21章：今回の要点 (1)アミンの合成法 ・アミドの還元

21章：今回の要点

(1)アミンの合成法

・アミドの還元、その他

・Hofmann 転位

(2) 第四級アンモニウム塩の反応：

Hofmann 脱離 (3) Mannich 反応：

エノールとイミニウム塩の反応 (4) アミンと亜硝酸との反応、

およびジアゾメタンの発生と反応

21章 アミンおよびその誘導体：p1275‒1291

復習：アミンの性質

H

₂

O

水

有機誘導体

R–OH

アルコール エーテル

R–O–R’

NH

₃ アンモニア

R–NH

₂

, R

₂

NH, R

₃

N

アミン(amine) 有機誘導体

重要：アミンの窒素原子は強い塩基、優れた求核剤

N R R

R + 求核剤

E X N

R R R

E

X 求電子剤

N R R

R + 塩基

H B N

R R R

H

B 酸

復習：アミンの代表的合成法

① アルキル化：NH3またはアミンによるハロアルカンとの SN2 反応 問題点：アルキル化は1回で止まらず、

生成物は多重アルキル化された化合物との混合物

③ Gabriel 合成：第一級アミンの合成法

④ 還元的アミノ化：第一級〜第三級すべてのアミンが合成できる

R R’

O R¹N R² + H

– H₂O

縮合 還元

R R’

R¹N R² イミン

または イミニウムイオン

第一級アミン合成には、間接的アルキル化(^‒CN or ^‒N3の利用)が望ましい

R X + N O O K

S_N2

N O O R

H₂N NH₂ あるいは 1) H₂SO₄, H₂O, Δ 2) NaOH, H₂O

NH₂ R

21章：アミンの合成法について

アミンの合成法は以下に大別できる(p1299も)

① アルキル化

② 含窒素求核剤を用いる間接的アルキル化：

‒CN または ^‒N₃の利用→第一級アミン合成

③ Gabriel 合成→第一級アミン合成

④ 還元的アミノ化：

第一級〜第三級まですべてのアミンが合成可能

⑤ カルボン酸アミドの還元

⑥ Hofmann 転位

⑦ その他：共役付加、ニトロ化合物の還元 今回⑤〜⑦を説明

特に、第一級および第二級アミンの合成法に注意する

21-7：アミンの合成法 ⑤,⑥ p1275

⑤ カルボン酸アミドの還元：アミンのアシル化−還元の 連続反応は、制御されたモノアルキル化と等価

R NH₂

Cl R’

O +

Et₃N

– HCl N R’

O R

H

LiAlH₄

Et₂O R N R’

H H H 還元：20章-6

アシル化：

20章-2

X R’

S_N2 多重アルキル化が問題

⑥ Hofmann転位：

R NH₂ O

+ X₂, NaOH, H₂O

R NH₂ O C O X = Cl or Br

20章-7 一炭素減った 第一級アミド アミン

21章：その他のアミンの合成法 ⑦

⑦ 共役付加：18章-9

⑦ ニトロ化合物の還元(16章-5)：ベンゼンのニトロ化ー還元の 連続反応は置換アニリンの合成に有用

O N

H H₃C CH₃

+

O N

アミンは弱塩基性求核剤なので共役付加(1,4-付加)を優先

ニトロ化：

15章-10

16章-5

合成のまとめの表(p1299)も見ておくこと

R

HNO₃, H₂SO₄ NO₂ R

HCl, Zn (Hg) または

H₂ ,Ni または Fe, HCl

NH₂ R

21-8：Hofmann脱離(第四級アンモニウム塩の反応) p1276 アルコールと同様、アミンは劣った脱離基をもつ

‒NH2は強塩基で脱離能が低いため、上記のβ脱離反応は進行しない

C C H

NH₂

C C + H NH₂ β α

β α

Hofmann脱離：第四級アンモニウム塩の二分子脱離反応

C C H

NR₃

C C + NR₃

β α

β α

OH

HOH + アルケン

注意：アミンが脱離基として働く(脱離能：NR3 ＞ ^‒NH2) 脱離能の向上

21-8：Hofmann 脱離の詳細 p1277

Hofmann 脱離を経て、アミンは3段階でアルケンに変換される

① 徹底メチル化 ② 強塩基 ^‒OH の供給

③ E2脱離

塩基性：^‒OH ＞^‒I

アンチペリプラナー脱離 S_N2

重要：置換基のより少ない

アルケンが主生成物(速度論支配)

