書 館 文 化学 と 生物
私は研究を始めてから今年（2012年）で51年になる．そ の間，3つのテーマに取り組んだ．
①米国バンダビルト大学の稲上正研究室と，筑波大学時代 に取り組んだ高血圧の発症に深く関係する酵素・ホルモン
（レニン・アンジオテンシン）系に関する研究
②定年後，国際科学振興財団・バイオ研究所でのイネ全遺 伝子 （cDNA） の塩基配列決定に関する研究
③最後に，心と遺伝子の相互作用に関する研究
①に関しては，多くの論文や総説を書き，最近では我が国 が世界へ発信した高血圧基礎研究の回顧（1）の中などに書い た．そして，この研究の動機，ドラマ，感動に関しても『生 命の暗号』など多くの一般書（2）に書いてきた．
②に関しては悪戦苦闘したが，その結果は論文（3）と研究の 回顧『イネ・ゲノムが明かす日本人のDNA』（4）という一般書 に書いている．
③の研究は，① ②の研究の終了後，今も取り組んでいる テーマである．
以上の①， ②， ③の研究は一見何の関連もないように見え るが，遺伝子を扱っている点では共通している．①， ②の研 究に関しては今まで多く出版物があるので，今回は，緒につ いたばかりであるが③の「心は遺伝子の発現を調節する」に 関しての展望を含めて書いてみたい．
われわれ生物化学者は，酵素や遺伝子などの物質に関心が あり，心の働きについてはほとんど目を向けてこなかった．
すなわち，心と身体を分離して研究を進めてきた．しかし，
心と身体が密接な関係をもつことは明らかである．そこで，
私は最後の研究として心に注目し，2002年「心と遺伝子研 究会」を発足させて，心と遺伝子の関係に関する研究に取り 組んでいる．
遺伝子のオン・オフの重要性
1953年の米国の科学者ワトソンとクリックによるDNAの 構造と機能の発見は，人々に大きな衝撃を与え，それ以来，
遺伝子の研究は，現場にいる私どもの予想を超える勢いで進 展している．そして最近まで，遺伝子の働きは固定的なもの と捉えられてきた．
しかし，2003年にヒトの全遺伝情報（ゲノム）が，続く 2005年にヒトに最も近い現存の動物種であるチンパンジー のゲノムが解読されると，科学者たちは遺伝子やDNA配列 の違いだけでなく，遺伝子の発現を制御する仕組みの重要性 に目を向けるようになった．そして，遺伝子の発現時期や発 現場所を変化させるDNA領域や外部の環境因子が，生命の 進化や発生にとっても重要な役割を担うことが明らかとなっ
ている（5, 6）．現在，遺伝子がオンとオフの機能をもつことは
もはや明白な事実であり，オンとオフは一生固定されたもの ではなく，与える環境によって変化すると考えられる（7）．
遺伝子のオン・オフを調節する環境因子として，物理的要 因（熱，圧力，張力，訓練，運動など）や，食物のビタミ ン，栄養素などを含む化学的要因（アルコール，喫煙，環境 ホルモンなど）がよく知られているが，3つ目の因子として 注目されるのが精神的要因である．たとえば，ショック，不 安，恐怖，怒り，恨みといったネガティブな精神的ストレス が身体に影響を及ぼすことを示した報告は数多い．
一方，精神的な要因にはポジティブな因子もあり，感動，
興奮，喜び，感謝，愛情，信念，祈りなどがそれにあたると 考えた．
私は「心と遺伝子は相互作用する」という仮説を2002年 に提唱し（8），「心の持ち方」が遺伝子の働きに与える影響を 解析してきた．心と遺伝子の相関について述べた総説は他に もある（9）．本稿では，ポジティブな因子として「笑い」に注 目した私たちの試みを中心に，近年の科学的知見を紹介す る．
笑いの遺伝子への作用
「笑 い 」 に 関 す る 学 術 的 研 究 は，1976年，ア メ リ カ の ジャーナリスト，ノーマン・カズンズが自らの難病（硬直性 脊椎炎）を笑いによって克服した体験記を論文として報告し たことに始まる（10）．その後1989年に，バークらによって笑 いが免疫系に作用することが初めて示された（11）．彼らは，
笑いが腫瘍免疫に重要なNK（ナチュラル・キラー）細胞の 活性を上昇させること，さらに，ACTH（副腎皮質刺激ホル モン），コルチゾール（ストレスホルモン），
β
エンドルフィ心は遺伝子の発現を調節する
村上和雄
筑波大学名誉教授ン（脳内モルヒネ）などの生体濃度を適正化することを明ら かにした（12）．笑いによる同様な効果は，わが国においても 実証されており，「笑い」は統合医療分野において心身相関 を利用したユーモア療法として取り上げられている（13）． 1. 笑いは血糖値の上昇を抑え，遺伝子発現を調節する
