KEMOTERAPI KOMBINASI DOXORUBICIN-PACLITAXEL DAN CISPLASTIN-PACLITAXEL PADA PASIEN
KANKER PAYUDARA
TESIS
Oleh :
CUT APRILIZA NOVITA 147110003
PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS DEPARTEMEN ILMU KESEHATAN MATA
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
MEDAN 2020
KEMOTERAPI KOMBINASI DOXORUBICIN-PACLITAXEL DAN CISPLASTIN-PACLITAXEL PADA PASIEN
KANKER PAYUDARA
TESIS
Diajukan sebagai salah satu syarat untuk memperoleh Gelar Spesialis Mata dalam Program Studi Ilmu Kesehatan Mata
Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara
Oleh :
CUT APRILIZA NOVITA 147110003
PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS DEPARTEMEN ILMU KESEHATAN MATA
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
MEDAN 2020
Tesis ini adalah hasil karya penulis sendiri, dan semua baik yang kutipan maupun dirujuk telah penulis nyatakan dengan benar
Nama : Cut Apriliza Novita
NIM : 147110003
Tanda Tangan :
PERUBAHAN RETINA, FUNGSI MAKULA DAN SARAF OPTIK SEBELUM DAN SESUDAH PEMBERIAN AGEN KEMOTERAPI KOMBINASI DOXORUBICIN-PACLITAXEL DAN CISPLASTIN-
PACLITAXEL PADA PASIEN KANKER PAYUDARA TESIS
Dengan ini saya menyatakan bahwa dalam tesis ini, tidak terdapat karya yang pernah diajukan untuk memperoleh gelar keserjanaan di suatu perguruan tinggi dan sepanjang pengetahuan saya juga tidak terdapat karya atau pendapat yang pernah di tulis atau di terbitkan orang lain, kecuali yang secara tertulis dijadikan acuan dalam naskah ini dan disebutkan dalam daftar pustaka.
Medan, Oktober 2020
Cut Apriliza Novita
Sebagai sivitas akademik Universitas Sumatera Utara, saya yang bertanda tangan dibawah ini :
Nama : Cut Apriliza Novita
NIM : 147110003
Program Studi : Ilmu Kesehatan Mata Jenis Karya : Tesis
Demi pengembangan ilmu pengetahuan, menyetujui untuk memberikan kepada Universitas Sumatera Utara Hak Bebas Royalti Non-Ekslusif (Non Exclusive Free Right) atas tesis saya yang berjudul :
“PERUBAHAN RETINA, FUNGSI MAKULA DAN SARAF OPTIK SEBELUM DAN SESUDAH PEMBERIAN AGEN KEMOTERAPI KOMBINASI DOXORUBICIN-PACLITAXEL DAN CISPLASTIN-
PACLITAXEL PADA PASIEN KANKER PAYUDARA”
Beserta perangkat yang ada (jika diperlukan), dengan Hak Bebas Royalti Non- Ekslusif ini. Universitas Sumatera Utara berhak menyimpan, mengalih media/formatkan, mengelola dalam bentuk database, merawat dan mempublikasikan tesis saya tanpa meminta izin dari saya selama tetap mencantumkan nama saya sebagai penulis dan pemilik hak cipta.
Demikian pernyataan ini saya buat dengan sebenarnya.
Dibuat di : Medan
Pada Tanggal : Oktober 2020 Yang Menyatakan
(Cut Apriliza Novita)
Cut Apriliza Novita, Delfi, Albiner Simarmata, Vanda Virgayanti Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara
ABSTRAK
Latar belakang : Toksisitas okular yang disebabkan oleh kemoterapi mencakup anatomi, fisiologis, dan biokimia mata. Penggunaan kombinasi Cisplatin, Doxorubicin, dengan Paclitaxel sering digunakan untuk kanker payudara. Agen kemoterapi ini dalam beberapa studi dikatakan dapat menyebabkan toksisitas pada okular.
Metode : Penelitian ini bersifat kuasi eksperimen. Subjek penelitian adalah pasien kanker payudara yang menjalani kemoterapi Doxorubicin-Paclitaxel dan Cisplastin-Paclitaxel. Pemeriksaan mencakup tajam penglihatan, tekanan intraokular, penglihatan sentral, penglihatan warna, keadaan retina, makula dan saraf optik sebelum, sesudah dan 3 minggu setelah kemoterapi.
Hasil :120 mata (60 subjek) terbagi dalam 58 mata dengan Cisplastin-Paclitaxel, dan 62 mata dengan Doxorubicin-Paclitaxel. Dari hasil analisa ditemukan bahwa tidak terdapat hubungan antara tajam penglihatan, tekanan intraokular terhadap kemoterapi. Terdapat hubungan yang signifikan pada hasil FM 100 Hue test, perubahan retina, makula dan saraf mata pada pemberian kemoterapi.
Kesimpulan : Terjadi perubahan pada penglihatan warna, perubahan retina, makula, saraf optik dengan penggunaan Doxorubicin-Paclitaxel dan Cisplastin- Paclitaxel.
