Saat memulai ART pada bayi dan anak
Pemeriksaan laboratorium untuk memastikan adanya infeksi HIV pada bayi usia kurang dari 18 bulan adalah sulit, oleh karena adanya antibodi ibu yang diturunkan ke anak. Untuk menegakkan diagnosis pasti adanya infeksi HIV pada kelompok umur ini diperlukan pemeriksaan virologis. Oleh karena itu maka rekomendasi WHO tentang pemberian ART pada anak terbagi dalam kategori umur dan ketersediaan sarana pemeriksaan diagnostik virologis (Tabel 8). Apabila tersedia sarana pemeriksaan CD4 maka dianjurkan lebih baik menggunakan persentase CD4 (terhadap limfosit total) dalam memutuskan pemberian obat ARV daripada menggunakan jumlah mutlak CD4, karena variasi persentase CD4 lebih kecil
DEPKES RI – Pedoman Nasional Terapi Antiretroviral – 2004 47
untuk setiap umur dibandingkan dengan CD4 total (lihat
Lampiran B)55,56,57. WHO sangat mendukung setiap
pengembangan pemeriksaan laboratorium yang dapat digunakan di negara berkembang yang memungkinkan diagnosis infeksi HIV pada bayi secara dini. Ketersediaan pemeriksaan semacam itu sangat dibutuhkan untuk memperbaiki rekomendasi memulai ART bayi berumur kurang dari 18 bulan.
• Bagi bayi yang berumur kurang dari 18 bulan dengan HIV seropositif, WHO menganjurkan untuk memulai ART pada keadaan seperti berikut:
Bayi yang telah terbukti secara virologis terinfeksi HIV (dengan menggunakan salah satu dari pemeriksaan PCR HIV DNA, atau pemeriksan HIV RNA, atau disosiasi imun kompleks antigen p24) dan menunjukkan:
- Penyakit HIV Stadium pediatrik III menurut WHO
(yaitu AIDS klinis) (Lampiran H), tanpa memandang CD4%; atau
- Penyakit HIV Stadium pediatrik II menurut WHO
(Lampiran H), CD4 <20%; atau
- Penyakit HIV Stadium pediatrik I menurut WHO
(yaitu asimtomatik) (Lampiran H) dengan CD4 <20% (Pasien anak asimtomatik, yaitu stadium I WHO, hanya diterapi bila ada pemeriksaan CD4).
Bila tidak tersedia sarana pemeriksaan virologis untuk konfirmasi adanya infeksi HIV tetapi tersedia sarana pemeriksaan CD4, maka WHO menganjurkan untuk memulai ART pada anak dengan Penyakit HIV Stadium pediatrik II atau III menurut WHO dan CD4<20%. Pada kasus seperti tersebut, pemeriksaan antibodi HIV harus diulang pada umur 18 bulan untuk memastikan bahwa
DEPKES RI – Pedoman Nasional Terapi Antiretroviral – 2004 48
anak tersebut benar terinfeksi HIV; ART diteruskan hanya pada anak yang terkonfirmasi infeksinya saja.
• Bagi anak HIV (+) yang berusia 18 bulan atau lebih, WHO merekomendasikan pemberian ART pada keadaan berikut:
Penyakit HIV Stadium pediatrik III menurut WHO (yaitu AIDS klinis) (Lampiran H), tanpa memandang persentase CD4; atau
Penyakit HIV Stadium pediatrik II menurut WHO (Lampiran H) dengan didukung pemeriksaan CD4 <15% dalam mengambil keputusan; atau
Penyakit HIV Stadium pediatrik I menurut WHO (yaitu asimtomatik) (Lampiran H) dengan CD4 <15%
Perlu diingat bahwa bayi yang mendapat ASI dari ibu HIV (+) memiliki risiko tertular HIV selama masa menyusu, dan pemeriksaan virologis atau antibodi dengan hasil negatif tidak dapat menyingkirkan kemungkinan terinfeksi kelak di kemudian hari bila ASI tetap diberikan.