糖尿病患者では，日々の療養生活に対するイライラや不 安，恐怖といったネガティブな精神的ストレスが高血糖状態 を増長し，それが糖尿病を悪化させる要因となっている（14）． そこで私たちは，逆にポジティブなストレスは糖尿病患者の 血糖値を改善できるのではないかと仮説を立て，2型糖尿病 患者を対象に，笑いの効果を検証することを試みた．その結 果，笑いを体験した糖尿病患者では，食後の血糖値上昇が有 意に抑制され，その抑制効果はインスリンの作用に依存しな いことを明らかにした（15）．これは，糖尿病患者における笑 いの介入効果を科学的に実証した初めての報告となった．
また，糖尿病患者の末梢血白血球における遺伝子発現の変 化を，約4万のヒト遺伝子または，その断片を搭載する DNAチップ法という網羅的な解析手段を用いて解析した．
笑いにより発現の相対変化がみられたのは，意外にも血中の 糖代謝に直接関わる遺伝子ではなかった．この事実は，血糖 値調節作用に，今まで知られていないメカニズムが存在して いるのかもしれないことを示唆している．笑いによって相対 変化が見られたのは，免疫反応，情報伝達系，細胞周期，ア ポトーシス，細胞接着に関連する遺伝子であった（16）．この なかで，NK細胞活性に関わる遺伝子は，笑い体験後1.5時 間および4時間においても発現の上昇が確認され，笑いが NK細胞活性において持続した効果をもたらすことが示され
た（17, 18）．また，糖代謝調節にNK細胞が関与していること
が，遺伝的な耐糖能異常を示すモデルマウスを用いた実験か ら報告されており（19），これらの事実から，笑いにはNK細 胞活性を介した血糖調節作用があることが示唆された．
私は長年にわたり，高血圧の発症に深く関わるレニン・ア ンジオテンシン （RA） 系に関する研究に関与してきた．そ して，この系の阻害剤は，現在，降圧薬として広く使われて いる．その系に残されているナゾの一つは，活性をもたない レニン前駆体（プロレニン）が大量に血中に存在しているこ とであった．プロレニンがレニンに転換されることなく，な ぜ血中に大量に存在しているのか．そのナゾを解く鍵の一つ が最近見つかった．プロレニン受容体の存在が証明されたの である．そして，このプロレニンが糖尿病の発症，進展と関 係するらしいことがわかり始めた．
血中のプロレニン濃度は，糖尿病患者の腎症，網膜症，神 経障害発症の血管病変マーカーとして以前より有効とされて
きた（20, 21）．また，2002年に同定されたプロレニン受容体は，
糖尿病合併症における新たな分子標的として近年注目されて いる．プロレニン受容体には2つの主要な機能が考えられて
いる（22, 23）．その1つは，プロレニンがレニンに転換するこ
となしに活性化される非タンパク質融解的活性化であり，プ ロレニンはプロレニン受容体と結合して立体構造を変化させ
ることで酵素活性中心を露出する．2つ目は，プロレニンの 結合によって刺激を受けたプロレニン受容体が，RA系非依 存的に独自の細胞内伝達経路を介して ERK （extracellular signal-regulated kinase） 活性化や MAPK （mitogen-activat- ed protein kinase） 活性化を刺激することである．プロレニ ン受容体を介したこれらの経路が，腎症や網膜症の発症に関 与することが，糖尿病モデルマウスを用いた解析から報告さ
れている（24, 25）．また近年，血漿レニン活性の上昇を中和す
る直接的レニン阻害薬（アリスキレン）が開発され，高血圧 を伴った2型糖尿病性腎症患者において腎保護作用を示すこ とが証明された（26）．同様のことが糖尿病モデルマウスで報 告されており（27），アリスキレンによる腎保護作用は，すで に証明されている強力な降圧作用とは独立した作用であるこ とが示唆されている（28）．
これらは，高血圧や糖尿病に関する研究者にとって大変興 味ある発見である．現代生活習慣病のうちの2大疾病に，
RA系という一つの酵素・ホルモンが深く関与していること が明らかにされたからである．そこで，私たちは，プロレニ ンやその受容体の遺伝子と笑いの関連を調べた．その結果，
糖尿病患者において，血中プロレニン濃度や末梢血白血球の プロレニン受容体遺伝子の発現量が笑いにより改善すること を見いだした（29）．
次いで私たちは，笑いによるポジティブなストレス刺激が 糖尿病合併症の進展抑制に有効かどうかを検証した．笑いを 体験した2型糖尿病患者を腎症の有無によってグループ分け し，血中のプロレニン濃度を比較した結果，笑い介入前にお いて，腎症併発群では健常者と比べ異常な高値を示してい た．腎症非併発群でも健常者と比べプロレニン濃度は有意に 増加していたが，笑い介入後は併発群，非併発群ともに値は 有意に低下する（正常化する）ことが明らかとなった．
