РОЛЬ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНОВ В РАЗВИТИИ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ
Айткулова А.М Научный руководитель- Акпарова А.Ю Евразийский Национальный Университет им.Л.Н. Гумилева Казахстан г. Астана
Одной из актуальных и фундаментальных задач медицинской генетики, является изучение генетической природы мультифакториальных заболеваний(МФЗ). МФЗ можно рассматривать как результат аддитивного взаимодействия генетических и внешне средовых факторов. Идентификация специфичных генов и экзогенных факторов, которые взаимодействуя между собой, формируют норму реакции устойчивости человека к среде
обитания и представляют огромный интерес для генетики человека [1,5].
При анализе молекулярно-генетической природы МФЗ выявление ассоциации между полиморфными генами и МФЗ предполагает, что соответствующий ген имеет непосредственное отношение к формированию предрасположенности, так как его продукт
прямым или косвенным образом задействован в патогенезе МФЗ [5].
Примером МФЗ, в реализации которого наряду с внешне средовыми факторами, существенную роль играет генетическая компонента, является Хроническая
Обструктивная БолезньЛегких(ХОБЛ).
ХОБЛ - хроническое экологически опосредованное воспалительное заболевание респираторной системы с преимущественным поражением дистальных отделов дыхательных путей с частично обратимой бронхиальной обструкцией, характеризующееся прогрессированием и нарастающими явлениями хронической дыхательной недостаточности. У предрасположенных лиц вследствие длительной ингаляционной экспозиции аэроирритантов (компонентов табачного дыма, азота, диоксида серы и др.) происходит развитие последовательных и тесно связанных между собой патологических процессов в стенке бронхов и легочной ткани, приводящих к формированию хронического бронхита и эмфиземы легких – основных составляющих ХОБЛ [1,4]. Огромна медико-социальная значимость ХОБЛ, поскольку в структуре заболеваемости она входит в число лидирующих причин по числу дней нетрудоспособности, причинам инвалидности и занимает 4-5 место по смертности [2,3].
По данным Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ), в 2002 году ХОБЛ стала причиной смерти 2 млн. 740 тыс. больных. ХОБЛ является заболеванием, имеющим неуклонно прогрессирующий характер, и через 15-20 лет займет лидирующее положение среди болезней органов дыхания. Ее распространенность растет во всем мире, что связанно с ростом загрязненности окружающей среды и атмосферы. Главной и наиболее важной причиной этого заболевания является курение. Ингалируемый газовый компонент табачного дыма содержит высокие концентрации реактивных диенов и окиси азота, которые могут способствовать развитию ХОБЛ [2,4]. На ряду с этим в формировании ХОБЛ возрастает роль таких экологических факторов, как производственное и бытовое загрязнение воздуха. Кроме того, существенную роль в развитии ХОБЛ играет наследственная предрасположенность и сложная система взаимодействия между генотипом и средой [1,3]. По результатам проведенных работ было установлено, что генетические факторы риска ХОБЛ представляют собой совокупность нескольких генов, играющих ключевую роль в патогенезе заболевания. В частности это гены системы протеолиза-антипротеолиза, антиоксидантной системы, детоксикации ксенобиотиков, медиаторов воспаления, мукоцилиарного клиренса и местного иммунитета [1,4,16].
Воспалительные процессы дыхательных путей при ХОБЛ индуцируются различными поллютантами и газами. При этом повышается активность нейтрофилов и макрофагов, которые выделяют большое количество провоспалительных и противовоспалительных медиаторов [1,2,3]. Мощным провоспалительным цитокином является фактор некроза опухоли (TNF α), который играет важную роль в развитии воспаления, индуцируя синтез каскада интерлейкинов макрофагами. В гене TNF α описано 8 полиморфных сайтов.
Генетический полиморфизм промоторного участка гена TNF α, в присутствие аллеля G определяет часто встречающийся вариант TNF α*1, а присутствие аллеля А - более редкий вариант TNF α*2. У больных ХОБЛ отмечено достоверное повышение уровня TNF α в мокроте и выявлена ассоциация мутантного аллеля TNF α*2 с тяжестью заболевания.