Kata Kunci: Toksisitas okular, Kemoterapi, Doxorubicin, Cisplastin, Paclitaxel
Sumatera Utara University ABSTRACT
Background: Ocular toxicity caused by chemotherapy can be effect into the anatomical, physiological, and biochemical features of the eye. Combination use of Cisplatin, Doxorubicin, and Paclitaxel is often used for breast cancer therapy.
This chemotherapy agent has been shown in several studies to cause ocular toxicity.
Method: This is a quasi-experimental study. Subjects were patients with breast cancer who underwent Doxorubicin-Paclitaxel or Cisplastin-Paclitaxel chemotherapy. The examination includes visual acuity, intraocular pressure, Amsler grid test, color vision, changes of the retina, macula and optic nerve.
Before, after and 3 weeks after chemotherapy.
Results: 120 eyes (60 subjects) grouped into 58 eyes with Cisplastin-Paclitaxel, and 62 eyes with Doxorubicin-Paclitaxel. There was no relationship between visual acuity and intraocular pressure changes to chemotherapy. There is a significant relationship FM 100 Hue test, retinal, macula and optic nerve changes with chemotherapy.
Conclusion: Doxorubicin-Paclitaxel and Cisplastin-Paclitaxel cause changes in color vision, and also in the retina, macula, and optic nerve.
Keywords: Ocular Toxicity, Chemotherapy, Doxorubicin, Cisplastin, Paclitaxel
Puji dan syukur kehadirat Allah SWT yang telah melimpahkan rahmat dan hidayahNya serta telah memberikan kesempatan dan kemudahan kepada penulis sehingga dapat menyelesaikan tesis ini. Tesis ini dibuat untuk memenuhi sebagian dari persyaratan dalam menyelesaikan Program Pendidikan Dokter Spesialis Ilmu Kesehatan Mata di Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara.
Penulis menyadari penelitian dan penulisan tesis masih jauh dari kesempurnaan sebagaimana yang diharapkan, oleh sebab itu dengan segala kerendahan hati penulis mengharapkan masukan yang berharga dari semua pihak di masa yang akan datang. Untuk itu perkenankanlah saya menyampaikan ungkapan rasa terimakasih yang sebesar-besarnya dan setinggi-tingginya kepada : 1. Prof. Dr. dr. Aldy Safruddin Rambe, Sp.S (K) selaku Dekan Fakultas
Kedokteran Universitas Sumatera Utara, yang telah memberikan kesempatan dan fasilitas kepada penulis untuk mengikuti dan menyelesaikan Program Pendidikan Dokter Spesialis Ilmu Kesehatan Mata pada Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara.
2. dr. Hj. Aryani Atiyatul Amra, M.Ked (Oph), Sp.M (K) selaku Ketua Departemen Ilmu Kesehatan Mata Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara, yang telah banyak memberikan masukan dan bantuan yang berharga dalam penyusunan dan pelaksanaan penelitian.
3. Dr. dr. Masitha Dewi Sari, M.Ked (Oph), Sp.M (K) selaku Ketua Program Studi Ilmu Kesehatan Mata Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara yang telah banyak memberikan masukan dan dorongan dalam membantu saya menyelesaikan tesis ini.
4. dr. Fithria Aldy, M.Ked (Oph), Sp.M (K) selaku Sekretaris Departemen Ilmu Kesehatan Mata Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara yang telah memberikan masukan dan dorongan dalam membantu saya meyelesaikan tesis ini.
5. dr. Delfi, M.Ked (Oph), Sp.M (K) selaku Sekretaris Program Studi Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara, sekaligus Dosen Pembimbing tesis
6. dr. Vanda Virgayanti, M.Ked(Oph), SpM selaku Dosen Pembimbing tesis saya yang telah banyak memberikan masukan dan dorongan dalam membantu saya menyelesaikan tesis ini.
7. dr. Albiner Simarmata, Sp.B (K) Onk selaku Dosen Pembimbing tesis saya yang telah banyak memberikan masukan dan dorongan dalam membantu saya menyelesaikan tesis ini.
8. Prof. dr. Aslim D Sihotang, Sp.M (KVR) sebagai guru yang telah banyak membimbing dan memberikan masukan yang tak ternilai harganya.
9. (Alm.) Drs. Abdul Jalil Amri Arma. M.Kes selaku dosen pembimbing dalam bidang statistik pada penelitian ini. Semoga kiranya Allah SWT meletakkan Almarhum disisi orang yang beriman disisiNya.
10. Seluruh staf pengajar Departemen Ilmu Kesehatan Mata Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara / RSUP H. Adam Malik Medan / RS Universitas Sumatera Utara atas bimbingan dan arahannya yang sangat bermanfaat dalam penelitian dan penulisan tesis ini.
11. Abang, kakak dan teman-teman sejawat Ilmu Kesehatan Mata dr. Vera Avliwani, dr. Julham Alandy, dr. Hendra Gunawan, dr. Elyani Rahman, dr.
Ratu Windi Meidiana, dr. Franky Frans Sihombing, dr. Tari Adrian, dr. Dedi Saputra, dr. Faiza Sofia Sari, dr. Erick Yudistira, dr. Barii Hafidh Pramono, dr.