また両群において，末梢血白血球のプロレニン受容体遺伝 子の発現が，笑い介入前は健常者と比べ低値を示していたの に対し，笑い介入後は発現の増加（回復）が観察された．こ れらの結果から，笑いは末梢血プロレニン受容体の発現を亢 進させて，血中のプロレニンをクリアランスすることによ り，その濃度を調節している可能性が推測された．またこの 結果は，メカニズムは不明であるが，笑いが糖尿病における 血管障害を抑止する効果をもつことを示唆している．
ごく最近になり，血液中にプロレニン受容体が可溶型タン パク質としても存在し，プロレニンを活性化することが報告
されたが（30, 31），膜結合型タンパク質の存在も含め，末梢血
および腎などの組織におけるプロレニン受容体の発現と糖尿 病の合併症進展との関係解明が今後待たれるところである．
しかし，現在のところ，笑いがどのような分子メカニズム で血糖値の上昇を抑えるかがわからない．笑いの効果の一つ は，腹筋などの運動効果ではないかと考えられる．しかし，
笑いの効果は運動効果を上回り，何らかの心理的影響がある と思っている．
ヒトにおける笑いの効果はインスリンには直接関与せず，
中枢神経系および自律神経系の関与が示唆された．
2. 笑うラットの作製とその遺伝子発現の調節
そこで私たちは，笑うラットモデル （Laughing rat） を作 製し，笑いの作用を詳細に解析することを試みた．
一般的に身体が受ける外部刺激（視覚，聴覚，触覚刺激な ど）や内部刺激（臓器から伝わる刺激）は，大脳辺縁系（感 情脳）の扁桃体を介して，「快」あるいは「不快」と判断さ れ，その後の行動を決定づけている．このような情動による 行動はヒト以外の動物にもみることができ，仔ラットは，恐 怖などの不快な刺激に対しては20 kHzの超音波を発し，喜 びなどの快の刺激に対しては50 kHzの超音波を発すること が知られている．アメリカの心理学者パンクセップは，
50 kHzの超音波を発するような快刺激として，仔ラットど うしのじゃれ合う遊びを模倣したTickling（くすぐり）刺激 法を確立した（32）．ラットにおけるTickling刺激は，ヒトの 笑い誘発の刺激に相当すると考えられている（33）．
私たちは彼の方法に改変を加えたTickling刺激法を用い て，離乳直後の仔ラットに対し，一過性（2日間），または 継続的（4週間）なTickling刺激を与え，脳内の遺伝子発現 の変化をDNAチップ法により解析した．その結果，情動行 動と密接に関わる線条体では，一過性の快刺激を受けて，細 胞内情報伝達系，血圧調節系，生体リズムおよび食行動に関 する遺伝子の発現が誘導された．一方，生命活動の維持に関 わる視床下部では，継続的な快刺激を受けて，神経伝達経路 や食行動に関する遺伝子の発現が誘導された．また，視床下 部においては，刺激を与える期間にかかわらず，快刺激の伝
達に関与するドーパミントランスポーターをコードする遺伝 子 の発現が誘導された（34, 35）．
以上の結果から，仔ラットの脳では，与えられた快刺激の 期間に応じて，部位特異的に遺伝子のオンとオフが制御さ れ，脳内に異なる神経ネットワークが動員される可能性が予 測された．
笑いの効果を，ヒトおよびラットの遺伝子の発現レベルか ら網羅的に解析した報告は，私たちが初めてであり，現在，
仔ラットを用いた実験系において，笑い（Tickling刺激）が 行動にどのような影響を与え，それが遺伝子のオン・オフお よび生理・生化学的指標とどのように関連するのかについて 詳細な解析を試みている．
世のために役立つ研究
心が遺伝子の発現を調節するという私たちの研究は始まっ たばかりであるが，生命科学，特に医学や医療分野に新しい 地平を切り拓く一助になればと願っている．
最近，医学・医療分野に新しい動きが見られる．米国で は，国立代替補完医療センター（36）が設立され，従来の西洋 医学・医療を補完する研究が始まっている．その中には，瞑 想の効果なども取り上げられている．実際に，ごく最近，瞑 想の遺伝子発現に及ぼす影響が調べられ，酸化ストレス反応 に関係する遺伝子などの発現が変動すると報告されている．
写真1■1960年代の満田研究室 奥右が村上和雄（筆者），前列左から 3人目が満田久輝先生
50年に及ぶ研究生活を振り返って，私が大変幸せである と思えるのは，立派な師，先輩，同僚，学生に恵まれたこと である．特に，恩師である．故満田久輝先生に出会わなかっ たら，私の研究人生は大きく変わっていたと思っている（写 真
1
,2
）．満田先生の学問信条は「人のため，世のために役立つ研究 や仕事をする」ということであった．そのために，基礎研究 と応用研究を，どちらかに偏ることなく，両方進めていく方 法であった．
