プロダクト イノベーション
食の安全 ・ 安心と環境保全に貢献する新農薬の創製
―ピリミスルファンおよびピロキサスルホンの開発―
ケイ・アイ研究所
吉村 巧
農業は人類が自らの衣食を得るために長い年月をかけ て培ってきた技術であり，人工的なものである．より効 率的かつ持続的に作物を生産するために，人類は農業技 術を発展させ，現在も継続的にその高度化に努めてい る．農薬について考えてみると，農薬の歴史自体は非常 に古いものであり，無機化合物や天然物を用いて病害虫 を防除したのは有史以前からといわれている．しかし，
現在のような化学農薬の使用についてはさほど古いもの ではなく，DDTや2,4-Dなどの初期の化学農薬が広く使 われるようになったのは第2次世界大戦以降のことであ る（1）
．
化学農薬の使用は農業生産において革新的な生産性の 向上と効率化を実現した．現在の加速度的な人口増や文 明の発展に寄与する農業生産を支えてきたのは緑の革命 と同時に農薬技術の発展があったからにほかならない．
一方で，農薬技術の発展途上においては，農薬の効果第 一主義的な指向があったのも事実であり，それにより農 薬による健康被害や環境への悪影響が懸念されることと なった．レイチェル・カーソンの「沈黙の春」は社会的 にも影響を与え，残留性の高いDDTやドリン系の殺虫 剤など安全性や環境負荷に問題のある薬剤は姿を消し，
農薬の安全性や環境への影響に対する評価基準も非常に 厳しいものとなった．人類にとって農業生産は効率的か つ継続的なものでなくてはならないという命題からすれ ば当然のことだろう．我々クミアイ化学グループでは，
このような持続可能な農業に貢献しうる新農薬の創製に 向けて鋭意努力を重ねた結果，食の安全・安心，環境保 全に貢献する水稲用除草剤「ピリミスルファン （pyri- misulfan）」ならびに畑作用除草剤「ピロキサスルホン
（pyroxasulfone）」を創出し，商品化を実現した．本稿 では，これらの除草剤を創製するに至った背景と，開発 の経緯について紹介する．
新規水稲用除草剤「ピリミスルファン」の創製 日本の主食である米の生産において，一発処理除草剤
（1回の処理で多年性雑草を含む多くの種類の雑草に効 果のある除草剤）は必須のツールとなっており，この市 場には非常に多くの商品が投入され，それぞれの特徴を 活かして使用されている（2）
．これまでの一発処理除草剤
は2 〜5種類の有効成分を含んでいることが通常であっ た．これまでの有効成分は雑草防除性能に得意不得意が あるため，複数成分を混合しないと求められるすべての 水田雑草の防除ができないためである．また，近年問題 雑草化しているスルホニルウレア系除草剤（SU剤）抵 抗性雑草の問題も，成分数を増やす要因となっている．一方で，エコファーマーなどの持続可能な農業を志向す る生産現場では，農薬の使用数，使用量の低減が強く求 められている．そのため，一発処理除草剤の有効成分に 望まれる性能としては，①ヒエ，カヤツリグサ科雑草，
広葉雑草に対してできるだけ広い防除スペクトラムを有 すること，②イネに対する安全性が高いこと，③除草効 果が安定していること，④人畜ならびに環境生物に対す る安全性が高いこと，⑤近年問題となっているSU剤抵 抗性雑草に対する効果が高いこと，などを挙げることが できる．そこで我々は，一成分で一発処理剤となりう る，これらの要求項目すべてを満たす化合物の創出を目 標として研究を開始した．
一方，我々はこれまでにビスピリバックナトリウム，
ピリチオバックナトリウム，ピリミノバックメチルと いった独自のピリミジニルカルボキシ系 （PC） 除草剤を 開発，商品化してきた．これらの除草剤は植物のバリ ン，ロイシン，イソロイシンなどの分枝鎖アミノ酸の生 合成に関与するアセト乳酸合成酵素 （ALS） を特異的か つ強力に阻害することで除草活性を発現する．動物は