Farid Alfarisy, dr. Rafika Rahman, dan dr. Lidiawati Manik, dr. Rika Sinambela, dr. Amanda, dr. Putri Siregar, dr. Dwi Atikah, dr. Sri Rejeki dan semua yang tidak bisa saya sebutkan satu persatu.
12. Direktur Rumah Sakit Universitas Sumatera Utara dan staf yang telah memberikan fasilitas dan kesempatan yang seluas-luasnya kepada peneliti dalam menjalani penelitian.
13. Direktur Rumah Sakit Umum Daerah Dr. Pirngadi Medan dan staf yang telah memberikan fasilitas dan kesempatan yang seluas-luasnya kepada peneliti dalam menjalani penelitian.
penelitian
15. Serta semua pihak yang tidak dapat disebutkan satu persatu yang telahmemberikan bantuan dalam terlaksananya peneltian serta penulisan tesis ini.
Kepada yang sangat saya cintai dan hormati, Orang tua saya dr. H. T.
Harun Al Rasyid, Sp.OG dan Hj.Cut Rita Iriani, yang tidak pernah putus asa dan tidak pernah lelah memberikan doa, perhatian, semangat, dukungan materi dan tenaga, serta kasih sayang dan kepercayaan sehingga akhirnya tesis ini dapat saya kerjakan dan saya selesaikan.
Kepada Suami saya T. Teguh Abdi, SH dan anak saya Cut Shafira Alifya yang tidak pernah putus asa dan tidak pernah lelah memberikan doa, perhatian, semangat, dukungan materi dan tenaga, serta kasih sayang dan kepercayaan sehingga akhirnya tesis ini dapat saya kerjakan dan saya selesaikan, beserta keluarga besar, terimakasih atas segala doa, bantuan, dorongan, dan semangat yang telah diberikan selama ini.
Seluruh keluarga dan handai taulan yang tidak dapat saya sebutkan satu persatu, yang secara langsung maupun tidak langsung telah banyak memberikan bantuan serta doa selama ini, saya mengucapkan terimakasih yang sebesar besarnya.
Akhirnya penulis mengharapkan semoga penelitian dan tulisan ini dapat bermanfaat bagi kita semua.
Medan, Oktober 2020
dr. Cut Apriliza Novita
ABSTRACT ... ii
KATA PENGANTAR ... iii
DAFTAR ISI ... vi
DAFTAR GAMBAR ... viii
DAFTAR TABEL ... ix
DAFTAR SINGKATAN ... xi
DAFTAR LAMPIRAN ... xiii
BAB I PENDAHULUAN ... 1
1.1 Latar Belakang ... 1
1.2 Rumusan Masalah ... 3
1.3 Tujuan Penelitian ... 3
1.3.1 Tujuan Umum ... 3
1.3.2 Tujuan Khusus ... 3
1.4 Manfaat Penelitian ... 4
1.5 Hipotesis ... 4
BAB II TINJAUAN KEPUSTAKAAN ... 5
2.1 Anatomi Retina ... 5
2.2 Anatomi dan Fisiologi Makula ... 7
2.2.1 Anatomi Makula ... 7
2.2.2 Fisiologi Makula ... 9
2.2.3 Pemeriksaan dan Evaluasi Fungsi Makula ... 10
2.2.4 Penglihatan Warna dan Evaluasi Klinis Penglihatan Warna ... 11
2.3 Anatomi Nervus Optikus ... 14
2.5 Kanker Payudara ... 18
2.5 Kemoterapi ... 20
2.5.1 Penggunaan Klinis Kemoterapi ... 21
2.5.2 Penggolongan dan Mekanisme Kerja Obat Anti Tumor . 24 2.6 Kemoterapi Cisplastin/Paclitaxel ... 29
2.7 Kemoterapi Doxorubicin ... 32
2.8 Kemoterapi dan Okular ... 33
2.9 Kerangka Teori ... 38
2.10 Kerangka Konsep ... 38
2.11 Defenisi Operasional ... 39
2.12 Kerangka Operasional ... 41
3.3 Waktu penelitian ... 42
3.4 Populasi dan Sampel ... 42
3.5 Besar Sampel ... 42
3.6 Kriteria Inklusi dan Ekslusi ... 43
3.6.1 Kriteria Inklusi ... 43
3.6.2 Kriteria Eksklusi ... 43
3.7 Identifikasi Variabel ... 43
3.8 Alat dan Bahan ... 43
3.9 Cara Kerja ... 44
3.10 Analisa Data ... 44
3.11 Pertimbangan Etika ... 45
3.12 Personalia Peneliti ... 45
3.13 Biaya Penelitian ... 45
BAB IV HASIL PENELITIAN ... 46
4.1 Deskripsi Karakteristik Responden ... 45
4.2 Perubahan Visus (Tajam Penglihatan) ... 56
4.3 Perubahan Tekanan Intra Okular (TIO) ... 59
4.4 Perubahan Hasil Amsler Grid Test ... 62
4.5 Perubahan Hasil Farnworth Munsell (FM) 100 Hue Test ... 64
4.6 Perubahan Retina ... 67
4.7 Perubahan Makula ... 70
4.8 Perubahan Saraf Optik... 72
4.9 Diskusi Dan Pembahasan ... 75
