Untuk mendorong peningkatan jangkauan ART dilaksanakan program ART melalui pendekatan kesehatan masyarakat seperti yang digariskan oleh WHO dalam rencana 3 by 5 yang dikembangkan untuk dapat menjangkau lebih banyak ODHA yang memerlukan terapi dan memerlukan pembakuan ART. Disarankan penyediaan rejimen lini-pertama dalam jumlah yang cukup. Obat lini-kedua hanya disediakan dalam jumlah terbatas di sarana rujukan dengan dokter spesialis terlatih, mengingat beberapa ODHA mungkin tidak dapat mentoleransi atau gagal pada pengobatan lini-pertama tersebut. Penggunaan rejimen baku merupakan komponen terpenting untuk mencapai tujuan 3 by 5.
Faktor yang harus diperhatikan dalam memilih rejimen ART baik di tingkat program ataupun di tingkat individual adalah:
efikasi obat;
profil efek-samping obat;
persyaratan pemantauan laboratorium;
kemungkinan kesinambungannya sebagai pilihan obat di masa depan;
antisipasi kepatuhan oleh pasien;
kondisi penyakit penyerta (contoh, koinfeksi, kelainan metabolik);
kehamilan dan risikonya;
penggunaan obat lain secara bersamaan (potensi terjadinya interaksi obat);
infeksi galur (strain) virus lain yang potensial meningkatkan resistensi terhadap satu atau lebih ARV, termasuk ARV lain yang diberikan sebelumnya sebagai profilaksis atau terapi; ketersediaan dan harga ARV.
DEPKES RI – Pedoman Nasional Terapi Antiretroviral – 2004 18
Perlu pula mempertimbangkan penggunaan ARV dalam
bentuk kombinasi tetap yang terjamin mutunyaa (kombinasi
tetap atau fixed-dose combination = FDC)b atau kemasan blisterc
karena hal tersebut sangat berpengaruh baik pada kepatuhan dan akan menekan munculnya resistensi obat, juga akan mempermudah penyimpanan atau distribusinya. Faktor lain yang perlu dipertimbangkan adalah keterbatasan jangkauan pada beberapa jenis ARV, keterbatasan infrastruktur sarana layanan kesehatan (termasuk sumberdaya manusia), pengiriman ke daerah pedesaan yang jauh dari kota, tingginya insiden TB dan hepatitis B dan/atau C di masyarakat dan terdapatnya lebih dari satu tipe, grup, dan subtipe HIV.
Pada pedoman WHO terdahulu (April 2002) direkomendasikan bahwa rejimen lini-pertama terdiri atas dua NRTI ditambah salah satu NNRTI atau abacavir, atau protease inhibitor. Sejak pedoman tersebut diterbitkan kebanyakan negara berkembang memilih komposisi rejimen lini-pertama yang terdiri atas dua NRTI dan satu NNRTI. Tiga rejimen NRTI termasuk abacavir hampir tidak pernah dipilih oleh karena harganya terlalu mahal dan adanya reaksi hipersensitif. Rejimen yang mengandung satu protease inhibitor menjadi pilihan kedua, terutama oleh karena harganya yang mahal. Perlu pula dipertimbangkankan jumlah tablet yang harus diminum, profil efek samping obat dan kesulitan logistik (beberapa perlu cold-chain).
a
Dosis kombinasi-tetap (fixed-dose combinations (FDCs)),yang bermutu yang dimaksud dalam dokumen ini adalah termasuk produk individual yang dianggap memenuhi kualitas standar internasional, keamanan dan efikasinya. Dalam hal, obat kombinasi yang komponennya berasal dari pabrik yang berbeda dengan yang telah diakui secara internasional, perlu mencantumkan hasil penelitian clinical bioequivalence untuk menentukan therapeutic interchangeability dari tiap komponennya. Untuk prakualifikasi WHOuntuk ARV lihat:
http://www.who.int/medicines/organization/qsm/activities/pilotproc/proc.shtml b
Dosis kombinasi-tetap adalah menyatukan 2 atau lebih produk farmakologi aktif dalam satu pil, kapsul, tablet atau larutan.
c
Suatu kemasan blister adalah kemasan dalam plastik atau blister aluminum yang mengandung dua atau lebih pil, kapsul atau tablet.