NH₂

CH₃I _(過剰量) K₂CO₃

H₂O N

Me MeMe

I

Ag₂O, H₂O

N Me MeMe

OH Δ

HO

C C H

NMe₃ H

HH H

– AgI

+ NMe₃ + HOH

21-8：Hofmann 脱離の詳細 p1277

重要：置換基のより少ないアルケンが主生成物(速度論支配)

NH₂

1) CH₃I _(過剰量) 2) Ag₂O

N

OH Δ

+

主生成物

副生成物 Hofmann 脱離を経て、アミンは3段階でアルケンに変換される

参考：Cope 脱離 (アミンオキシドの脱離)

Cope 脱離：アミンオキシド(N-オキシド)の脱離反応 syn 脱離

C C H NR₂ C C

H NR₂ H₂O₂

O

C C

Δ + R₂NOH

第三級アミン N-オキシド

C C H NR₂

HO OH

C C H NR₂

H O HO

– H₂O C C H NR₂

O

N-オキシドの生成機構

酸化剤は MCPBA(p662)でも可

参考：Hofmann 脱離と Cope 脱離の比較

Cope 脱離：アミンオキシド(N-オキシド)の脱離反応 syn 脱離

C C H NR₂ C C

H NR₂ H₂O₂

O

C C

Δ + R₂NOH

第三級アミン N-オキシド

N D H

H₂O₂

N D H

O Δ

D

1) CH₃I _(過剰) 2) Ag₂O, H₂O

N D H

Δ

H

OH

Cope 脱離

Hofmann 脱離

重要：21-9 Mannich 反応 p1278 ポイント：アルドール付加と類比して理解する

塩基性条件の

アルドール付加(18章-5) 酸性条件の

アルドール付加

(18章演習問題, 6/27) Mannich 反応：3成分の反応

最初に反応 反応性に差

β-アミノケトン 類比

O +

H H O

+ N H

OH

+ O N

– H⁺ H H

N

エノールのイミニウムイオンへの付加

マンニッヒ

O +

O

R then OH

H⁺ R H

O

OH +

O

R OH R H

O

– H⁺ H

重要：21-9 Mannich 反応とその反応機構 p1278

O +

H H O

+ N

H

1) HCl, EtOH, Δ 2) ^–OH, H₂O

O

N

β-アミノケトン

反応機構：3成分の連結反応なので、反応順に注意 カルボニル化合物の

反応性(第2回講義) ^{H H}

O

R H O

R R O

ホルムアルデヒド アルデヒド ケトン

＞ ＞

段階1：イミニウムイオンの生成(17章-9)

イミニウムイオン H H

O

+ N H

HCl

EtOH, Δ H H O

N H H

– H₂O _{H H} N

Cl

21-9：Mannich 反応の反応機構 p1279 段階2：エノール化(18章-2)

O

H HCl

OH

段階3：炭素ー炭素結合の形成(エノールの付加) 酸性条件のアルドール付加と類似

注意：カルボニル基よりもイミニウムイオンと速く反応する

エノール

酸性条件なので エノールが求核剤 OH

+

H H N

Cl Cl

O

N H

21-9：Mannich 反応の反応機構 p1279 段階4：プロトン移動

段階5：脱塩

Mannich 塩基の塩酸塩

Cl O

N

O

N

H OH

ヘミアセタールやヘミアミナールの生成、アルドール付加など 生成物以外への反応過程は、可逆的で行き止まりの反応

Cl O

N

H O

N Cl H

練習問題

右の化合物を Mannich 反応で 合成する方法を示せ。

O

N

O

21-10 アミンと亜硝酸との反応：ニトロソ化 p1281 復習(15章-10)：硝酸からニトロニウムイオンの発生

ニトロニウムイオン

= ニトロ化剤 脱離基

亜硝酸(HNO2)からニトロソニウムイオンの発生

硝酸

亜硝酸は不安定な弱酸なので用事調製する

O N OH

O H OSO₃H

O N

OH₂ O

– H₂O

O N O 求電子剤

N O

O H Cl

N OH O Na

H N

OH₂ O

N O

– H₂O N

O

亜硝酸

求電子剤

ニトロソニウムイオン (ニトロシルカチオン)