「自然の摂理を率直に学び，それを応用に結びつけていか なければ，学問は単なる知識や理論の集積に終わってしま う」と，満田先生は若い研究者に常に言い聞かされていた．
そして，先生自身，その信条を見事に実行された．
また，先生は次のように述べられている．「人間はとにか く勝手なもので，自分が利用するために植物があるように 思っている．私の50数年の研究生活は，常に植物の立場に 立って物事を考えているということであった」．
私ども教え子は，毎年，同窓会を開いていたが，満田先生 にお会いするたびに，幾つになられても衰えない研究や教育 に対する情熱に大いに勇気づけられた．先生は，90歳にな られた年に，コメに関する米国特許を出願されたのである．
イネの全遺伝子塩基配列決定に私が深く関わったのは，満 田研究室でコメの研究をさせてもらったことと関係している と思っている．私たちのイネ遺伝子に関する研究が完成し，
その論文の別冊「サイエンス」を謹呈すると，「久しぶりに 真面目なリポートを拝見しました．学問一筋，ご活躍下さ い」と返事を頂いた．90歳を超えられても，弟子を立派に 育てたいという先生の熱い気概を感じた．
次に，もう一人の研究上の恩人は，人生の大半をアメリカ の大学で過ごされ，80歳近くでもバンダビルト大学の現役 教授である稲上正博士である（写真2）．稲上博士も満田研 究室の出身であり，私はアメリカの稲上研究室に約7年間滞 在した．その後，筑波大学で引き継ぎ，私のライフワークと なったレニン・アンジオテンシン系の研究は，アメリカで偶 然に出会ったのである．
当時，稲上研の近くに Stanley Cohen 教授がおられた．
Cohen教授はEGF（上皮細胞成長因子）の発見で1986年に ノーベル医学生理学賞を受賞した．CohenはEGFの純化に 当時成功していたが，このEGFをラットの血管に注射した ところ，血圧が上昇することを発見した．その時の興奮した Cohenの様子は今でも覚えている．そこで，本当にEGFが 血圧を上げているのかどうかの検証実験をしたところ，
EGFと血圧上昇物質はまったく別物であることが判明した．
純粋と思われたEGF標品の中に，ごくわずか昇圧酵素レニ ンが混在していたのである．Cohenのとんだ勘違いからレニ ン研究が稲上研で始まった．
それ以来，25年にわたりレニン研究に私が従事したのは，
この系が非常に興味深い酵素・ホルモン系であることも理由 の一つであるが，この研究が世のため，人のために役立つと 考えたからでもあった．この研究を通じて目の当たりにした 稲上教授の研究一筋の真摯な姿には，大いに学ぶべきものが あった．
そして，30年以上にわたる遺伝子の研究で実感している ことは，万巻の書物に匹敵する遺伝情報を極微の空間に書き 込み，それを休みなく正確に動かしている大自然のすごさで ある．これは，決して人間業ではない．その働きを，私はサ ムシング・グレートと呼んでいる．私たちは，細胞一つ元か らつくれないという事実を謙虚に受け止める必要があると思 う．細胞一つでも，生きているということはすごいことであ る．まして，約60兆の細胞どうしが助け合って生きている ヒトの存在は奇跡的である．これらの事実を素直に受け止 め，科学研究の上に，日常生活に生かしていきたいと思って いる．
私はダライ・ラマ14世と 仏教と科学との対話 などを 主なテーマとして，何度も話し合う機会があった．彼は20 年以上にわたり， 仏教と科学との対話 を毎年のように続 けている．仏教は「心のサイエンスです」と言い，最先端科 学から率直に学ぶ姿勢がある．そして「現代科学から見て，
仏典のある箇所がどう考えてもおかしいときは，どうするの か」という問いに答えて，その仏典の箇所を変えることまで 考えると言い切っている．その度量の広さに感心した．
彼は拙著『The Divine Code of Life』に次のような推薦文 を書いてくれた．
「21世紀の人類が直面する課題は，科学だけでも宗教だ けでも解決しない．宗教がもたらす人間性の深い理解と，
現代科学の知見を融合して苦難を克服しなければならない のだ．村上和雄博士の重要な研究が私たちの目標に近づけ てくれる」と．
この過分の推薦文の期待に答え，これからも多くの人々の 協力を得て成果を上げたいと思っている．
最後に，本稿をまとめるにあたり，大変お世話になった大 西英理子博士に心より感謝する．
写真2■稲上正先生（左），満田久輝先生（中央），および村上 和雄（筆者）
文献
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