DEPKES RI – Pedoman Nasional Terapi Antiretroviral – 2004 19
Setelah melakukan kajian atas rejimen berbasis NNRTI dengan memperhatikan efikasi dan toksisitas baik komponen NRTI dan NNRTI-nya, ketersediaan koformula tetap (Lampiran D), tidak adanya persyaratan cold-chain, ketersediaan dan harga obat maka disimpulkan bahwa keempat obat dalam rejimen ARV lini-pertama yang tercantum dalam Tabel 3 adalah cocok untuk ODHA dewasa. Rejimen tersebut terdiri atas suatu analog timidin dari NRTI, contoh, stavudin (d4T) atau zidovudin (AZT), suatu tiasitidin dari NRTI (contoh, lamivudin [3TC] ), dan suatu NNRTI (contoh, nevirapine [NVP] atau efavirenz [EFV] ).
Pada awalnya d4T lebih mudah ditoleransi daripada AZT dan tidak memerlukan pemantauan haemoglobin. Namun, di antara sekian anggota NRTI, d4T seringkali menimbulkan lipoatrofi dan kelainan metabolisme lain di negara maju, termasuk adanya asidosis laktat, terutama bila dikombinasikan dengan didanosin (ddI). Dapat pula menyebabkan neuropati perifer dan pankreatitis. AZT juga dapat berdampak pada komplikasi metabolik tetapi dalam derajat yang lebih rendah dibanding d4T. Efek samping awal (sakit kepala, mual) lebih sering dijumpai pada pemberian AZT. Obat tersebut dapat menimbulkan anemia berat dan neutropenia, sehingga, memerlukan pemantauan Hb sebelum dan selama pengobatan. Kedua obat ini (AZT dan d4T) dapat saling menggantikan bila tidak dapat ditoleransi atau muncul komplikasi (kecuali pada munculnya asidosis laktat, di mana kedua obat tersebut tidak boleh dipakai). Bila tidak tersedia pemantauan laboratorium untuk Hb maka pilihan jatuh pada d4T dari NRTI.
Lamivudin (3TC) adalah suatu NRTI yang kuat dengan riwayat efikasi yang baik, aman, dan dapat diterima. Dapat diberikan satu atau dua kali perhari dan telah dimasukkan dalam sejumlah tablet kombinasi. Emtricitabine (fluorinated
DEPKES RI – Pedoman Nasional Terapi Antiretroviral – 2004 20
cytidine analogue = FTC) adalah suatu jenis analog nukleosida yang baru disetujui, secara struktur kimiawi dan profil
resistensinya mirip dengan 3TC, dapat diberikan sekali sehari12.
Saat ini bentuk kombinasi bersama tenofovir disoproxil fumarate (TDF) masih dalam penelitian. Oleh karena FTC masih relatif baru dan baru disetujui di beberapa negara saja maka tidak dimasukkan dalam rekomendasi WHO sebagai obat lini-pertama, namun tidak menutup kemungkinan di masa depan akan berubah seiring dengan bertambahnya pengalaman dan ketersediaan atas obat tersebut yang semakin luas dan harga yang semakin murah.
Dua komponen NRTI yang terdiri atas d4T/ddI tidak lagi direkomendasikan sebagai rejimen lini-pertama karena alasan
profil toksisitasnya, terutama pada kehamilan13. Juga perlu
ditekankan bahwa AZT dan d4T bekerja secara antagonistik
sehingga tidak boleh digunakan secara bersamaan14.
TDF memiliki waktu paruh intraseluler yang panjang, maka dapat dipakai sebagai anggota rejimen tripel sekali sehari. Telah terbukti bahwa TDF merupakan komponen dari rejimen lini-pertama yang efektif bila dikombinasikan dengan 3TC dan
efavirenz (EFV)15,16. Biasanya dapat ditoleransi dengan baik
meskipun ada laporan tentang timbulnya insufisiensi fungsi
ginjal pada pasien yang menerima TDF17,18,19. Pengalaman
dengan obat ini secara global masih relatif sedikit, lagi pula ketersediaannya masih sangat terbatas dan relatif mahal bagi negara berkembang. Dalam pedoman ini TDF digunakan dalam rejimen lini-kedua.