Seperti halnya pada ODHA dewasa, jumlah limfosit total berhubungan bermakna dengan mortalitas pada anak HIV
(+)58,59. Risiko mortalitas selama 12 bulan pada anak umur
kurang dari 18 bulan adalah >20% bila limfosit totalnya
<2500/mm3 dan untuk anak berumur 18 bulan atau lebih bila
limfosit total <1500/mm3. Pada keadaan dimana CD4 tidak
dapat diperiksa, maka limfosit total dapat pula dipakai sebagai indikator pengganti untuk memulai terapi pada bayi atau anak HIV (+) simtomatik (Stadium Pediatrik II atau III menurut WHO). Sebelum memutuskan untuk mulai memberikan ART lebih baik pemeriksaan limfosit total atau persentase CD4 yang abnormal dikonfirmasi dengan pemeriksaan ulangan, namun disadari bahwa ini tidak selalu mungkin.
DEPKES RI – Pedoman Nasional Terapi Antiretroviral – 2004 49
Disadari bahwa beberapa gejala klinis pada Stadium Pediatrik II dan III klasifikasi WHO tentang infeksi HIV anak tidak spesifik untuk infeksi HIV, mungkin juga sering dijumpai pada anak yang tidak terinfeksi HIV di negara berkembang. Dengan adanya keterbatasan tersebut, maka pada tahun 2004 telah direncanakan suatu pertemuan konsultasi dengan para ahli anak untuk merevisi sistem klasifikasi tersebut. Sebelum dihasilkan suatu klasifikasi yang baru maka, sistem klasifikasi yang lama masih tetap bermanfaat untuk memandu dalam menentukan saat memulai terapi. Penetrasi ARV ke dalam ASI pada umumnya belum pernah diukur. Meskipun untuk beberapa ARV seperti NVP, diketahui ada dalam ASI, konsentrasi dan jumlah obat yang diterima bayi melalui ASI mungkin kurang memadai untuk dosis terapetik. Oleh karena itu apabila penyakit bayi cukup berat dan perlu ART (Tabel 8), perlu diberikan dosis ARV baku tanpa memandang apakah ibunya telah mendapat ART atau belum. Bayi HIV (+) yang mendapatkan ASI dari ibu yang mendapatkan ART mungkin menerima beberapa ARV di bawah dosis terapetik, hal tersebut dapat memicu terjadinya resistensi obat pada virus si bayi. Belum diketahui apakah perlu memberikan ARV selama masa menyusu kepada bayi HIV (+) yang belum memerlukan terapi tetapi ibunya minum ARV, untuk itu diperlukan penelitian lebih lanjut.
DEPKES RI – Pedoman Nasional Terapi Antiretroviral – 2004 50
Tabel 8. Saat untuk memulai ART pada bayi dan anak
CD4 Umur Diagnostik HIV Rekomendasi Terapi
Tidak tersedia pemeriksaan virologis HIV tetapi antibodi HIV-positif (catatan: pemeriksaan antibodi HIV
harus diulang pada umur 18
bulan untuk memastikan diagnosis infeksi HIV)
Stadium Pediatrik II dan III WHO dengan CD4 <20% a
<18 bulan
Pemeriksaan Virologis HIV-positif HIVb
Stadium Pediatrik III WHO (AIDS) (Lampiran H) tanpa memandang % CD4
Stadium Pediatrik II WHO (Lampiran H), didukung oleh pemeriksaan CD4 <20% a,c
sebagai pertimbangan dalam mengambil keputusan Stadium Pediatrik I WHO (asimtomatik) (Lampiran H), CD4 <20% a, d Bila tersedia sarana pemerik saan CD4 >18 bulan
Pemeriksaan antibodi HIV-positif
Stadium Pediatrik III WHO tanpa memandang % CD4
Stadium Pediatrik II WHO, dengan CD4 <15%a, c
Stadium Pediatrik I WHO dengan CD4 <15% a, d
Tidak tersedia pemeriksaan virologis HIV tetapi antibodi HIV bayi positif
Tidak direkomendasikan terapie
<18 bulan
Pemeriksaan virologis HIV-positif
Stadium Pediatrik III WHO, tanpa memandang limfosit total Stadium Pediatrik II WHO, dengan limfosit total <2500/mm3f
Bila tidak tersedia sarana pemerik saan CD4 >18
bulan Anti bodi HIV-positif
Stadium Pediatrik III WHO tanpa memandang limfosit total Stadium Pediatrik II WHO, dengan limfosit <1500/mm3f
Keterangan:
a Persentase CD4 <20% setara dengan CD4 mutlak sekitar <1000/mm3 untuk anak usia <12 bulan dan <750mm3 untuk anak 12-18 bulan;
CD4 <15% setara dengan <500/mm3 pada anak usia 1-5 tahun dan <200/mm3 untuk anak usia >6 tahun
b Pemeriksaan PCR HIV-DNA atau HIV-RNA atau disosiasi imun kompleks antigen p24. c Persentase CD4 dianjurkan untuk membantu menentukan kebutuhan ART segera.