BAB V KESIMPULAN DAN SARAN ... 84
5.1 Kesimpulan ... 84
5.2 Saran ... 85
DAFTAR PUSTAKA ... 86 LAMPIRAN
No. Judul Gambar
Gambar 2.1 Lapisan Retina ... 6
Gambar 2.2 Jenis Perdarahan Retina ... 7
Gambar 2.3 Anatomi Makula ... 8
Gambar 2.4 Evaluasi Fungsi Makula dengan Amsler Grid ... 11
Gambar 2.5 Sistem penilaian dan Hasil Pada Farnsworth-Munsel 100-hue Test ... 14
Gambar 2.6 Anatomi Nervus Optik ... 15
Gambar 2.7 Frisen Grading... 17
Gambar 2.8 Kerangka Teori ... 38
Gambar 2.9 Kerangka Konsep ... 38
Gambar 2.10 Kerangka Operasional ... 41
No. Judul Gambar
Tabel 2.1 Golongan Kemoterapi dan Toksisitas Okular ... 37
Tabel 2.2 Definisi Operasional ... 39
Tabel 4.1.1 Distribusi Karakteristik Subjek Penelitian ... 46
Tabel 4.1.2 Distribusi Karakteristik Visus (Tajam Penglihatan) ... 47
Tabel 4.1.3 Distribusi Karakteristik Tekanan Intraokular ... 48
Tabel 4.1.4 Distribusi Karakteristik Hasil Amsler Grid ... 50
Tabel 4.1.5 Distribusi Karakteristik Hasil Farnworth Munsell 100 Hue Test 51 Tabel 4.1.6 Distribusi Karakteristik Retina... 52
Tabel 4.1.7 Distribusi Karakteristik Makula ... 54
Tabel 4.1.8 Distribusi Karakteristik Saraf Mata (Optic Nerve Head – ONH) ... 55
Tabel 4.2.1 Perubahan Visual Acuity H0-H1 terhadap Agen Kemoterapi ... 57
Tabel 4.2.2 Perubahan Visual Acuity H1-H2 terhadap Agen Kemoterapi ... 57
Tabel 4.2.3 Perubahan Visual Acuity H0-H1 dan H1-H2 pada Doxorubicin- Paclitaxel ... 58
Tabel 4.2.4 Perubahan Visual Acuity H0-H1 dan H1-H2 pada Cisplastin- Paclitaxel ... 58
Tabel 4.3.1 Perubahan Tekanan Intraokular H0-H1 terhadap Agen Kemoterapi ... 59
Tabel 4.3.2 Perubahan Tekanan Intraokular H1-H2 terhadap Agen Kemoterapi ... 59
Tabel 4.3.3 Perubahan TIO H0-H1 dan H1-H2 pada Doxorubicin-Paclitaxel . 60 Tabel 4.3.4 Perubahan TIO H0-H1 dan H1-H2 pada Cisplastin-Paclitaxel ... 61
Tabel 4.4.1 Perubahan Hasil Amsler Grid Test H0-H1 terhadap Agen Kemoterapi ... 62
Tabel 4.4.2 Perubahan Hasil Amsler Grid Test H1-H2 terhadap Agen Kemoterapi ... 63
Tabel 4.4.3 Perubahan Amsler Grid Test H0-H1 dan H1-H2 pada Doxorubicin-Paclitaxel ... 63
Tabel 4.5.1 Perubahan Hasil FM 100 Hue Test H0-H1 terhadap Agen
Kemoterapi ... 65 Tabel 4.5.2 Perubahan Hasil FM 100 Hue Test H1-H2 terhadap Agen
Kemoterapi ... 65 Tabel 4.5.3 Perubahan FM 100 H0-H1 dan H1-H2 pada Doxorubicin-
Paclitaxel ... 66 Tabel 4.5.4 Perubahan FM 100 H0-H1 dan H1-H2 pada Cisplastin-
Paclitaxel ... 66 Tabel 4.6.1 Perubahan Retina H0-H1 terhadap Agen Kemoterapi... 67 Tabel 4.6.2 Perubahan Retina H1-H2 terhadap Agen Kemoterapi ... 68 Tabel 4.6.3 Perubahan Retina H0-H1 dan H1-H2 pada Doxorubicin-
Paclitaxel ... 68 Tabel 4.6.4 Perubahan Retina H0-H1 dan H1-H2 pada Cisplastin-Paclitaxel . 69 Tabel 4.7.1 Perubahan Makula H0-H1 terhadap Agen Kemoterapi ... 70 Tabel 4.7.2 Perubahan Makula H1-H2 terhadap Agen Kemoterapi... 70 Tabel 4.7.3 Perubahan Makula H0-H1 dan H1-H2 pada Doxorubicin-
Paclitaxel ... 71 Tabel 4.7.4 Perubahan Makula H0-H1 dan H1-H2 pada Cisplastin-Paclitaxel 72 Tabel 4.8.1 Perubahan Saraf Optik (ONH) H0-H1 terhadap Agen
Kemoterapi ... 73 Tabel 4.8.2 Perubahan Saraf Optik (ONH) H1-H2 terhadap Agen
Kemoterapi ... 73 Tabel 4.8.3 Perubahan ONH H0-H1 dan H1-H2 pada Doxorubicin-
Paclitaxel ... 74 Tabel 4.8.4 Perubahan ONH H0-H1 dan H1-H2 pada Cisplastin-Paclitaxel ... 74
ABVD Adriamisin, Bleomisin, Vinblastin, Prednison BCNU Bis-chlorethylnitrosourea
CAV Cyclofosfamid, Adriamisin, Vincristin CB1348 Klorambusil
C/D Cup/Disc
CTX Cyclofosfamid dll Dan Lain – lain
DNA Deoxyribonucleic acid DTIC Dakarbazin
ELM External Limitan Membrane FAZ Fovea avascular zone
FM Farnworth Munsell
FSH Follicle Stimulating Hormone FT Farnesil Transferase