Secara global, rejimen berbasis NNRTI saat ini merupakan rejimen kombinasi yang paling banyak dipakai untuk terapi awal. Obat golongan tersebut relatif cukup kuat dan sederhana tetapi tidak efektif bila berhadapan dengan HIV-2 dan HIV-1 grup O. EFV dan NVP keduanya merupakan NNRTI yang kuat
DEPKES RI – Pedoman Nasional Terapi Antiretroviral – 2004 21
secara klinis bila diberikan dalam bentuk kombinasi yang sesuai. Namun oleh karena adanya perbedaan mengenai profil toksisitas, potensi untuk berinteraksi dengan obat lain dan harga, penggunaan kombinasi mereka masih menjadi
kontroversi14,20,21,22,23,24,25,26. NVP dapat menimbulkan ruam kulit
maupun hepatotoksisitas masing-masing dengan insidens yang tinggi, yang dapat berat dan fatal. Hal tersebut membuat NVP kurang sesuai untuk terapi ODHA yang telah mendapat obat lain yang juga hepatotoksik ataupun ruam kulit, atau keduanya, seperti halnya rifampisin.
Toksisitas terbanyak pada EFV adalah berhubungan dengan sistem susunan saraf pusat (SSP), teratogenisitas dan ruam kulit (ruam kulit lebih sering timbul pada anak daripada dewasa, yang biasanya ringan dan tidak perlu sampai menghentikan pengobatan). Pada umumnya gejala pada SSP mereda setelah 10 – 14 hari, meskipun tidak semuanya demikian. EFV tidak boleh diberikan kepada ODHA dengan riwayat gangguan psikiatrik berat, atau hamil. EFV dapat dipakai sebagai NNRTI pilihan untuk pasien dengan koinfeksi TB-HIV, sedangkan NVP merupakan pilihan terbaik bagi perempuan usia subur atau hamil. EFV tidak boleh diberikan kepada ODHA perempuan usia subur kecuali bila dapat dipastikan memakai kontrasepsi yang terpercaya. Perlu sekali ditekankan di sini bahwa EFV dan NVP dapat berinteraksi dengan pil kontrasepsi yang mengandung estrogen dengan menurunkan efek kontrasepsinya. NVP dapat disediakan dalam kemasan koformula-tetap 3 obat asal ada jaminan mutu bioequivalence -nya.
Penggunaan kombinasi dari 5 jenis obat (d4T atau AZT) + 3TC + (NVP atau EFV) dalam 4 kemungkinan rejimen kombinasi-tetap (Tabel 3) menyediakan pilihan pengganti bila ada reaksi toksik (Tabel 6). Oleh karena masing-masing
DEPKES RI – Pedoman Nasional Terapi Antiretroviral – 2004 22
dianggap efikasinya cukup kuat sebagai rejimen baku, perlu pertimbangan faktor lain dalam pemilihan rejimen utama. Tabel 3 memuat daftar faktor tersebut.
ARV dalam kemasan blister ataupun kombinasi-tetap memiliki keunggulan dibandingkan dengan pengemasan obat secara konvensional yaitu membantu menyederhanakan pengobatan dan meningkatkan kepatuhan dan kesinambungan berobat (adherence), serta mengurangi kesalahan penulisan resep, meningkatkan kepatuhan pada pedoman pengobatan baku bagi petugas kesehatan, mengurangi kesalahan minum obat, mempermudah pengelolaan logistik obat (dengan tanggal kedaluwarsa tunggal), menyederhanakan penghitungan kebutuhan, pembelian, distribusi dan penyimpanan, dan mengurangi risiko kesalahan pemakaian obat tunggal. Kombinasi-tetap juga memberikan tantangan bila diperlukan penyesuaian dosis masing-masing komponen untuk individu tertentu, seperti anak, dan adanya perbedaan waktu paruh dari obat pada waktu obat terputus. Syarat pemantauan laboratorium juga perlu diperhitungkan (lihat Bab V).
Bila pada rejimen lini-pertama dipilih d4T/3TC/NVP atau AZT/3TC/NVP maka diperlukan persediaan kombinasi-tetap 2 obat (d4T/3TC atau AZT/3TC) untuk menerapkan dosis awal NVP selama 2 minggu pertama pengobatan sebagai antisipasi serta menanggulangi reaksi toksik dari NVP (Lampiran D). Obat tambahan tersebut juga perlu tersedia di layanan kesehatan tingkat menengah seperti di daerah tingkat II atau rumah sakit rujukan. Pendekatan pada ketersediaan rejimen tetap ini harus seiring dengan strategi pemantauannya pada sistem pelayanan kesehatan (lihat Bab VII).
DEPKES RI – Pedoman Nasional Terapi Antiretroviral – 2004 23
B. Bahan pertimbangan untuk menentukan obat