d Bila seorang anak asimtomatik dan terapi dimulai berdasarkan kriteria CD4, maka bila sarana memungkinkan perlu dilakukan pemeriksaan ulang CD4.
e Beberapa gejala klinis dalam stadium pediatrik II dan III WHO tidak spesifik untuk anak HIV (+) yang ditemukan juga pada anak dengan HIV (-) di negara berkembang; maka bila tersedia pemeriksaan virologi HIV dan CD4, anak usia <18 bulan HIV (+) simtomatik hanya diterapi ARV pada keadaan khusus (contoh, anak dengan infeksi oportunistik klasik untuk AIDS seperti sarkoma Kaposi, PCP atau meningitis kriptokokal). Bila ART diberikan kepada bayi dengan antibodi HIV(+) simtomatik tanpa diagnosis pemeriksaan virologi, maka pemeriksaan antibodi harus diulang pada usia 18 bulan untuk konfirmasi; ARV hanya diteruskan bila infeksi HIV terkonfirmasi.
f Limfosit total <2500/mm3 pada anak usia <18 months atau <1500/mm3 pada anak usia >18 bulan dapat menggantikan CD4% bila tidak
ada sarana pemeriksaan CD4 dan terdapat gejala terkait HIV. Belum diketahui kegunaan pemeriksaan limfosit pada anak HIV(+) asimtomatik (Stadium Pediatrik I WHO), maka tidak boleh diberi terapi karena saat ini belum ada petanda lain yang dapat dipercaya di negara berkembang.
DEPKES RI – Pedoman Nasional Terapi Antiretroviral – 2004 51
Rejimen ARV lini-pertama yang direkomendasikan untuk bayi dan anak
Penelitian ART untuk anak juga menunjukkan adanya kemajuan dalam hal morbiditas, mortalitas dan petanda pengganti (surrogate markers) sehubungan dengan berbagai
rejimen ARV yang kuat60,61. Dosis obat harus disesuaikan seiring
dengan pertumbuhan anak, untuk menghindari dosis yang kurang hingga muncul resistensi; penentuan dosis pada anak didasarkan atas luas permukaan tubuh anak atau berat badan. Perlu dikembangkan tabel dosis obat yang sesuai dengan garis pertumbuhan berat anak sehingga dapat menjadi panduan praktis bagi petugas kesehatan. Untuk meningkatkan kepatuhan, rejimen yang dipilih untuk anak harus mempertimbangkan obat yang dipakai oleh orang tuanya, untuk menghindari ketidak samaan waktu minum, dan, bila mungkin, menggunakan obat yang sama.