ALSをもたないことから，これらの除草剤は人畜安全 性が高く，また，極めて低薬量で除草効果を発揮するた め環境保全型の除草剤として世界中で広く使用されてい る（3）
．我々は，これまでのPC除草剤に関する研究にお
いて，高いALS阻害活性と除草活性を発揮するために は，疎水性基とピリミジニル基ならびに酸性基が，適当 なブリッジを介して適当な位置に配置されることが必要 であることを確認していた．この知見に基づいて，様々 な疎水性基や酸性基をピリミジニル基に配置させる検討 を行った．そのなかで湛水土壌処理条件での安定した効果や好ま しい残効性，除草スペクトラムの拡大を期待して2′-ピ リミジニルメチル基をもつスルホンアニリド化合物をデ ザインして合成したところ，これらが水田の重要雑草で あるヒエ，コナギ，ホタルイに対して高い除草活性を示 すことが判明した．そこで，さらなる活性の向上と除草 スペクトラムの拡大を目指して，スルホンアミド部分，
ベンゼン環部分，ブリッジ部分それぞれについて各種の 変換を行った結果，スルホンアミドについては，ジフル オロメチル体あるいはトリフルオロメチル体が特に活性 が高く，また除草スペクトラムのバランスからジフルオ ロメチル体が好ましい傾向を示した．また，ブリッジに 水酸基をもつ化合物が好ましい活性を示した．さらに，
ベンゼン環上の置換基について最適化を進めた結果，置 換位置は6位が好ましく，置換基としてはアルキル基が 高い除草活性と広い除草スペクトラムを有することが明
らかとなり，特に，メトキシメチル基を有する （ ）-2′-
［（4,6-ジメトキシピリミジン-2-イル）（ヒドロキシ）メチ ル］-1,1-ジフルオロ-6′-（メトキシメチル）メタンスルホン アニリド（ピリミスルファン；KIH-5996）が最も優れ た効果を示した．ピリミスルファンの構造と除草スペク トラムを図
1
に示した（4）．
ピリミスルファンは5 〜7.5 g a.i./10 aという実用薬量 で，最大の強害雑草であるヒエをはじめとして，コナ ギ，ホタルイ，アメリカアゼナなどの一年生雑草類，ミ ズカヤツリ，コウキヤガラなどの多年生カヤツリグサ科 雑草，ウリカワ，オモダカなどの多年生広葉雑草など，
幅広い水田雑草に対して高い除草活性を示すとともに，
最近問題となっているコナギやホタルイなどのSU剤抵 抗性雑草に対しても高い除草活性を示す．さらに，クロ グワイやオモダカ，コウキヤガラといった難防除雑草に も効果を示す．また，安全性評価の結果，哺乳類や魚類 や環境生物に対する高い安全性が確認された．
ところで，ピリミスルファンは，水稲用除草剤として は比較的水溶解度が高く，かつ，土壌吸着性も低い化合 物である．そのため，圃場の条件によっては，薬剤を処 理した後の田面水中の有効成分濃度を適正に保つことが 難しい場合がある．ピリミスルファンを商品化するに際 しては，本有効成分の効力を最大限に発揮させることが できる，適正な有効成分濃度を長期間維持する技術（溶 出制御技術）の開発が必要であった．そこで，ピリミス ルファンの水稲用一発処理剤としての製剤設計に行うに
図1■ピリミスルファンの構造と除 草活性（ポット試験）
あたり，効果発現に必要な田面水濃度を明らかにし，目 標とする溶出パターンの製剤を得ることを目的として製 剤研究を行った．その結果，初期に必要な成分量を速や かに溶出し，その後水中濃度を維持するために緩やかに 溶出する複合型の溶出パターンがピリミスルファンの除 草活性をより効果的に引き出すために最適であることが 判明し，各種の製剤を設計試作して目的とする溶出パ ターンを示す溶出制御製剤を開発し，初中期一発剤ベス トパートナーⓇ 1キロ粒剤（委託試験コード；KUH-021- 1 kg粒）として2010年11月9日に農薬登録を取得した．
