BAB II TINJAUAN KEPUSTAKAAN
2.3 Anatomi Nervus Optikus
Nervus optikus merupakan bagian dari Sistem Saraf Pusat (SSP) yang memiliki lebih sedikit sel neuron dan terisolasi dari sel lain yang umumnya berada di otak. Nervus optikus terdiri dari akson sel ganglion retina dan sel glia. Jumlah akson cenderung tetap, sedangkan jumlah sel glia dan mielin relatif bervariasi di berbagai tempat dibandingkan akson. Nervus optikus membentang dari retina melewati foramen sklera posterior hingga ganglion genikulatum lateral di thalamus.26
Pada manusia, panjang nervus optikus yang terbentang dari belakang bola mata hingga kiasma optikum adalah sekitar 50 mm dan terdiri dari empat bagian:26
1. Bagian intraokuler (head nervus optikus) memiliki panjang sekitar 1 sampai 1.5 mm dengan diameter transversal terhadap sklera sebesar 1,5 mm.
2. Bagian intraorbital dimulai dari bagian posterior permukaan sklera, memiliki panjang sekitar 30-40 dan diameter 3-4 mm. Bagian ini memiliki sinous course sehingga tetap memungkinkan gerakan excursi bola mata Sekitar 8-15
mm dibelakang bola mata, a.centralis retina berpenetrasi kedalam nervus optikus.
3. Bagian intrakanalikuler yang memiliki panjang sekitar 5-8 mm terfiksasi erat di dalam kanalis optikus.
4. Bagian intrakranial memiliki panjang sekitar 10 mm dan bergabung dengan nervus kontralateral membentuk kiasma optikum. Karena merupakan bagian dari SSP, bagian intarorbita nervus optikus diselubungi pula oleh lapisan piamater, araknoid, dan duramater.
Daerah pada fundus yang ditempati oleh saraf optik intraokular yang tampak secara oftalmoskopik disebut diskus optikus. Secara anatomis disebut caput nervi optici atau papilla nervi optici. Diskus optikus merupakan tempat dimana akson sel-sel ganglion berakumulasi dan keluar dari mata. penilaian pada diskus optikus ini sangat penting yaitu mengenai tepi, warna, permukaan (konfigurasi) dan kedalaman dari cekungan fisiologis, juga rasio cekungan fisiologis – diskus optikus, serta tampilan dari jaringan RIM.18,28,29,30,31
Gambar 2.6 Anatomi Nervus Optik21
Ukuran diskus optikus adalah sekitar 1,5 mm. Perbandingan ukuran cekungan fisiologis dan diskus optikus pada orang normal adalah 0,3 dimana dikatakan patologis jika rasio ini melebihi 0,4. Diameter horizontal diskus adalah sekitar 1,7 mm dan diameter vertikal sekitar 1,9 mm. Jumlah serabut saraf tampaknya berkorelasi positif dengan ukuran papil saraf optik, papil yang lebih besar memiliki serat saraf yang relative lebih banyak daripada papil yang kecil.
Jumlah dari serabut saraf ini menurun sesuai dengan bertambahnya usia. Pada beberapa individu, diskus optik yang normal dapat terlihat berbentuk bulat atau oval vertikal.28,29
Batas diskus optikus normal adalah tegas, lebih tegas pada bagian temporal daripada bagian nasal. Tampak tegasnya tepi diskus disebabkan karena lapisan-lapisan dinding bola mata, yaitu epitel pigmen dan koroid berakhir secara tajam ditepi kanalis skleralis. Normalnya, batas dari diskus datar dan sama seperti retina. Berbagai jenis kresen dan cincin didapatkan disekitar batas diskus optikus.
