningkat viskositas
Melapisi sediaan (coating, dll)
Penyisipan / embedding zat aktif dalam bahan tambahan tertentu
Penghantaran sediaan oral/oral drug delivery system
Merupakan rute yang paling banyak dalam menghantarkan obat secara sistemik
Pengembangan sistem penghantaran oral
keterbatasan
Bagi API yang absorpsinya rendah di GI, dan tidak stabil terhadap enzim pencernaan
Perlu
dimodifikasi
Tantangan penghantaran obat melalui oral:
•Halangan/barrier secara fisik, fisiologis dan biokimia dari mukosa intestinal
•Sifat fisikokimia zat aktif yang tidak
menguntungkan
Sistem penghantaran yang digunakan:
a. Immediate Release (Pelepasan Segera), cepat mencapai onset dan efek terapi, cepat dieliminasi.
b. Controlled Release (Pelepasan Terkendali),
Mempertahankan kadar obat dalam darah dengan mengendalikan pelepasan dan disolusi obat,
meningkatkan keamanan penggunaan obat.
c. Targeted Release (Pelepasan Tertarget), menghantarkan obat pada lokasi aksi dan mempertahankan obat tetap berada pada lokasi tersebut.
Mekanisme untuk sistem pelepasan terkontrol dengan menggunakan polimer :
➢
Mengendalikan laju difusi
➢
Bioerosi atau degradasi
➢
Mengembang (Swelling) atau dengan tekanan
osmotik
Kelebihan:
Mengurangi fluktuasi kadar obat dalam darah
Mengurangi frekuensi penggunaan obat
Mengurangi penggunaan dosis obat
Mengurangi efek samping obat pada GI
Meningkatkan efikasi dan bioavailabilitas obat
Meningkatkan kepatuhan pasien
Kekurangan:
Membutuhkan waktu yang lama untuk mencapai
konsentrasi obat dalam tubuh yang dapat memberikan efek terapi
Peningkatan bioavailabilitas bervariasi
Menambah efek metabolisme lintas pertama
Dose dumping
Kecenderungan over dosis karena konsentrasi yang terus berkelanjutan
Dosis kurang fleksibel
Kriteria obat yang TIDAK SESUAI untuk sistem penghantaran obat oral terkontrol
memiliki waktu paruh yang panjang dan yang terlalu pendek.
(idealnya 2-4 jam).
Signifikan dimetabolisme lintas pertama
Absorpsi yang rendah pada saluran cerna
Kelarutan yang rendah
Konsentrasi obat yang tidak sesuai dengan aksi farmakologi
atau efek terapi.
Kadar obat yang konstan dalam darah pada sistem pelepasan terkendali rute oral dapat tercapai dengan cara:
✓ Mengatur laju pelepasan API dari bentuk sediaan obat.
✓ Adanya API yang segera dilepaskan (immediated) dan API cadangan (Maintenance) dalam tubuh.
Keterbatasan dalam mendesain sistem:
i. Dosis API vi. Waktu paruh
ii. Ukuran molekul API vii. Stabilitas iii. pH API viii. Absorbsi
iv. Kelarutan ix. metabolisme
v. Koefisien partisi x. Batas keamanan, Toksisitas dan Respon klinis.
Proses Absorpsi Obat dalam saluran cerna
Obat pada umumnya dapat diabsorpsi pada saluran cerna mulai dari mulut (mukosa), lambung, usus halus, kolon dan rektum.
Obat diabsorpsi dengan cara
✓ Transselular pasif
✓ Paraselular pasif
✓ Transpor aktif
✓ Fagositosis
✓ Pinositosis
✓ Endositosis
Anatomi Fisiologis saluran cerna:
Luas permukaan ± 50 m2
Waktu transit efektif ± 8 jam
pH bervariasi
Lambung memiliki pilorus dgn ukuran terbatas dan keberadaan rongga udara
Mikroflora yang bervariasi
Jumlah dan jenis enzim yang beragam
Desain Sistem Penghantaran Obat Oral
Sistem pelepasan terkontrol-disolusi
Pelepasan obat dikontrol → mengendalikan laju disolusi polimer sebagai eksipien dalam sediaan obat.
Selain itu laju disolusi polimer juga dapat dikendalikan dengan ada/tidaknya reaksi kimia dengan subunit polar pada polimer
sistem pelepasan terkontrol disolusi terbagi:
❖ Enkapsulasi disolusi terkontrol
❖ Matriks disolusi terkontrol
Enkapsulasi disolusi terkontrol
obat disalut dengan polimer yang kelarutannya lambat/rendah
Kecepatan pelepasan obat dikendalikan dengan
mengatur ketebalan dan laju disolusi dari polimer penyalut
Cth: Mikroenkapsulasi → mikrokapsul (obat terjerap
didalam polimer penyalut).