ピリミスルファンは，水稲安全性に優れ，幅広い水田 雑草種に対して低薬量で高い防除効果を発揮する特長を 有している．特に単成分で防除可能であることは，現在 の日本の水稲用除草剤に求められている「より少ない成 分数で広範な雑草を抑えたい」という生産者のニーズに 合致している．我々が開発したベストパートナーⓇ 1キ ロ粒剤は，ピリミスルファンの効果を無駄なく最大限に 発揮させるため，上述の高度な製剤技術（ハイブリッ ド・リリース技術）を駆使することで，単一有効成分の 水稲用一発処理剤を実現した．この独自製剤技術によ り，6.7 g a.i./10 a という低薬量で，様々な圃場条件にお いても安定した除草効果と残効性を有する製品となって いる．また，ピリミスルファンを有効成分として含む一 発処理除草剤としては，前述の1成分剤ベストパート ナーⓇ に加え，2成分剤であるオキサジクロメホン混合 剤のマイウェイⓇ
，フェントラザミド混合剤のヤイバ
Ⓡ についても，2010年11月9日に農薬登録がなされた．これらの剤はいずれも，1キロ粒剤，クミアイ化学独自 の省力製剤である豆つぶⓇ 剤，ジャンボ剤を取り揃え，
田植同時処理に対応可能なマイウェイゼロⓇ 1キロ粒剤 とともに，JA全農グループを通じて2010年末より販売 を開始している（図
2
）．また，多様なニーズに対応す
る新たな混合剤の開発も順次進めている．新規畑作用除草剤「ピロキサスルホン」の創製 1980年代前半にイネ科雑草から広葉雑草まで幅広い 雑草種に対して，極めて低薬量で効果を示す革新的な除 草剤であるSU剤が見いだされたのを契機として，多く の企業において除草剤の研究が活発に行われ，多くの除 草剤が市場に投入された．ところが，1996年にカナダ において除草剤耐性作物が導入されて以降，世界の除草 剤市場は大きく変化した．栽培コスト（労働力コスト，
資材コスト）削減や環境への貢献（不耕起栽培の導入に よる化石燃料使用の減少と土壌流出の防止，環境負荷の 少ない除草剤の使用への切り替え）を背景として，グリ ホサートやグリホシネートなどの非選択性除草剤と遺伝 子組換え （GM） 作物を組合せた新たなシステムが増加 し続けており，2010年現在で世界25カ国，1億3400万 ヘクタールとなり，1996年の約80倍にまで拡大してい る．このような状況下，新たな選択性除草剤の開発難度 は高まり，除草剤物質特許の出願数も1990年初頭に比 べて約1/4にまで減少している．
一方，トウモロコシやコムギなどの穀物生産の場面に 図2■ピリミスルファン剤のラインナップ
おいて，同属のイネ科雑草は最も重要な防除対象雑草で ある．これらの雑草を主に防除するために用いられる土 壌処理除草剤としては，アセトクロールや -メトラク ロールといったクロロアセトアミド系除草剤やプロスル ホカルブやトリアレートといったチオカーバメート系除 草剤などの生育抑制型除草剤が広く使用されている．し かしながら，これらの薬剤はヘクタール当たり1 〜4 kg a.i. という多くの投下量を要するため，環境への負荷低 減のため，より低薬量で安定した効果を発揮する新たな 除草剤が求められていた．また，ALS阻害剤などの優 れた除草剤で抵抗性雑草問題が顕在化し，あるいはGM 作物の急激な普及に伴ってグリホサート耐性雑草が広 がってきたこともあり，これらの難防除雑草に対して効 果の高い新たな作用性をもつ除草剤が望まれるように なってきた．そこで我々は，クロロアセトアミド系やチ オカーバメート系除草剤と比較して，より低薬量でイネ 科雑草をはじめとする幅広い雑草種に安定した除草効果 を示す土壌処理除草剤の創出を目指して研究を開始し た．