Pada hampir semua individu tepi diskus berwarna putih keabuan yang berasal dari jaringan sklera, dimana sklera memisahkan saraf optik dari koroid. Konfigurasi yang berbeda dalam susunan anatomi pada tepi diskus menghasilkan bentukan kresen berpigmen. Terdapat daerah tidak teratur dengan hipopigmentasi dan hiperpigmentasi dari epitel pigmen retina didekat diskus yang menghasilkan kresen hipopigmentasi. Hal ini sering terlihat disisi temporal dari diskus optikus pada penderita miopia.18,28,29,30,31
Diskus optik berwarna pink karena mengandung sedikit sekali pembuluh darah kapiler. Sisi temporal lebih terang daripada sisi nasal. Diskus optikus tidak memiliki semua elemen retina kecuali lapisan serat saraf dan membran limitan interna, oleh karena itu lebih pucat daripada retina sekitarnya. Pusat dari diskus optikus berwarna kuning pucat atau warna salmon yang disebut sebagai cekungan fisiologis. 18,28,29,30,31
Terdapat sebuah cekungan pada permukaan diskus yang pucat disebut dengan cekungan fisiologis dan sangat bervariasi dalam ukuran dan kedalaman, sesuai dengan perkembangan embriologi. Cekungan fisiologis ini tidak meluas ke tepi diskus optikus. Didaerah cekungan ini terdapat lamina kribosa berupa titik – titik kecil seperti lubang – lubang saringan sehingga disebut lamina kribosa.
Dibelakang lamina kribosa terdapat selubung myelin yang menyebabkan cekungan fisiologis ini berwarna pucat. Cekungan fisiologis ini normalnya tidak lebih dari 1/3 diameter diskus optikus dan cenderung simetris kanan dan kiri.
Rasio cekungan dari papil atau C/D adalah ukuran relatif dari cekungan fisiologi terhadap papil saraf optik. Ukuran ini diperhitungkan dari diameter horizontal dan ditulis sebagai desimal. Contoh jika diameter horizontal dan cekungan kurang lebih 1/3 dari papil ukurannya ditulis sebagai C/D 0,3. Secara umum C/D rasio dari dua mata perbedaannya tidak lebih dari0,2. 18,28,29,30,31
Ada beberapa evaluasi pada nervus optik yang dapat dinilai antara lain seperti, papiledema yaitu pembengkakan pada saraf mata ditandai dengan batas tidak tegas, dan disekitanya terdapat bagian nervus optik yang pucat, yang dapat disebabkan oleh radang aktif ataupun bendungan. Bila oleh radang aktif hal ini disebut papilitis atau neuritis optik yang biasanya disertai perburukan visus yang hebat. Bila di bagian distal N.II yang mengalami inflamasi, sedangkan papilnya normal, hal ini disebut neuritis retrobulbar. Pada papil yang mengalami atrofi, warna papil menjadi pucat, batasnya tegas dan pembuluh darah berkurang. Pada atrofi sekunder warna papil juga pucat tetapi batasnya tidak tegas. Lamina cribrosa terlihat pada atrofi primer. Atrofi primer dijumpai pada kasus lesi nervus optikus atau kiasma optikum (misalnya pada tumor hipofise atau arachnoiditis opto-kiasmatis). Atrofi sekunder merupakan akibat lanjut dari papiledema, misalnya pada pasien yang menderita tekanan tinggi intrakranial yang lama.26
Gambar 2.7 Frisen Grading32
Dalam menilai edema pada saraf optik dapat dinilai dengan menggunakan Papilledema Grading System (Frisen Scale) : 32
Grade 0. Normal Optic disc
Kabur pada bagian kutub nasal, superior dan inferior yang berproporsi terbalik terhadap diameter disk.
Lapisan serat saraf radial (NFL) tanpa tortuosity NFL.
Penyumbatan pembuluh darah mayor yang langka, biasanya di kutub atas.
Grade 1. Very Early Papilledema
Batas nasal disk kabur.
Tidak ada peninggian batas disk.
Gangguan pengaturan normal radial NFL dengan opasitas keabuan yang menekan bundel lapisan serat saraf.
Tepi disk temporal normal.
Terdapat lingkaran abu-abu halus dengan celah temporal
Lipatan retrochoroidal konsentris atau radial.
Grade 2. Early Papilledema
Kabur pada seluruh tepi.
Elevasi dari tepi nasal.
Lingkaran bias (halo) peripapilari seluruhnya Grade 3. Moderate Papilledema
Kabur pada seluruh tepi.
Peningkatan diameter dari nervus optik.
Kabur salah satu atau banyak dari cabang pembuluh darah yang keluar dari disk.
Lingkaran bias (halo) peripapilari- untaian luar yang irregular dengan
“finger like extensions”
Grade 4. Marked Papilledema.
Elevasi seluruh optik disk.
Batas kabur.
Peripapilari halo.
Pengaburan total pada sebuah segmen disk dari pembuluh darah utama.