= ニトロソ化剤 ナトリウム亜硝酸

類比

21-10：アミンと亜硝酸との反応 p1284 1) 第一級アミンとの反応：ジアゾニウム塩の生成

R NH₂

NaNO₂

HCl R NH₂ + N O

R N N O H H Cl

– HCl

R N N O H

N-ニトロソアミン

‒N=O：ニトロソ基 段階1：N-ニトロソアミンの生成

段階2：ジアゾニウム塩の生成

第一級アミン

脱水するように 電子が移動

R NH₂

NaNO₂ HCl

R N N Cl ジアゾニウム塩

NH₂

NaNO₂ HCl

N N Cl

参考：22章-10

R N N O H

H Cl R

N N O H

H

Cl – HCl

R N N OH H Cl R N N

OH₂ R N N Cl + H₂O

N が求電子部位

21-10：アミンと亜硝酸との反応 p1284 1) 第一級アミンとの反応：ジアゾニウム塩の生成

第一級アミン R NH₂

NaNO₂ HCl

R N N Cl ジアゾニウム塩

NH₂

NaNO₂ HCl

N N Cl

参考：22章-10

ジアゾニウム塩の性質

・アルキルジアゾニウム塩は不安定で、一般的に有用な化合物ではない

N N H₃C

H₃C H₃C

H₃C CH₃ CH₃ + N₂

置換、脱離、および 転位反応の混合物 脱離基

NH₂ D

H NaNO₂ HCl

H₂O N

D H

H₂O N – N₂ – HCl

OH D H

100%

置換成功例は限られる(p1285欄外)

S_N2

立体反転

21-10：アミンと亜硝酸との反応 p1284 1) 第一級アミンとの反応：ジアゾニウム塩の生成

第一級アミン R NH₂

NaNO₂ HCl

R N N Cl ジアゾニウム塩

NH₂

NaNO₂ HCl

N N Cl

参考：22章-10

ジアゾニウム塩の性質

・アルキルジアゾニウム塩は不安定で、一般的に有用な化合物ではない

・アリールジアゾニウム塩は有用な合成中間体(22章-10) 比較的安定

有用な反応を起こす(22章-10,11)

N N H₃C

H₃C H₃C

H₃C CH₃ CH₃ + N₂

置換、脱離、および 転位反応の混合物

N N Cl 脱離基

21-10：アミンと亜硝酸との反応 p1285 2) 第二級アミンとの反応：N-ニトロソアミンの生成

第二級アミン N-ニトロソアミン(発がん物質) NaNO₂

HCl R

N N O R’

R N H R’

3) 第三級アミンとの反応：N-ニトロソアンモニウム塩の生成 不安定で速やかに分解

NaNO₂

HCl R

N N O R’

R N R”

R’

R”

Cl

第三級アミン N-ニトロソアンモニウム塩

参考：N-メチルアミドとの反応

NaNO₂ HCl N H CH₃ R

O

N O N N

O H N H

CH₃ R

O

R

O 注意：

窒素原子上で ニトロソ化 N-メチル-N-ニトロソアミド

重要：21-10 ジアゾメタンの発生法 p1287

ジアゾメタン N-メチル-

N-ニトロソ尿素 N H

CH₃ H₂N

O NaNO₂ HCl

N N CH₃ H₂N

O

O

KOH, H₂O

Et₂O, 0 °C C N N H

H N-メチル尿素

N N CH₃ H₂N

O

O OH

N N CH₃ H₂N O

OH O

OH H₂N

O

N N

H₃C O +

CO₂ + NH₃ HO

HO H カルバミン酸

N N OH H₂

H C N N

C OH H

H

– ^–OH

– H₂O – ^–OH

C N N H

H

反応機構：

異常な段階的脱水 ジアゾメタン

重要：21-10 メチルエステル化 p1287

R OH O

+ CH₂N₂

Et₂O, MeOH R OCH₃ O

+ N₂

反応機構： ジアゾメタンの 共鳴構造

優れた脱離基 利点：中性条件で進行

復習：ジアゾメタンの反応(12章-9, シクロプロパン化)

R O O

H + C N N H

H R O

O

H₃C N N

R OCH₃ O

+ N₂ C N N

H H

C N N H

H