一方，ベンチオカーブはクミアイ化学が開発した日本 の代表的な水稲用除草剤であるが，イネのみでなく幅広 い作物に適用性をもち，ノビエ，メヒシバ，カヤツリグ サ，スベリヒユなどの水田・畑地一年生雑草の防除に有 効である．ベンチオカーブは非ホルモン型移行性の除草 剤で根部，幼芽部，茎葉部などから吸収され，雑草体内 を移行して生長点に作用する．作用のメカニズムは脂肪 酸生合成阻害が主であるが，オーキシン （IAA） 活性阻 害やタンパク質合成阻害も示す．我々はベンチオカーブ
の特長に着目し，その高活性化を目指してカーバメート 部分をヘテロ環へと変換することを発想した．本研究当 初にイソキサゾリン系化合物の除草剤としての特許が散 見されていたこと，1,3-双極子環化付加反応を利用した イソキサゾリン環構築が比較的容易であることから，ベ ンチオカーブとイソキサゾリン環を組合せた化合物を設 計・合成した．これらの除草活性を評価した結果，特に 畑作土壌処理において，イソキサゾリン環上5-位にジア ルキル基を導入した化合物が，ヒエやエノコログサ等の イネ科雑草に対して優れた効果を示した．そこで，畑作 土壌処理の市販剤であるアセトクロールや -メトラク ロールなどの土壌処理除草剤の1/10の投下薬量で同等 以上の効果を示す化合物を見いだすことを目標として探 索研究を開始した．
イソキサゾリン環上に各種の置換基を導入した結果，
イソキサゾリン環4-位，5-位の置換基としては，5,5-ジ メチルが最も高活性であり，イソキサゾリン環3-位置換 基は2-置換ベンジルスルホニル基が高活性を示し，さら に5-位や6-位に置換基を導入したジ置換体あるいはトリ 置換体では除草活性を維持しながらトウモロコシやダイ ズなどの作物への安全性が向上することを見いだした．
しかしながら，これらの3-（置換ベンジルスルホニル）イ ソキサゾリン化合物は，圃場試験において大幅に活性が 低下することが明らかとなったため，除草活性と物理化 学性について解析を行った結果，安定した畑作土壌処理 活性の発現には，土壌吸着性およびlog Pを低減させる ことが必要であるとの作業仮説を導いた．それを具現化 す べ く 検 討 を 行 い，置 換 ベ ン ジ ル ス ル ホ ニ ル 基 を
図3■ピロキサスルホンの構造と除 草活性（ポット試験）
（1,3,5-トリ置換ピラゾール-4-イル）メチルスルホニル基 へと変換することで，圃場試験でも温室内ポット試験同 様に安定した土壌処理効果を発現することを見いだし た．ピラゾール環上置換基のさらなる最適化の結果，ト ウモロコシやコムギ等に対して優れた選択性を示す新規 畑作土壌処理除草剤3-［5-（ジフルオロメトキシ）-1-メチ ル-3-（トリフルオロメチル）ピラゾール-4-イルメチルス ルホニル］-4,5-ジヒドロ-5,5-ジメチル-1,2-オキサゾール
（ピロキサスルホン；KIH-485）を見いだした．ピロキ サスルホンは，研究開始当初目標としていた市販剤の 1/10の薬量である100 〜 250 g a.i./haという低薬量で，
禾本科雑草から小型種子広葉雑草までの幅広い防除スペ クトラムを示すことが現地圃場で示された．ピロキサス ルホンの構造と除草活性を図
3
に示す（5）．
ピロキサスルホンは植物の超長鎖脂肪酸伸長酵素
（VLCFAE） の阻害剤であり，HRAC （The Herbicide Resistance Action Committee）においてK3グループに 分類される除草剤である．ピロキサスルホンの各種植物 から調製したVLCFAEに対する阻害様式は可逆阻害で ネズミムギ，ヒエなどの雑草とコムギ，トウモロコシ，
ダイズの間にはVLCFAEに対する阻害活性に差があ り，この感受性の違いがピロキサスルホンの作物雑草間 の選択性に関わる一つの要因であることが示唆された．
また，植物には複数のVLCFAE が存在し，それぞれが 生理的に重要な役割を担っていると考えられることか ら，雑草がピロキサスルホンに対する抵抗性を獲得する ためには，これらのすべてのVLCFAE が薬剤抵抗性に なる必要がある（図