Grade 5. Severe Papilledema
penonjolan berbentuk kubah mewakili ekspansi anterior dari saraf optik.
Halo peripapillary sempit dan berbatas tegas.
Pengaburan total segmen pembuluh darah utama mungkin ada atau tidak ada.
Hilangnya cup optik.
2.4 Kanker Payudara
Kanker payudara merupakan keganasan pada jaringan payudara yang dapat berasal dari epitel duktus maupun lobulus. Kanker payudara merupakan salah satu jenis kanker terbanyak di Indonesia. Berdasarkan Pathological Based
Registration di Indonesia, Kanker payudara menempati urutan pertama dengan frekuensi relatif sebesar 18,6%. Diperkirakan angka kejadiannya di Indonesia adalah 12/100.000 wanita, sedangkan di Amerika adalah sekitar 92/100.000 wanita dengan mortalitas yang cukup tinggi yaitu 27/100.000 atau 18 % dari kematian yang dijumpai pada wanita. Penyakit ini juga dapat diderita pada laki - laki dengan frekuensi sekitar 1 %. Di Indonesia, lebih dari 80% kasus ditemukan berada pada stadium yang lanjut, dimana upaya pengobatan sulit dilakukan. Oleh karena itu perlu pemahaman tentang upaya pencegahan, diagnosis dini, pengobatan kuratif maupun paliatif serta upaya rehabilitasi yang baik, agar pelayanan pada penderita dapat dilakukan secara optimal.33
Diagnosis ditegakkan berdasarkan atas anamnesis dan pemeriksaan fisik.
pasien sering mengeluhkan adanya benjolan di payudara dengan kecepatan tumbuh dengan/tanpa rasa sakit, pada pemeriksan didapatkan Nipple discharge, retraksi puting susu, dan krusta. Pada kulit didapatkan adanya kelainan kulit, dimpling, peau d’orange, ulserasi, venektasi serta benjolan ketiak dan edema lengan. Keluhan Tambahan seperti nyeri tulang (vertebra, femur), Sesak dan lain sebagainya.33
Diagnosa pada kanker meliputi : diagnosa utama diagnosa sekunder -diagnosa komplikasi dan -diagnosa patologi. Diagnosa utama diawali dengan diagnosa klinis dan diteruskan dengan diagnosa pencitraan. Mamografi bertujuan untuk skrining, diagnosa komfirmatif dan diagnosa pada waktu kontrol. Penetapan stadium harus dikerjakan sebelum dilakukan pengobatan.33
Terapi pada kanker payudara harus didahului dengan diagnosa yang lengkap dan akurat (termasuk penetapan stadium). Diagnosa dan terapi pada kanker payudara haruslah dilakukan dengan pendekatan humanis dan komprehensif.
Terapi pada kanker payudara sangat ditentukan luasnya penyakit atau stadium dan ekspresi dari agen biomolekuler atau biomolekuler-signaling. Terapi pada kanker payudara selain mempunyai efek terapi yang diharapkan, juga mempunyai beberapa efek yang tak diinginkan (adverse effect), sehingga sebelum memberikan terapi haruslah dipertimbangkan untung ruginya dan harus dikomunikasikan dengan pasien dan keluarga. Selain itu juga harus
dipertimbangkan mengenai faktor usia, co-morbid, evidence-based, cost effective, dan kapan menghentikan seri pengobatan sistemik termasuk end of life isssues.33
Salah satu terapi yang diberikan pada pasien dengan kanker payudara adalah kemoterapi. Kemoterapi yang diberikan dapat berupa obat tunggal atau berupa gabungan beberapa kombinasi obat kemoterapi. Diberikan secara bertahap, biasanya sebanyak 6 – 8 siklus agar mendapatkan efek yang diharapkan dengan efek samping yang masih dapat diterima. Hasil pemeriksaan imunohistokimia memberikan beberapa pertimbangan penentuan regimen kemoterapi yang akan diberikan.33
2.5 Kemoterapi
Kemoterapi adalah metode terapi sistemik terhadap kanker sistemik (misal leukemia, mieloma, limfoma, dll.) dan kanker dengan metastasis klinis ataupun subklinis. Terapi pada kanker terdiri atas operasi, radioterapi, kemoterapi dan terapi biologis serta beberapa metode lainnya. Terapi operasi dan radioterapi dapat menjadi terapi kuratif kanker yang bersifat lokal. Begitu timbul residif lokal, diseminasi dan metastasis jauh, operasi dan radioterapi sering sulit mengendalikannya. Terapi biologis merupakan metode terapi sistemik yang sangat prospektif, namun pada saat ini efektivitasnya masih kurang sehingga belum dapat dipakai luas secara klinis.34,35,36