GCP Good Clinical Practic HN2 Mostar Nitrogen
IFO Ifosfamid
ILM Internal Limitan Membrane
LH Luteinizing Hormone
MMC Mitomicin
MMP Matriks Metaloproteinase MTX Metotrexate
OCT Optical Coherence Tomography ONH Optic Nerve Head
PCZ Procar-bazin
RNA Ribonucleic acid
RNFL Retinal Nerve Fiber Layer RPE Retinal Pigmen Epitelium SDR Sawar Darah Retina SSP Sistem Saraf Pusat
VDS Vindesin
VEGF Vascular endothelial Growth Factors VLB Vinblastin
Lampiran 1 Daftar Riwayat Hidup Lampiran 2 Persetujuan Komisi Etik Lampiran 3 Master Data Penelitian Lampiran 4 Hasil Funduskopi
Lampiran 5 Status Pasien dan Lembar Persetujuann Medis Lampiran 6 Lembar Penjelasan Kepada Calon Subjek Penelitian Lampiran 7 Analisa Statistik
BAB I PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang
Kemoterapi adalah proses pengobatan dengan menggunakan obat - obatan yang bertujuan untuk menghancurkan atau memperlambat pertumbuhan sel-sel kanker. Efek samping kemoterapi timbul karena obat kemoterapi tidak hanya menghancurkan sel kanker tetapi juga menyerang sel sehat, terutama sel yang membelah dengan cepat.1
Data Globocan menyebutkan di tahun 2018 terdapat 18,1 juta kasus baru dengan angka kematian sebesar 9,6 juta kematian, dimana 1 dari 5 laki-laki dan 1 dari 6 perempuan di dunia mengalami kejadian kanker. Data tersebut juga menyatakan 1 dari 8 laki-laki dan 1 dari 11 perempuan,meninggal karena kanker.2
Di Indonesia, prevalensi penyakit kanker juga cukup tinggi. Berdasarkan data Riset Kesehatan Dasar (Riskesdas) 2018, prevalensi kanker di Indonesia 1,79 per 1.000 penduduk mengalami peningkatan berdasarkan data Riskesdas 2013 yaitu 1,4 per 1000 penduduk, atau sekitar 330.000 orang dengan provinsi Yogyakarta sebagai lokasi dengan prevalensi tertinggi yaitu sebesar 4,1%.3
Meningkatnya penggunaan agen kemoterapi telah menghasilkan kelangsungan hidup pasien kanker yang lebih lama. Toksisitas okular yang disebabkan oleh kemoterapi kanker mencakup spektrum gangguan yang luas, yang mencerminkan fitur anatomi, fisiologis, dan biokimia mata yang unik.
Pemahaman efek samping okular akan membantu dokter mata dan ahli onkologi untuk mengenalinya dan melakukan pencegahan lebih awal sebelum kebutaan terjadi. Antisipasi dari berbagai toksisitas terkait pengobatan juga dapat memberikan strategi yang dapat meminimalkan atau menghilangkan efek samping yang diharapkan.4
Hubungan antara beberapa penyakit retina dan agen antikanker telah diidentifikasi. Retinopati Tamoxifen adalah jenis toksisitas retina yang menunjukkan gambaran klinis yang unik. Paclitaxel dan terapi docetaxel dapat menginduksi edema makula sistoid (CME). Penggunaan antikanker sistemik baru, termasuk agen biologis yang ditargetkan, mungkin tidak hanya menawarkan
aktivitas antitumor yang menjanjikan tetapi juga menghasilkan efek samping yang baru pada retina. McCannel et al (2014) melaporkan kejadian kasus pelepasan lapisan retina bilateral terkait dengan pengobatan inhibitor protein kinase (MEK) yang diaktifkan-mitogen. Lee JY (2018) melaporkan bahwa tamoxifen dan cisplastin merupakan agen kemoterapi yang paling sering digunakan dan berhubungan dengan komplikasi yang terjadi pada uveoretinal. Dimana pada penelitiannya setidaknya terdapat 5 pasien yang mengalami perdarahan retina, yang menggunakan agen kemoterapi cisplastin dan terdapat 3 kasus edema makula yang terjadi pada pasien yang menggunakan agen mitotik seperti docetaxel atau paclitaxel. Shingleton (2006), mengevaluasi secara retrospektif 50 pasien untuk toksisitas okular yang menerima kemoterapi intravena dosis tinggi sistemik mengalami Cotton Wool Spot bilateral 4 minggu setelah pengobatan.