4
）．このようなことが起こる確率
は極めて低く，ピロキサスルホンに抵抗性となる雑草は 発生しにくいと考えられる（5）．
ピロキサスルホンは，探索開始から約4年という短期
間で見いだされたが，その選抜過程で土壌吸着性に着目 し，化学構造とポット試験や圃場試験での効果を確認・
検証して進め，ポット試験と圃場試験のギャップを埋め ることができたことが，より効率的な最適化につながっ た．また，原体の工業化検討においても，よりラボ合成 からプロセス化学へとスムーズな技術移管が行えたこと が開発スピードの迅速化につながったと考えている．
ピロキサスルホンは，オーストラリアにおいて農薬等 の認可機関である APVMA （Austrarian Pesticides and Veterinary Medicines Authority） より，平成23年11月 11日付で原体の認可および Bayer CropScience 社のコ ムギ用土壌処理除草剤SAKURAⓇ の製品登録を受け た（6） （図
5
）．また，アメリカにおいても，平成24年2月
15日付で有効成分と，それを含むBASF社のトウモロ コシ・ダイズ・コムギ用除草剤ZiduaⓇ, Valent社のトウ モロコシ・大豆用除草剤FierceTM（フルミオキサジン との混合剤）の米国EPAにおける農薬登録を取得し上 図5■SAKURAⓇ の圃場試験状況（印内は無処理区）図4■超長鎖脂肪酸生合成酵素系に おけるピロキサスルホンの作用点
市した．今後，FMC社のトウモロコシ・ダイズ用除草 剤AnthemⓇ（fluthiacet-methylとの混合剤）の上市が 予定されている．さらに，ピロキサスルホンの最大化を 目指し，欧米諸国，南米諸国，アジア諸国など世界各地 で開発を進めており，主要穀類生産地域で適用性が認め られている．引き続き開発を進め，成長戦略の柱となる 基幹製品として育てていく計画である．
21世紀に入って人口増はますますスピードを増して おり，限られた耕地から最大限の農業生産が求められる 時代となっており，そこで求められる農業技術は，より 効率的で持続可能な生産技術である．農薬開発において も，より安全で効果が高く環境負荷の少ない新剤の創出 が求められている．このようななかでマーケットインに 基づく研究開発を推進することで，市場ニーズを充たす 水稲用除草剤「ピリミスルファン」ならびに畑作用除草 剤「ピロキサスルホン」を商品化することができた．新 農薬に求められるニーズは今後もますます多様化し高度 化していくものと考えられるが，今後の農薬開発におい
ては，最近加速度的に明らかにされている多様な生物の ゲノム情報やトランスクリプトーム，プロテオーム，メ タボロームなどの情報を活用した合理的かつ効率的な研 究の進展や新技術開発が大きく寄与するものと期待され る．我々も積極的にこれらの技術基盤向上を図り，継続 的な新農薬創製に取組んでいる．
文献
1） 高橋信孝，他： 農薬の科学 ，1989, 文永堂出版．
2） 竹下孝史：雑草研究，49（3）, 220 （2004）.
3） F. Yoshida : Pyrimidinylcarboxylates, Modern Crop Protection Compounds," Vol. 1, Wiley-VCH, 2007, pp. 114‒137.
4） T. Yoshimura : Pyrimidinylcarboxylates and Sul- fonanilides, Modern Crop Protection Compounds," Sec- ond, Reviced and Enlarged Edition, Vol. 1, Wiley-VCH, 2011, pp. 117‒142.