Однако выраженных ассоциации полиморфных аллелей гена TNF α с ХОБЛ в других исследованиях не было обнаружено [1]. Установлена ассоциация ХОБЛ с полиморфными аллелями промоторного учаска гена IL1B (провоспалительный цитокин). Предполагается, что IL1 и IL1- RN (минисателитный полиморфизм интрона 2 гена рецепторного антагониста IL1) могут влиять на течение ХОБЛ благодаря способности воздействовать на функцию нейтрофилов и хемотаксис. В результате исследований было обнаружено, что у курящих больных ХОБЛ при сочетании мутантных аллелей в генах IL1 и IL1- RN наблюдается более тяжелое течение заболевания [1,12]. Большое значение в реализации воспалительного процесса при ХОБЛ придается витамин D-связывающему протеину (VDBP) [7].Он резко усиливает хемотаксическую активность фактора комплимента 5а для нейтрофилов.2 точковые мутации в экзоне 11 гена VDBP обуславливает 3 изоформы – 1F, 1S и 2. Один или две копии аллеля 2 являются протективными по отношению к развитию ХОБЛ, в то время как при наличии генотипа 1F/ 1F повышает вероятность развития ХОБЛ [15]. Кроме воспаления существенное значение в патогенезе ХОБЛ имеют 2 других процесса – дисбаланс протеолетических ферментов и антипротеаз и оксидативный стресс.
Важнейшими компонентами системы антипротеолиза являются α1- антитрипсин (ААТ) и α1- антихимотрипсин (ААСТ). α1- антитрипсин являясь ингибитором сериновых протеаз, в частности нейтрофильной эластазы, позволяет предотвратить повреждение тканей органов дыхания протеолетическими ферментами в местах воспаления. Дефицит ААТ играет существенную роль в развитии ХОБЛ, поскольку может привести к нарушению баланса в системе протеолиза-антипротеолиза в следствие чего избыточное действие ферментов приводит к разрушению тканей легких [6,8]. Ген ААТ отличается высокой полиморфностью. Все аллели, несущие ген ААТ получили название системы ингибитора протеаз (Pi). Полиморфные аллели гена Pi с фенотипом ZZ обуславливали тяжелую эмфизему, т.е у носителей данного фенотипа повышен риск заболевания ХОБЛ. У носителей аллелей MS и MZ наблюдался умеренный дефицит ААТ и утверждение, что лица с этим фенотипом более предрасположены к развитию ХОБЛ, чем с фенотипом ММ, остается спорным вопросом. Среди курильщиков с фенотипом Pi SZ и PiMZ риск
развития ХОБЛ повышен [1,6,8].
α1- антихимотрипсин также является сериновым ингибитором протеаз. Полиморфизм гена ААСТ сопровождается снижением уровня ААСТ в сыворотке, что приводит к нарушению
ряда функциональных свойств ААСТ и проявляется ранним началом ХОБЛ [7,11].
Важную роль в процессах ремодуляции и репарации при воспалительных процессах играют матриксные металлопротеиназы (ММР). ММР, в частности интерстициальная коллагеназа ММР1 и макрофагальная эластаза человека ММР12 играют важную роль в воспалении дыхательных путей. Установлена существенная роль определенных полиморфных вариантов генов ММР1 и ММР12 в развитии повреждения легочной ткани
у курильщиков, а также снижение функции внешнего дыхания у больных ХОБЛ [1,4,13].
Оксидативный стресс также ирает важную роль в патогенезе ХОБЛ. Одним из прямых последствий оксидативного стресса является нарастание вязкости бронхиальной слизи, при этом скорость мукоцилиарного клиренса уменьшается, что способствует развитию обострений ХОБЛ и прогрессированию заболевания [1,2]. Защитной системой организма являются ферменты антиоксидантной системы, которыми являются гем-оксигеназа- 1(НМОХ1).В промоторной части гена обнаружен динуклеотидный (GT)n-полиморфизм, влияющий на уровень транскрипции гена.От чего зависит частота GT–поворотов и
вероятность развития эмфиземы [10].
Помимо неспецифических механизмов защиты(мукоцилиарный клиренс, кашель),органы дыхания защищены рядом гуморальных факторов бронхиального секрета.В легких
образуются дефенсины, проявляющие бактерицидные свойства.Была выявлена ассоциация мутантного аллеля полиморфизма экзона 2 гена В-дефенсина-1 с ХОБЛ.Авторы предполагают, что снижение экспрессии гена-дефенсина-1 играет важную роль в колонизации микроорганизмами легких, что является ведущим модификатором
легочной патологии при ХОБЛ [2,9,14].