Beberapa ARV untuk dewasa juga tersedia dalam kemasan untuk anak. Namun demikian, formulasi yang tepat untuk digunakan anak kecil yang belum mampu menelan tablet atau kapsul tidak mudah didapat. Untuk beberapa ARV dalam kemasan kapsul dan tablet tersedia cukup dalam dosis rendah untuk memudahkan membuat dosis yang tepat bagi anak (contoh, kapsul d4T dalam 15, 20, dan 30 mg, atau NFV tablet yang bergaris yang mudah dibelah dan digerus), dan farmakokinetik tablet yang digerus atau kapsul yang dibuka telah dievaluasi. Namun, beberapa obat padat tidak memiliki kemasan dalam dosis yang sesuai untuk pediatri, dan beberapa formula padat tidak memiliki semua komponen rata dalam satu tablet (contohnya, dosis tetap AZT/3TC). Penggunaan tablet yang perlu dipotong, terutama pada tablet yang tidak terbagi, dapat saja di bawah dosis, atau overdosis bagi anak, yang dapat berakibat meningkatkan risiko resistensi atau toksisitas.
Lebih-DEPKES RI – Pedoman Nasional Terapi Antiretroviral – 2004 52
lebih dosisnya tidak dengan mudah dapat disesuaikan dengan pertumbuhan anak. Disadari bahwa sambil menunggu tersedianya formulasi yang tepat dan terjangkau secara luas, satu-satunya jalan untuk ART bagi anak yang penyakitnya cukup parah, adalah menggunakan tablet dewasa dengan cara menggerus dan membagi, meskipun tidak optimal. Para petugas kesehatan harus menyadari bahwa formulasi kombinasi-tetap yang tersedia saat ini mungkin tidak mengandung dosis yang tepat dari setiap komponen bagi anak berdasarkan beratnya. Masalah ini khususnya pada komponen NVP yang terdapat dalam kombinasi-tetap AZT/3TC/NVP, yang mana diperlukan tambahan NVP pada terapi untuk anak yang lebih muda (Lampiran C). Perlu pengembangan formula yang tepat untuk digunakan pada pasien pediatri. Terutama formula padat untuk pasien anak (contoh, tablet yang dapat digerus, kapsul yang dapat dibuka), karena formulasi cair masa kedaluarsanya lebih terbatas dibanding formula padat, dan mungkin lebih mahal, penyimpanannya lebih sukar, dan mungkin perlu semprit agar dosisnya lebih akurat.
Pilihan terapi lini-pertama untuk pasien anak adalah (d4T atau AZT) + 3TC + suatu NNRTI (NVP atau EFV) (Tabel 3), dengan alasan sama seperti telah dibahas pada rejimen awal untuk dewasa. Kelemahannya adalah bahwa EFV tidak dapat digunakan untuk anak berumur kurang dari 3 tahun karena kurang sesuainya formulasi dan informasi dosisnya, masalah tersebut masih dalam penelitian. Konsekuensinya, anak berumur kurang dari 3 tahun atau berat badannya kurang dari 10 kg, pilihan NNRTI jatuh pada NVP. Penggunaan AZT/3TC/ABC sebagai terapi lini-pertama saat ini bergeser sebagai alternatif lini-kedua, karena temuan hasil penelitian dari ACTG A5095 pada dewasa (lihat Bab III), masih ditunggu data lebih lanjut.
DEPKES RI – Pedoman Nasional Terapi Antiretroviral – 2004 53
Pilihan NNRTI untuk anak yang butuh ART tetapi juga perlu atau sedang mendapat obat anti-TB yang mengandung rifampisin jatuh pada EFV. Untuk anak berumur kurang 3 tahun yang membutuhkan ART dan anti-TB, perlu menggunakan AZT/3TC/ABC, karena SQV/r tidak tersedia formula yang tepat untuk anak dalam kelompok umur ini. Diperlukan pemantauan terhadap hipersensitifitas terhadap ABC. SQV/r terutama untuk anak yang lebih besar yang dapat menerima dosis dewasa (yaitu anak dengan berat badan >25kg).