5） M. Nakatani : Isoxazolines Modern Crop Protec- tion Compounds," Second, Reviced and Enlarged Edition, Vol. 1, Wiley-VCH, 2011, pp. 326‒337.
6） http://sakuraherbicide.com.au/sakura/
村 田 昌 之（Masayuki Murata） ＜略 歴＞1982年京都教育大学・特修理学科卒 業 ／ 1988京 都 大 学・大 学 院 理 学 研 究 科
（生物物理学教室）博士課程修了（理学博 士）／ 1989年より同研究科（大西俊一教 授）助手．この間，ドイツ・ヨーロッパ分 子生物学研究所（EMBL・Kai Simons博 士），米 国・UCバ ー ク レ ー 校（Randy Schekman教授）の研究室にてvisiting sci- entist／1996 〜2003年岡崎国立共同研究機 構・生理学研究所助教授を経て，2003年 より東京大学・大学院総合文化研究科（生 命環境科学系）教授，現在にいたる＜研究 テーマと抱負＞続々出てくる新しい生命科 学の課題に，セミインタクト細胞リシール 技術とローカリゾミクス研究を武器にその ソリューションを与え続けること＜趣味＞
東京の街歩きと建築物探訪
山口 静子（Shizuko Yamaguchi） ＜略 歴＞1960年日本女子大学家政学部（現理 学部数学科）卒業／同年味の素株式会社研 究員／1997年東京農業大学応用生物科学 部栄養科学科教授／2008年味覚と食嗜好
研究所代表．現在にいたる．この間1987 年米国カリフォルニア大学デービス校客員 研究員，東京大学農学博士＜研究テーマと 抱負＞味を極めて悟りを開く＜趣味＞歌，
ピアノ，ヨガ
山 根 久 和（Hisakazu Yamane） ＜略 歴＞1970年東京大学農学部農芸化学科卒 業／ 1972年同大学大学院農学系研究科農 芸化学専攻修士課程修了／ 1974年同博士 課程中退／ 1974年同大学農学部助手／
1993年同大学生物生産工学研究センター 助教授／ 1998年同教授／ 2012年帝京大学 理工学部バイオサイエンス学科教授，現在 に至る．この間，1983 〜 1985年米国カリ フォルニア大学ロサンゼルス校客員研究員
＜研究テーマと抱負＞植物の病害抵抗性発 現機構の解明とその応用＜趣味＞テニス，
山歩き，囲碁
山 本 出（Izuru Yamamoto） ＜略 歴＞1951年東京大學農学部農芸化学科卒 業／1951年北里研究所化学部／1959年東 京農業大學農芸化学科農薬化学研究室助教
授／1969年教授／1998年退職，名誉教授．
この間，総合研究所所長，大學院委員長，
University of California, Berkeley 留学
（1964 〜 67），同校招聘教授 （1970 〜 71）， 日本学術振興会事業の日本と東南アジアの 諸大學の農学交流 （1978 〜89），日本農薬 学会，東南アジア国際農学会，国際植物保 護科学会の設立・運営，日米・日中・日イ スラエル農薬研究交流に従事＜抱負＞84 歳ともなり現場研究を離れたが，社会貢献 を 目 指 し，現 役 時 代 か ら の 農 薬 の
「Biorational design」と「食品の安全・信 頼」をテーマに国内外で講義・講演＜趣 味＞風景スケッチ，昆虫グッズ収集．
吉 村 巧（Takumi Yoshimura） ＜略 歴＞1981年東北大学農学部農芸化学科
（農薬化学講座）卒業／ 1981年（株）ケイ・
アイ研究所入社／ 1998年クミアイ化学工 業（株）研究開発部へ異動／ 2008年（株）ケ イ・アイ研究所へ異動（取締役研究所長）， 現在にいたる＜研究テーマと抱負＞新農薬 の創製研究，植物ホルモン研究＜趣味＞テ ニス，料理