Matriks disolusi terkontrol
O
bat terdispersi didalam matriks polimer
Pelepasan obat dikendalikan dengan mengatur
laju difusi dan laju disolusi matriks polimer.
Pelepasan Obat Terkontrol Osmotik
➢ Pelepasan obat dikendalikan dengan laju difusi pembawa melewati suatu membran semipermeabel dan tekanan osmotik yang dihasilkan oleh agen osmotik.
➢ Sistem ini dapat tergantung pada pH sehingga dapat menjadi sistem sustained release untuk sistem penghantaran oral
➢ Ada 2 tipe yaitu:
a) Miniosmotik pump
b) Elementary osmotik pump
Miniosmotik pump
sistem ini →letak resevoir obat terpisah dengan agen osmotik.
Bagian
kompartemen osmotik terdapat membran semipermeabel
yang menjadi barier terhadap pelepasan obat.
Elementary osmotik pump/OROS
Pada sistem ini agen osmotik beserta obat berada dalam satu tempat yang dikelilingi oleh membran semipermeabel.
• Sistem OROS dapat meningkatkan kualitas sistem
terapetik obat terhadap pasien dengan mengontrol efek farmakologi karena adanya konsentrasi obat
yang konstan didalam plasma.
• Acutrim by Alza’s OROS system : phenylpropanolamine
(not produce adrenergic-like side effect)
Pelepasan Terkontrol Difusi
Pada sistem ini pelepasan obat dikendalikan dengan cara mengatur koefisien difusi obat melewati suatu membran polimer.
Penurunan koefisien difusi obat dengan cara meningkatkan berat molekul, ukuran partikel, kristalisasi polimer dan
bahan tambahan lain pada polimer.
Meningkatkan koefisien difusi obat dengan cara
meningkatkan zat pemplastis (plasticizer) dan pelarut pengembang dalam polimer.
Cth: hydrogel, resevoir device dan matriks device
Pelepasan terkontrol kimiawi
Reaksi kimia yang terjadi seperti pelarutan matriks polimer atau pelepasan obat dari rantai polimer. Pelepasan solute
dikontrol oleh bentuk geometrik dari polimer.
Sistem ini terdiri atas 2 golongan yaitu:
❑ Hidrolisis sistem
❑ Enzimatik sistem
Obat dapat terdispersi dalam matriks polimer atau ter- enkapsulasi.
Mekanisme pelepasan obat:
➢
Biodegradasi/bioerosi bertahap dari polimer yang mengandung obat.
➢
Biodegradasi rantai polimer yang tidak stabil dimana obat terikat pada rantai tersebut
➢
Difusi obat dan biodegradasi mikrobeads
Aksi kinetika pada sistem ini tergantung pada:
✓
Komposisi kimia dari polimer
✓
Kelarutan obat dalam polimer
✓
Aspek penyiapan dari matriks polimer
Semua produk degradasi harus termetabolisme atau tereksresi tanpa terakumulasi banyak atau
permanen dalam tubuh setelah semua obat dapat
dilepaskan.