Tabel 9. Rejimen ARV lini-pertama untuk bayi dan anak
Rejimen Lini-pertama d4T atau AZT + 3TC + NVP atau EFV Catatan Pilihan NNRTI:
• Bila umur <3 tahun atau BB <10 kg, NVP • Bila umur >3 tahun atau BB >10 kg, NVP
atau EFV
Bila ibu telah mendapat obat ARV selama hamil, baik untuk PMTCT atau untuk terapi dirinya, ada kemungkinan bayi akan terinfeksi oleh virus yang resisten. Lebih–lebih, resistensi dapat dipicu secara de-novo pada bayi yang pernah mendapatkan obat ARV untuk profilaksis sebelum diketahui status infeksi bayi tersebut. Masalah tersebut muncul terutama bila digunakan NVP atau 3TC, baik sendiri atau bersama sebagai komponen rejimen dua obat untuk PMTCT, karena suatu single point mutition berkaitan dengan resistensi terhadap
kedua obat tersebut47-51. Setelah NVP dosis tunggal, 46% bayi
memiliki mutasi yang berhubungan dengan NNRTI (terutama mutasi Y181C, yang tidak selalu terjadi resistensi silang
DEPKES RI – Pedoman Nasional Terapi Antiretroviral – 2004 54
terhadap EFV). Seperti yang telah diamati pada ibu, mutasi tersebut kemudian mengurang seiring dengan waktu tetapi
mungkin masih tetap ada dalam jumlah yang sedikit47. Belum
diketahui pasti apakah pilihan obat ARV harus diubah atau tidak pada bayi yang pernah mendapatkan obat ARV pada PMTCT sebelumnya. Penelitian pada anak masih berlangsung atau direncanakan, seperti halnya pada ibu, untuk mengetahui apakah NVP dosis tunggal membahayakan ART dengan rejimen yang mengandung NNRTI. Penelitian semacam ini dinilai sangat penting. Namun, sambil menunggu jawaban pasti dari pertanyaan tersebut, anak yang membutuhkan ART dan pernah mendapat NVP atau 3TC dosis tunggal sebagai bagian dari PMTCT harus dimasukkan kriteria untuk menerima rejimen yang mengadung NNRTI dan harus tetap mendapatkan akses terapi seumur hidup.
Penilaian Klinis bayi dan anak yang mendapat ART
Tanda klinis yang penting sebagai respon terhadap pengobatan ARV pada anak adalah: adanya kemajuan tumbuh kembang anak yang pernah mengalami gangguan, perbaikan gejala neurologi dan perkembangan anak yang pernah mengalami keterlambatan perkembangan mental atau ensefalopati, dan/atau menurunnya frekuensi penyakit infeksi yang dialami (seperti infeksi bakterial, kandidiasis oral, dan/atau infeksi oportunistik lain).
Pemantauan laboratorium pada anak yang mendapat ART sama dengan yang direkomendasikan pada ODHA dewasa (Tabel 5). Dengan tambahan pada pemantauan klinis terapi ARV pada anak sebaiknya juga dilakukan pemantauan:
• Gizi dan status gizi;
• Perkembangan berat badan dan tinggi badan;
DEPKES RI – Pedoman Nasional Terapi Antiretroviral – 2004 55
• Gejala neurologis.
Alasan mengganti ART pada bayi dan anak
Prinsip dasar penggantian terapi pada anak hampir sama dengan yang diterapkan pada ODHA dewasa, demikian juga penatalaksanaan toksisitas obat. Bila dapat teridentifikasi obat dalam rejimen yang berhubungan dengan reaksi toksik, maka obat tersebut dapat diganti dengan obat lain yang tidak memiliki efek samping yang sama. Tanda klinik untuk kegagalan terapi pada anak adalah: lambatnya tumbuh kembang anak, atau kemunduran dalam pertumbuhan anak yang awalnya memberikan respon terhadap terapi; tiadanya perkembangan neurologis anak atau berkembangnya ensefalopati; dan kambuhnya penyakit infeksi, seperti
kandidiasis oral, yang tidak mempan oleh pengobatan62,63,64,65
(Tabel 10). Penggantian obat jangan didasarkan atas kriteria klinis semata, seharusnya kesimpulan bahwa ada kegagalan ART diambil setelah anak mendapatkan terapi yang cukup lama (contoh, anak harus telah mendapatkan rejimen ARV tersebut paling sedikit 24 minggu).