Pada kanker stadium lanjut lokal, kemoterapi sering menjadi satu-satunya pilihan metode terapi efektif. Walaupun kemoterapi modern timbul sejak diperkenalkannya mostar nitrogen pada perang dunia kedua dan hingga kini baru berjalan 50 tahun, karena jenis obat antikanker bertambah dengan pesat, hingga kini yang sudah dapat digunakan secara klinis mencapai 70 jenis lebih. Di bawah panduan sitobiologi dan sitokinetika tumor, kemoterapi kombinasi telah luas dipakai.36-42
Sejak era 1970-an kemoterapi kanker telah beranjak dari sifat paliatif menuju terapi kuratif. Hingga saat ini kanker yang dapat disembuhkan kemoterapi mencapai 10 jenis lebih, atau 5% dari seluruh pasien kanker, menduduki 10% dari angka kematian akibat kanker tiap tahun, termasuk kanker derajat keganasan tinggi seperti kanker trofoblastik, leukemia limfositik akut anak, limfoma Hodgkin dan Non-Hodgkin, kanker sel germinal testis, kanker ovarium,
nefroblastoma anak, rabdomiosarkoma embrional, sarkoma Ewing dan leukemia granulositik akut dewasa. Sebagian kanker lainnya, meskipun tidak dapat disembuhkan kemoterapi namun lama survivalnya dapat diperpanjang. Kanker jenis ini termasuk kanker mamae, kanker prostat, neuroblastoma, kanker kepala leher dan lainnya. Dalam 20 tahun terakhir telah diperkenalkan 'kemoterapi adjuvan', yang dapat mengendalikan lesi subklinis, sisa lokal atau yang lebih sering ditemukan adalah mikrometastasis yang mungkin terdapat, telah meningkatkan peluang bertahan hidup pasca operasi kanker tertentu seperti Carsinoma mammae, Osteosarcoma, Carsinoma colon, dll. Setelah 1980an, dikembangkan lagi 'kemoterapi neoadjuvan' yang dilakukan pra operasi.
menambah peluang eksisi terhadap kanker kepala leher, ovarium, osteosarkoma, kanker sel kecil paru stadium lanjut, memperbaiki prognosis mereka. Dengan terus bermunculannya obat anti kanker baru, peningkatan teknik terapi suportif dan pemanfaatan kemoterapi dosis tinggi, kemoterapi dalam terapi kanker akan semakin berperan besar.36-42
2.5.1 Penggunaan Klinis Kemoterapi
Kemoterapi memiliki beberapa tujuan berbeda yaitu kemoterapi kuratif, kemoterapi adjuvan, kemoterapi neoadjuvan, kemoterapi paliatif dan kemoterapi investigatif.35,42,43
1) Kemoterapi Kuratif
Terhadap tumor sensitif yang kurabel. misal leukemia limfositik akut, limfoma maligna, kanker testis, karsinoma sel kecil paru dll, dapat dilakukan kemoterapi kuratif. Skipper melalui penelitian atas galur tumor L1210 dari leukemia mencit menemukan efek obat terhadap sel tumor mengikuti aturan 'kinetika orde pertama" yaitu dengan dosis tertentu obat antikanker dapat membunuh proporsi tertentu, bukan nilai konstan tertentu sel kanker. 35,42,43
Kemoterapi kuratif harus memakai formula kemoterapi kombinasi yang terdiri atas obat dengan mekanisme kerja berbeda, efek toksik berbeda dan masing-masing efektif bila digunakan tersendiri diberikan dengan banyak siklus, untuk setiap obat dalam formula tersebut diupayakan memakai dosis maksimum yang dapat ditoleransi tubuh, masa interval sedapat mungkin diperpendek agar tercapai pembasmian total sel kanker dalam tubuh. 35,42,43
Dewasa ini tidak sedikit kanker yang sudah memiliki beberapa formula kemoterapi kombinasi "baku" yang terbukti dalam praktek berefek terapi menonjol. Misalnya untuk terapi penyakit Hodgkin dengan regimen N4OPP (mostar nitrogen, vinkristin, prokarbazin. prednison) dan ABVD (adriamisin.