Polimer yang dapat digunakan dalam sistem
pelepasan bioerodasi dan biodegradasi antara lain:
➢
Polylactides (PLA)
➢
Polyglycolides (PGA)
➢
Polylactide-co-glycolides (PLGA)
➢
Polyanhydrides
➢
Polyorthoesters
Bentuk lain dari sistem penghantaran obat oral terkendali
Resin Penukar ion
❖Resin : water insoluble materials containing salt-forming groups
❖Prolonged and sustained release over 8 to 12 h into the GI tract
❖Drug release depends on pH, electrolyte, property of resin
❖Resin-drug complex : increase stability of the drug by protecting from hydrolysis or degradative enzymes, improve palatability of the
formulation
❖Preparation by mixing the resins with a drug solution → drug-resin complex washed & dried
✓By repeated exposure of the resin to the drug in a chromatographic column
✓By prolonged contact of the resin to the drug
Rate of diffusion
controlled by the area of diffusion, diffusional path length and the amount of cross-linking agent (i.e., rigidity of resin)
Modified by coating the drug-resin complex
(by microencapsulation process)
Polystyrol resin for oral depot preparations of alkaloids such as ephedrine and amphetamine
Alkaline exchange resin : prolong release rate
Prodrug
– Prodrug is a chemical derivative of a drug that is bioconvertible into the active parent drug or an active metabolite responsible for the therapeutic effect
– Prodrug cleavage by enzymatic or hydrolytic cleavage
➢Increase intestinal absorption
➢Reduce local side effect such as irritation
– Water soluble derivative of a water soluble drug
➢A substrate for enzyme in the surface coat of the brush border region of the microvillus membrane
– Less soluble prodrug
➢Slow dissolution rate
– Classifications of prodrug : lipophilic drugs (include slightly sol salt-quinidine, esters-enalapril or complexes) & water-soluble prodrug (exp: fosfenitoin)
Tujuan Penggunaan Prodrug:
• Modifikasi kelarutan (meningkatkan/menurunkan)
• Menutup rasa pahit
• Meningkatkan lipofilisitas
• Meningkatkan absorbsi
• Menurunkan efek samping lokal
• Mengganggu distribusi jaringan obat asal/induk
Prodrug ideal :
• tidak menunjukkan aktivitas farmakologi
• eliminasi lebih lambat dari obat induk (parent compund)
• nontoksik
• biaya pembuatan tdk mahal
Sistem Penghantaran Oral Dengan
Perpanjangan Waktu Transit (Gastroretentif)
a. Keuntungan sistem:
❖ Meningkatkan ketersediaan hayati bagi beberapa API yang memiliki tempat absorpsi yang spesifik di GI.
❖ Dapat menghasilkan pelepasan yang lambat
b. Waktu transit ideal : 24 jam
c. Kriteria Obat:
➢ Waktu paruh eliminasi pendek
➢ Tempat absorbsi terbatas/spesifik
➢ Tempat absorpsi jelek/rendah di usus
➢ Stabil dalam suasana asam
Sistem Penghantaran Oral Dengan Perpanjangan Waktu Transit
(Gastroretentif)
Tipe Sistem Gastroretentif
Swelling
Floating
Bioadhesif
High density system
Swelling System (Sistem Mengembang)
Sistem ini dapat bertahan dilambung karena ukurannya yang relatif besar dan tidak lolos melalui pilorus
Tersusun atas beberapa matriks
Pada umumnya digabung dengan sistem floating
Biasanya disalut untuk mempertahankan keutuhan
sistem
Cont.bahan pengembang : Carbopol 934 dgn PVP XL
Cont.penyalut :
Kombinasi Eudragit RL 30 D (meningkatkan permeabilitas) dgn
Eudragit NE 30 D (meningkatkan elastisitas, ketegaran lapisan
dan memperlambat difusi)
Mekanisme:
Sediaan memiliki BJ yang lebih rendah dari pada BJ cairan lambung sehingga dapat mengapung pada
permukaan cairan lambung dan bertahan selama tidak terjadinya pengosongan lambung.
➢
Metode yang digunakan:
✓
Effervescent
✓
Non effervescent
Sistem mengapung (floating)
Yang termasuk kedalam sistem non effervescent:
❑ Hydrodinamically Balanced System/ Colloidal Gel Barrier System
❑ Microballon/ Hollow Microsphere
❑ Alginat beads
❑ Microporous Compartement System
Yang termasuk kedalam sistem effervescent:
Gel forming+Gas generating
Sistem Mukoadhesif/Bioadhesif
Mekanisme:
Sediaan bertahan lama dilambung karena menempel kuat pada dinding saluran cerna (mukus/langsung dipermukaan sel mukosal) dengan gaya elektrostatik dan ikatan hidrogen.
Contoh: Policarbopol
Kelemahan ketiga sistem
Sistem floating membutuhkan makanan utk memperlambat waktu pengosongan lambung
Tempat bertahannya sistem tdk selalu cocok dengan tempat absorbsi
Sistem bioadhesive; pembentukan ikatan dihambat oleh sifat asam dari asam lambung dan terjadinya pembaharuan lap.mucus
Sistem “swelling” digabung “floating” →tidak mengganggu aktivitas sal.cerna (pengosongan lambung)
TUGAS:
• Membaca sistem penghantaran sediaan kolon tertarget
• Meringkas materi kuliah
• Mencari dan meringkas jurnal yang berkaitan dengan perkembangan sistem penghantaran sediaan oral dan kolon (Oral DDS dan Colon-DDS) terhadap keberhasilan terapi
Any Question ?
Date//Time//Year
Universitas Muhammadiyah Prof. DR. Hamka
Wassalammualaikum
warahmatullahi wa barakatuh