Oleh karena itu, pemberian kemoterapi sebaiknya program skrining di departemen oftalmologi sangat diperlukan pada pemberian agen kemoterapi.5
Johnson DW dkk (1999), juga menyatakan bahwa pada pasien yang menjalani kemoterapi dengan dosis tinggi dengan autologous hematopoietic progenitor cell support, menemukan bahwa komplikasi yang terjadi pada retina berupa Cotton wool spot, perdarahan retina dan edema diskus optik yang berhubungan dengan kehilangan penglihatan telah dilaporkan secara retrospektif pada sebagian pasien. Mereka menemukan sebesar 6% kelainan fundus yang terjadi pada mata dengan pemberian kemoterapi.6
Efek samping okular akibat kemoterapi sitotoksik sering terabaikan pada pasien yang melakukan kemoterapi. Deteksi dini, dokumentasi dan diagnosis yang akurat, serta manajemen yang tepat dapat membantu mengurangi keparahan efek toksik dan membatasi kerusakan struktural permanen dan cacat fungsional.
Pemeriksaan mata awal pasien sebelum memulai rejimen kemoterapi, dan tindak lanjut secara teratur setelah itu, ditambah dengan edukasi pasien tentang kemungkinan toksisitas obat, dapat membantu dalam mendiagnosis efek toksik dari obat ini pada tahap awal. Ahli Onkologi dan Dokter Mata bekerja sama untuk memfasilitasi rujukan dini dan pencegahan toksisitas okuler yang mungkin dapat bersifat irreversibel karena obat kemoterapi.7
Dari banyaknya kasus gangguan pada mata yang terjadi pada penderita kanker yang menjalani kemoterapi dan berkaitan dengan gangguan fungsi penglihatan serta perubahan yang terjadi pada retina, makula dan saraf optik.
Peneliti tertarik untuk meneliti tentang ada tidaknya perubahan pada retina, fungsi makula dan saraf optik sebelum dan sesudah pemberian agen kemoterapi kombinasi Doxorubicin-Paclitaxel dan Cisplastin-Paclitaxel pada pasien kanker payudara.
1.2 Rumusan Masalah
Berdasarkan uraian dalam latar belakang masalah di atas,maka rumusan masalah penelitian ini adalah :
Apakah terdapat perubahan pada retina, fungsi makula dan saraf optik sebelum dan sesudah pemberian agen kemoterapi kombinasi Doxorubicin- Paclitaxel dan Cisplastin-Paclitaxel pada pasien kanker payudara?
1.3 Tujuan Penelitian 1.3.1 Tujuan Umum
Untuk mengetahui apakah terdapat perubahan pada retina, fungsi makula dan saraf optik sebelum dan sesudah pemberian agen kemoterapi kombinasi Doxorubicin-Paclitaxel dan Cisplastin-Paclitaxel pada pasien kanker payudara.
1.3.2 Tujuan Khusus
1. Untuk mengetahui karakteristik subjek penelitian seperti usia, jenis kelamin, lamanya menderita kanker, tajam penglihatan, perubahan retina, perubahan fungsi makula, perubahan saraf optik, sebelum dan sesudah pemberian agen kemoterapi kombinasi Doxorubicin-Paclitaxel dan Cisplastin-Paclitaxel pada pasien kanker payudara.
2. Untuk melihat ada tidaknya perubahan pada retina sebelum dan sesudah pemberian agen kemoterapi kombinasi Doxorubicin-Paclitaxel dan Cisplastin-Paclitaxel pada pasien kanker payudara.
3. Untuk melihat ada tidaknya perubahan pada fungsi makula sebelum dan sesudah pemberian agen kemoterapi kombinasi Doxorubicin-Paclitaxel dan Cisplastin-Paclitaxel pada pasien kanker payudara.
4. Untuk melihat ada tidaknya perubahan pada saraf optik sebelum dan sesudah pemberian agen kemoterapi kombinasi Doxorubicin-Paclitaxel dan Cisplastin-Paclitaxel pada pasien kanker payudara.
1.4 Manfaat Penelitian :
1. Menambah pengetahuan peneliti tentang perubahan pada retina, makula dan saraf optik sebelum dan sesudah pemberian agen kemoterapi kombinasi Doxorubicin-Paclitaxel dan Cisplastin-Paclitaxel pada pasien kanker payudara.