bleomisin. vinblastin, prednison) terapi kanker sel kecil paru dengan regimen PE (cisplatin, etoposid) dan CAV (siklofosfamid, adriamisin, vinkristin) dll sedapat mungkin digunakan secara klinis. 35,42,43
2) Kemoterapi Adjuvan
Kemoterapi adjuvan adalah kemoterapi yang dikerjakan setelah operasi radikal. Pada dasarnya ini adalah bagian dari terapi kuratif. Karena banyak tumor pada waktu pra-operasi sudah memiliki mikro-metastasis di luar lingkup operasi, maka setelah lesi primer dieksisi, tumor tersisa akan tumbuh semakin pesat, kepekaan terhadap obat bertambah. 35,42,43
Pada umumnya tumor bila volume semakin kecil, ratio pertumbuhan semakin tinggi, terhadap kemoterapi semakin peka. Bila tumor mulai diterapi semakin dini, semakin sedikit muncul sel tahan obat. Oleh karena itu, terapi dini terhadap mikrometastasis akan menyebabkan efektivitas meningkat, kemungkinan resistensi obat berkurang, peluang kesembuhan bertambah. 35,42,43
Dewasa ini kanker mammae dengan lesi primer sekitar > 1 cm, pasca operasi memakai regimen CAF. Osteosarkoma pasca amputasi memakai regimen T10, T12 dengan metotreksat dosis tinggi dan terapi resku (HDMTX-CFR).
Pasien kanker kolon dengan metastasis ke kelenjar limfe regional setelah operasi reseksi memakai regimen fluorourasil dan asam folinat (CF/5-FU) atau regimen FOLFOX dan lainnya, merupakan contoh keberhasilan kemoterapi adjuvan. 35,42,43
3) Kemoterapi Neoadjuvan
Kemoterapi neoadjuvan adalah kemoterapi yang dilakukan sebelum operasi atau radioterapi. Kanker terlokalisir tertentu hanya dengan operasi atau radioterapi sulit mencapai ketuntasan, jika terlebih dahulu kemoterapi 2-3 siklus dapat mengecilkan tumor, memperbaiki pasokan darah, berguna bagi pelaksanaan operasi dan radioterapi selanjutnya. Pada waktu bersamaan dapat diamati respons tumor terhadap kemoterapi dan secara dini menterapi lesi metastatik subklinis
yang mungkin terdapat karena kemoterapi neoadjuvan mungkin menghadapi resiko jika kemoterapi tidak efektif peluang operasi akan lenyap, maka harus memakai regimen kemoterapi dengan cukup bukti efektif untuk lesi stadium lanjut. 35,42,43
Penelitian mutakhir menunjukkan kemoterapi neoadjuvan meningkatkan peluang operatif untuk kanker kepala leher, kanker sel kecil paru, osteosarkoma, mengurangi pelaksanaan operasi yang membawa kecacatan pada kanker tertentu (laring, kandung kemih, dll) serta memperbaiki kualitas hidup sebagian pasien.
35,42,43
4) Kemoterapi Paliatif
Kebanyakan kanker dewasa ini seperti kanker bukan sel kecil paru, kanker hati, lambung, pankreas, kolon, dll. Hasil kemoterapi masih kurang memuaskan.
Untuk kanker seperti itu dalam stadium lanjut kemoterapi masih bersifat paliatif, hanya dapat berperan mengurangi gejala, memperpanjang waktu survival. Dalam hal ini dokter harus mempertimbangkan keuntungan dan kerugian yang dibawa kemoterapi pada diri pasien, menghindari kemoterapi yang terlalu kuat hingga kualitas hidup pasien menurun atau memperparah perkembangan penyakitnya.
35,42,43
5) Kemoterapi Investigatif
Kemoterapi investigatif merupakan uji klinis dengan regimen kemoterapi baru atau obat baru yang sedang diteliti. Untuk menemukan obat atau regimen baru dengan efektivitas tinggi toksisitas rendah, penelitian memang diperlukan.