Oleh karena penurunan jumlah mutlak CD4 sangat tergantung pada umur sampai anak berumur 6 tahun, sangat sulit untuk menilai adanya kegagalan terapi pada anak yang lebih muda. Setelah umur 6 tahun jumlah CD4 hampir mencapai jumlah dewasa dan CD4 dapat dipakai sebagai dasar kriteria (Tabel 5). Untuk memantau respon terhadap terapi dipakai persentase CD4 oleh karena variasinya lebih kecil dan tidak tergantung pada umur. Belum ada data yang pasti tentang penggunaan limfosit total untuk mengevaluasi hasil ART pada anak.
DEPKES RI – Pedoman Nasional Terapi Antiretroviral – 2004 56
Tabel 10. Definisi klinis dan kriteria CD4 untuk kegagalan terapi pada bayi dan anak
Tanda klinis Kriteria jumlah CD4 a
• Lambatnya tumbuh kembang anak yang awalnya memperlihatkan respon terhadap pemberian terapi, atau kemunduran dalam pertumbuhan anak yang awalnya memberikan respon terhadap terapi
• Kembalinya persentase CD4 (atau pada anak umur >6 tahun, jumlah mutlak dari CD4) pada tingkat sebelum terapi atau bahkan di bawahnya, tanpa disertai infeksi lain yang dapat menyebabkan penurunan sementara CD4.
• Tidak adanya perkembangan neurologi
anak atau berkembangnya ensefalopati • Persentase CD4 (pada anak umur >6 tahun, jumlah mutlak dari CD4) turun ≥50% dari nilai tertinggi yang pernah dicapai selama terapi tanpa disertai infeksi lain yang dapat menyebabkan penurunan sementara CD4. • Munculnya infeksi oportunistik baru
atau keganasan yang menandakan perkembangan penyakit yang memburukb
• Kambuhnya infeksi oportunistik, seperti kandidiasis oral, yang tidak mempan terhadap pengobatan.
Keterangan
a Pada anak yang asimtomatik dan kegagalan terapinya hanya ditentukan berdasarkan kriteria CD4 saja, maka perlu dikonfirmasi dengan melakukan pemeriksaan CD4 ulang bila sarana memungkinkan. b Harus dibedakan dari IRIS, yang dapat saja terjadi pada 3 bulan pertama ART dan bukan tanda
kegagalan terapi.
Rekomendasi ART lini-kedua untuk bayi dan anak
Terapi lini-kedua sebagai pengganti rejimen lini–pertama untuk anak yang mengalami kegagalan terapi adalah mengganti komponen nukleosida, sesuai dengan prinsip yang sama dengan yang diterapkan pada ODHA dewasa (contoh, dari AZT + 3TC menjadi ABC + ddI), ditambah suatu PI (Tabel 11). Penggunaan PI selain LPV/r dan NFV akan lebih bermasalah pada anak, karena formula atau kemasan obat IDV dan SQV kurang sesuai untuk anak, dan tidak ada informasi untuk membantu menetapkan dosis ritonavir-boosted PI yang sesuai, selain LPV/r. Namun SQV/r dapat digunakan sebagai pilihan alternatif bagi anak yang berat badannya >25 kg,
DEPKES RI – Pedoman Nasional Terapi Antiretroviral – 2004 57
mampu menelan kapsul, dan yang telah dapat menerima dosis dewasa. TDF belum dapat direkomendasikan untuk terapi anak karena keterbatasan data mengenai dosisnya, terutama bagi yang berumur kurang dari 8 tahun, dan juga oleh karena adanya toksisitas pada tulang, yang kemungkinan akan lebih berbahaya bagi anak yang sedang dalam pertumbuhan daripada bagi orang dewasa.
Tabel 11. Rejimen ARV untuk kegagalan terapi pada bayi dan anak
Rejimen Lini-pertama Rejimen Lini-kedua
d4T atau AZT + 3TC
+
NNRTI: NVP atau EFV
ABC + ddI + PI: LPV/r atau NFV, atau SQV/r bila BB ≥25 kg