Генетический полиморфизм ферментов суперсемейства глутатион-Sтрансфераз (GSTА,GSTМ, GSTТ, GSTР) и изоформ, участвующих в детоксикации ксенобиотиков определяют индивидуальную толерантность или привыкание к никотину,одному из факторов развития ХОБЛ [8].Как известно, процесс детоксикации ксенобиотиков, поступающих в организм человека, включает 2 этапа. В первой участвуют ферменты семейства цитохрома Р-450-СУР1А1, СУР1А2, участвующие в детоксикации многих проканцерогенов, находящихся в табачном дыме.Полиморфизм экзона СУР1А1 способствует продукции активного фермента и накоплению свободных радикалов.В интроне гена СУР1А2 однонуклеотидный полиморфизм ассоциирован с повышением каталитической активности фермента.На втором этапе эти промежуточные соединения с помощью ферментных систем N–ацетилтрансферазы, глутатионтарнсферазы
превращаются в водорастворимые нетоксичные продукты и выводятся из организма [17].
Таким образом, вышеизложенное позволяет сделать заключение о том, что развитие ХОБЛ, а так же предрасположенность к данному заболеванию определяется полиморфизмом генов. И для диагностики заболевания важно определение не одного полиморфизма, а сочетание полиморфизма различных генов у индивидов, которые увеличивали бы частоту специфических аллелей, являющихся генетическими факторами развития заболевания. Более детальное изучение полиморфизма генов путем идентификации специфичных генов, вовлеченных в патогенез ХОБЛ, анализа взаимодействия генома и окружающей среды при развитии заболевания будут способствовать формированию фундаментальных представлений о патогенетических механизмах развития одного из наиболее распространенных и социально значимых хронических заболеваний органов дыхания.
Литература
1.Sanford A, Silverman E/ Chronic obstructive pulmonary disease 1: susceptibility factors for
COPD the genotype- environment interaction // Thorax 2002 2. Чучалин А.Г.// Хронические обструктивные болезни легких – М; ЗАО издательство
БИНОМ -1999 3. Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики ХОБЛ / перевод с англ.под
ред. Чучалина -1998;2003 (GOLD) 4. Lomas D.A, Silverman E.K / The genetics of chronic obstructive pulmonary disease
2001,p20-26 5. Гинтер Е.К / Популяционная генетика и медицина / Вестник РАМН -2001,с-25-31
6.Спицин В, Новорадовский А, Парик Ю// Полиморфизм α 1-антитрипсина // генетика 1989 7. Joos I, Pape P, Sanford A / genetic risk factors for chronic obstructive pulmonary disease-2002 8. Sanford A, Weir T, Spinelli J et al. Z and S mutation of the α 1- antitrypsin gene and the risk of chronic obstructive pulmonary disease// Am. Respir. cell boil-1999 9. Goldman, Anderson, Stolzenberg et al. / human defensin-1 is a salt-sensetive antibiotic in lung that is inactivated in cystic fibrosis -1997 10. He C, Gong
P, Hu B et al. Implication for heme oxygenase-1 gene regulation// biochem-2001 11. Ishii T, Matsuse T, Teramoto S et al. DNA polymorphism of the α 1- antichymotrypsin gene
regulation in patients with chronic obstructive pulmonary disease // Eur. J. clin-2000 12. Joos I, Mc Inntype L, Ruan G et al. Association of interleukin1 beta and IL-1 receptor
antagonist haplotypes with rate of decline in lung function in smokers// Thorax -2001 13. Lim S, Roche N, Oliver B et al. Balance of matrix metalloproteinase-1 and tissue inhibitor of
metalloproteinase-1 from alveolar macrophages in cigarette smokers. Regulation by IL-10 -2000
14. Matsushita I, Hasegawa K, Nakata K et al. Genetic variants of human b-defensin-1 and
chronic obstructive pulmonary disease -2002 15. Schellenberg D, Pare D, Weir T et al. Vitamin D binding protein variants and the risk of
COPD-1998 16. Teramoto S, Ishii T, Matsuse T// Genetic susceptibility to tobacco toxicity and chronic
obstructive pulmonary disease-2002 17. Баранов В, Баранова Е, Иващенко Т, Асеев М// Геном человека и гены
«предрасположенности»-2000