Penelitian harus memiliki tujuan yang jelas, rancangan pengujian yang baik, metode observasi dan penilaian yang rinci dan perlu secara ketat mengikuti prinsip etika kedokteran. Kini sudah terdapat aturan baku kendali mutu disebut Good Clinical Practic (GCP). 35,42,43
2.5.2 Penggolongan Dan Mekanisme Kerja Obat Antitumor
Menurut struktur kimia dan mekanisme kerjanya, obat antitumor dapat dibagi menjadi 7 golongan:37,38,40,42,43,44
1. Alkilator
Obat alkilator memiliki gugus alkilator yang aktif, dalam kondisi fisiologis dapat membentuk gugus elektrofilik dari ion positif karbon, untuk menyerang lokus kaya elektron dari makromolekul biologis. Akibatnya dengan berbagai gugus nukleofilik termasuk gugus yang secara biologis penting seperti gugus fosfat, amino, tiol, dan imidazol, membentuk ikatan kovalen. Efek sitotoksik zat alkilator terutama melalui pembentukan ikatan silang secara langsung dengan N7 radikal basa guanin atau N3 adenin dari molekul DNA atau pembentukan ikatan silang antara molekul DNA dan protein, hingga struktur sel rusak dan sel mati.
37,38,40,42,43,44
Mostar nitrogen (HN2) adalah wakil dari alkilator berkemampuan ganda, obat lain termasuk Siklofosfamid (CTX), Ifosfamid (IFO), klorambusil (CB1348), Melfalan, dll. Siklofosfamid adalah turunan dari mostar nitrogen, ia sendiri tidak aktif. Setelah masuk tubuh, barulah berefek sitotoksik setelah diproses enzim sistem oksidase sitokrom P-450 mikrosom hati. 37,38,40,42,43,44
Obat lain seperti tiotepa (TSPA) dari golongan etilenimina, mileran dari golongan alkil sulfonat, dan golongan nitrosourea seperti Karmustin (BCNU), Lomustin (CCNU), Semustin (Me-CCNU) juga tergolong alkilator. Nitrosourea bersifat larut lemak, mudah menembus sawar darah otak, sering dipakai untuk terapi tumor ganas sistem saraf pusat. 37,38,40,42,43,44
Selain itu, antitumor golongan logam seperti Cisplatin (PDD) berikatan silang dengan rantai ganda DNA, efeknya menyerupai alkilator. Karboplatin sebagai obat antitumor golongan platin generasi kedua, sifat nefrotoksik dan reaksi gastrointestinalnya lebih rendah. Oksaliplatin adalah antitumor golongan platin generasi ketiga. Efektif terhadap kanker usus resistensi obat juga bebas nefrotoksisitas. Dakarbazin (DTIC), Prokar-bazin (PCZ), Heksametilmelamin (HMM) dll, melalui pembentukan gugus metil aktif berefek alkilasi terhadap DNA. Temozolamid sejenis dengan DTIC dapat melintasi sawar darah otak, efektif terhadap astrositoma anaplastik. 37,38,40,42,43,44
2. Antimetabolit
Obat golongan ini terutama mengganggu metabolisme asam nukleat dengan mempengaruhi sintesis DNA. RNA dan makromolekul protein.
Metotreksat (MTX) menghambat enzim dihidrofolat reduktase sehingga produksi tetrahidrofolat terhambat, akhirnya menghambat sintesis DNA. Setelah pemberian dosis super besar MTX dalam 6-24 jam diberikan pertolongan (rescue) leukovorin (CF), dapat membuat sel tumor, terutama sel tumor sistem saraf pusat terbasmi relatif besar sedangkan rudapaksa jaringan normal berkurang. Ini merupakan dasar terapi MTX dosis besar dan pertolongan leukovorin (HDMTX-CFR).
Merkaptopurin (6MP) dan tioguanin (6TG) dapat memutus perubahan hipoxantin menjadi asam adenilat hingga menghambat sintesis asam nukleat. 37,38,40,42,43,44
Fluorourasil di dalam tubuh berubah menjadi fluoro-deoksiuridin (FdUMP) yang menghambat enzim timidilat sintase, memutus perubahan deoksiuridin menjadi timidin, mengusik biosintesis DNA. Belakangan ini ditemukan dosis tinggi asam folinat berefek stabilisasi dan memperpanjang kompleks yang dibentuk dari metabolit aktif 5FU (FdUMP), timidilat sintase dan asam metilen-tetrahidro-folat (5,10-CH2-FH4). 37,38,40,42,43,44
Mekanisme modulasi biokimia demikian membuat efek sitotoksik 5FU bertambah. Absorpsi oral 5FU lidak teratur, kapsul UFT oral yang dahulu pernah dikembangkan mengandung prekursor 5FU yang mudah di-absorpsi (ftorafurm.