2. Memberikan informasi mengenai perubahan pada retina, makula dan saraf optik sebelum dan sesudah pemberian agen kemoterapi kombinasi Doxorubicin-Paclitaxel dan Cisplastin-Paclitaxel pada pasien kanker payudara di Poliklinik Mata divisi Vitreo-Retina Rumah Sakit Universitas Sumatera Utara dan Bagian Onkologi RS Jejaring sehingga dapat memberikan rekomendasi mengenai kerja sama bidang multidisiplin ilmu.
3. Memberikan informasi kepada masyarakat khususnya pasien kanker payudara yang menjalani kemoterapi tentang kemungkinan terjadinya perubahan pada fungsi penglihatan serta kemungkinan terjadinya perubahan pada retina, fungsi makula dan saraf optik pada mata sebelum dan sesudah pemberian agen kemoterapi kombinasi Doxorubicin-Paclitaxel dan Cisplastin-Paclitaxel
1.5 Hipotesis
Ho : Tidak Ada perubahan pada retina, fungsi makula dan saraf optik sebelum dan sesudah pemberian agen kemoterapi kombinasi Doxorubicin-Paclitaxel dan Cisplastin-Paclitaxel pada pasien kanker payudara.
Ha : Ada perubahan pada retina, fungsi makula dan saraf optik sebelum dan sesudah pemberian agen kemoterapi kombinasi Doxorubicin-Paclitaxel dan Cisplastin-Paclitaxel pada pasien kanker payudara.
BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Anatomi Retina
Retina merupakan lapisan sel yang menyelubungi bagian dalam bola mata.
Retina melapisi sekitar 72% permukaaan dalam bola mata dengan diameter 22 mm, membentang dari saraf optik sampai ke ora serata. Retina merupakan bagian yang berfungsi menerima rangsang cahaya dan merubahnya menjadi impuls saraf yang diteruskan ke kortek cerebri.8,9,10
Retina berkembang dari invaginasi vesikel optik yang membentuk lapisan luar, berupa epitel pigmen retina dan lapisan dalam yaitu neurosensori retina.
Lapisan terluar berbatasan dengan koroid, dan lapisan paling dalam berhubungan dengan vitreous. Lapisan retina dari luar ke dalam adalah epitel pigmen retina beserta lamina basal, sel kerucut dan batang, membran limitans eksterna, lapisan inti luar, lapisan pleksiform luar, lapisan inti dalam, lapisan pleksiform dalam, lapisan sel ganglion, lapisan serabut saraf, dan membran limitans interna.9,11
Retina mendapat suplai darah dari dua sumber, (1) Cabang arteri retina sentral, yang mengalirkan darah ke bagian dalam retina, dan (2) koriokapilaris koroid, yang memperdarahi bagian luar retina. Arteri retina sentral merupakan cabang pertama dan salah satu cabang terkecil dari arteri oftalmikus. Arteri oftalmikus adalah pembuluh darah mayor yang memperdarahi orbita yang merupakan cabang pertama dari arteri karotis interna. Arteri retina sentral menembus bagian medial inferior selubung saraf optikus, kira-kira 12 mm posterior bola mata. Kemudian berlanjut ke diskus optikus dan bercabang dua menjadi cabang papiler superior dan inferior. Pada tempat arteri ini melewati lamina kribrosa, dinding pembuluh darah menjadi lebih tipis karena lamella elastis interna menghilang dan lapisan pembungkus otot medial menjadi berkurang. Cabang papiler superior dan inferior dari arteri retina sentral kemudian masing-masing bercabang lagi membentuk cabang nasal dan temporal. Cabang nasal berjalan langsung ke perifer dan cabang temporal mengitari fovea sentral sebelum menuju ke perifer.9,12,13
Pembuluh darah kapiler retina membentuk jaringan kapiler superfisial pada lapisan serabut saraf dan jaringan kapiler intraretina pada lapisan nukleus dalam. Jaringan kapiler intraretina memperoleh suplai darah dari arteriol yang terdapat pada lapisan serabut saraf. Pembuluh darah retina merupakan end vessels yang secara normal tidak beranastomosis. Arteri silioretina terdapat pada kira-kira 14% populasi dan sebanyak 25% penderita oklusi arteri retina sentral memiliki arteri silioretina. Cabang-cabang arteri silioretina yang berasal dari arteri siliaris posterior pendek ikut memperdarahi makula melalui peredaran darah koroid.
Arteri siliaris posterior pendek yang memperdarahi koroid ini berasal dari bagian distal arteri oftalmikus. Distribusi vena-vena pada retina mengikuti distribusi dari arteri. Pembuluh vena mempunyai lapisan endotel yang mengandung sedikit jaringan ikat. Vena retina sentral keluar dari selubung saraf optik pada tempat masuknya arteri retina sentral.9,10,12
Gambar 2.1 Lapisan retina.14
Evaluasi pada retina dan lapisannya bila terjadi kelainan salah satunya dapat dinilai dengan ditemukannya perdarahan retina, hal ini terjadi saat ekstravasasi darah, baik ke dalam retina itu sendiri (intraretinal), antara retina dan retina epitel pigmen (subretinal), atau antara retina dan bagian hyaloid dari badan vitreous (subhyaloid atau preretinal). Bentuk dan warna perdarahan ditentukan
oleh level atau tingkat retina yang terpengaruh, dan seringkali campuran.