FT-207) dan 5FU dengan perbandingan 1:4 gramol volume. Yang terakhir dapat menghambat enzim dihidropirimidin dehidrogenase (DPD) sehingga menghambat degradasi 5FU. Belakangan telah disintesis xeloda (kapesitabin) merupakan obat prekursor 5-FUDR yang diaktivasi beberapa enzim sekuensial. Setelah pemberian xeloda peroral, di dalam saluran gastrointestinal dimetabolisme hidroksi asid esterase menjadi DFCR, lalu di hati dimetabolisme sitidin deaminase menjadi 5-DFUR (deok-sifiuorouridin), lalu dalam jaringan tumor berubah menjadi 5-FU oleh enzim timidilat fosforilase (TP). Mekanisme ini serupa dengan injeksi intravena kontinu dosis kecil 5-FU, dengan keunggulan efek samping rendah.
efektivitas tinggi. 37,38,40,42,43,44
Hidroksiurea (HU) menghambat aktivitas enzim nukleosida reduktase, menghambat perubahan asam sitidilat menjadi deoksi-sitidilat, secara selektif menghambat sintesis DNA. Sitarabin (Ara-C) menghambat enzim DNA polimerase, menghambat nukleosida berikatan dalam DNA sehingga menghambat sintesis DNA. Obat sejenis, siklositidin (Cyclo-C) stabil terhadap enzim deaminase, berhasil mengatasi kekurangan karena di dalam tubuh cepat terurai oleh deaminase. 37,38,40,42,43,44
Difluoro-deoksisitidin (gemsitabin) juga adalah golongan senyawa nukleosida, di dalam sel setelah dikatalis oleh enzim deoksisitidin kinase (dck), teraktifkan menjadi senyawa trifosfat GCBTP, kemudian masuk ke struktur DNA, mengusik polimerisasi DNA. Obat ini memiliki efek fosforilasi 6 kali lipat dari Ara-C dan tidak mudah mengalami degradasi deaminasi. Metabolit aktifnya dapat menumpuk hingga konsentrasi tinggi intrasel dan bertahan lama, efektif terhadap berbagai jenis tumor padat. Obat sejenisnya, fludarabin memiliki resistensi tertentu terhadap efek deaminasi dari enzim timidin deaminase, di dalam sel mengaktivasi fosforilasi lalu menghambat ribonukleotida reduktase dan enzim terkait lain, menghambat sintesis DNA dan RNA. 37,38,40,42,43,44
Enzim L-asparaginase menghidrolisis aspa-ragin menjadi asam aspartat dan amonia, sehingga sel tumor kekurangan asam aspartat yang diperlukan untuk sintesis protein, terjadi hambatan sintesis protein. Haringtonin menghambat sintesis protein pada tahap inisiasi, dan membuat ribosa nukleoprotein terurai.
37,38,40,42,43,44
3. Golongan Antibiotik
Aktinomisin D (Act-D), daunorubisin, adriamisin (ADR), epirubisin, pirarubisin (THP), idarubisin, mitoksantron (novantron) dan obat lain menyusup masuk ke pasangan basa di dekat rantai ganda DNA, menimbulkan terpisahnya kedua rantai DNA, mengusik transkripsi DNA dan produksi mRNA. Adriamisin liposom (Doxil) menggunakan teknologi liposom fosfolipid dua lapis dari selubung mikrosfer polictilen gliserol (teknologi polimerisasi Stealth), menghindari bocornya obat dan pengenalan oleh sistem imun, menjamin kadar
Aktinomisin D (Act-D), daunorubisin, adriamisin (ADR), epirubisin, pirarubisin (THP), idarubisin, mitoksantron (novantron) dan obat lain menyusup masuk ke pasangan basa di dekat rantai ganda DNA, menimbulkan terpisahnya kedua rantai DNA, mengusik transkripsi DNA dan produksi mRNA. Adriamisin liposom (Doxil) menggunakan teknologi liposom fosfolipid dua lapis dari selubung mikrosfer polictilen gliserol (teknologi polimerisasi Stealth), menghindari bocornya obat dan pengenalan oleh sistem imun, menjamin kadar