Seringkali bagian hyaloid pecah dan Perdarahan menyebar ke vitreous (intravitreal). Perubahan pada sistem vaskularisasi dapat menyebabkan hipoksia retina, yang menyebabkan infark pada serat saraf retina dan bermanifestasi klinis seperti cotton wool spots. Hipoksia retina juga menyebabkan dilatasi vaskular, peningkatan tekanan transmural pada dinding pembuluh darah hingga hipoproteinemia dan mikrotrauma yang menyebabkan edema retina dan perdarahan.15
Gambar 2.2 Jenis Perdarahan Retina16
2.2 Anatomi dan Fisiologi Makula 2.2.1 Anatomi Makula
Makula atau makula lutea adalah bagian kecil dari retina dengan diameter 5,5 mm dan berada ditengah antara disk dan arkade vaskular temporal. Secara histologis, makula memiliki lebih dari satu lapisan inti sel ganglion atau berjumlah setengah dari semua sel ganglion diretina. Oksigenisasi karotenoid,
khususnya lutein dan zeaxanthin terakumulasi dan berkontribusi sehingga makula sentral berwarna kuning.17,18,19
Fovea sentralis adalah pusat makula dengan diameter 1,5 mm. Fungsi khusus fovea sentralis adalah untuk ketajaman penglihatan dan warna. Fovea adalah wilayah tanpa pembuluh darah retina yang dikenal sebagai fovea avascular zone (FAZ). Pusat geometris FAZ ini sering diambil untuk menjadi pusat makula dan dijadikan titik fiksasi pada pemeriksaan FFA dan OCT. Fovea memiliki cekungan (depresi) pusat yang dikenal dengan foveola, daerah dengan diameter 0,35 mm dimana terdapat sel-sel kerucut yang ramping dan padat, dengan umbo yang terletak didalamnya. Sekitar fovea adalah cincin dengan lebar diameter 0,5 mm disebut dengan parafoveal zone, didaerah ini lapisan sel ganglion,lapisan inner nuclear dan lapisan outer plexiform adalah yang paling tebal. Sekitar zona ini terdapat cincin dengan lebar sekitar 1,5 mm disebut perifoveal zone.17,20,21,22,23
Fovea mengandung fotoreseptor kerucut yang tersusun padat melebihi14.000 sel/mm2. Fovea sentralis tidak memiliki fotoreseptor batang, hanya kerucut dan pendukungnya yaitu sel Muller. Jumlah fotoreseptor kerucut menurun drastis diperifer, sebaliknya diperifer fotoreseptor batang memiliki kepadatang yang tinggi yaitu 160.000 sel/mm.17,18
Gambar 2.3 Anatomi Makula20
Retinal Nerve Fiber Layer (RNFL) merupakan perpanjangan dari lapisan sel ganglion sepanjang bagian dalam retina untuk bersatu dalam bagian posterior untuk membentuk nervus optik. Internal limitan membrane (ILM) dibentuk oleh dasar sel Muller, berdampingan dengan bagian posterior dari vitreus. Perlekatan zonula antara sel-sel fotoreseptor dan sel muller pada tingkat ini membentuk
External limiting membrane (ELM), sehingga sel Muller melalui hampir seluruh ketebalan retina.17,19,21
2.2.2 Fisiologi Makula
Molekul peka cahaya pada fotoreseptor kerucut berasal dari vitamin A dan diikat dengan protein dikenal sebagai opsin, pada sel batang dikenal sebagai rhodopsin. Sel kerucut memiliki 3 opsin berbeda yang selektif memberi kepekaan terhadap sinar merah, hijau dan biru. Molekul – molekul ini terkandung dalam segmen luar fotoreseptor.17,18
Kebanyakan sel saraf mengalami depolarisasi sementara menghasilkan potensial aksi “spike”. Fotoreseptor melanjutkan respon bertahap dengan perubahan polarisasi membran yang sebanding dengan jumlah cahaya yang masuk.17,18
Fotoreseptor bersinapsis dengan sel-sel bipolar. Fotoreseptor kerucut memiliki 1-1 sinapsis dengan sel bipolar. Lebih dari 1 sel batang dan kadang- kadang lebih dari 100 sel batang bersinapsis pada setiap sel bipolar. Sel-sel bipolar memiliki respon bertahap dengan perubahan polarisasi sama seperti fotoreseptor. Sel-sel bipolar bersinapsis dengan sel-sel ganglion. Sel amakrin membantu dalam pemprosesan sinyal dengan merespon perubahan spesifik pada stimuli retina, seperti perubahan intensitas cahaya yang mendadak. Respon sel-sel ganglion yang berasal dari sel bipolar dan sel amakrin kemudian dikembangkan dan dihubungkan dengan Nukleus genikulata dorsolateral diotak.17,18
Kebutuhan metabolisme retina luar dipenuhi oleh koriokapilaris yang merupakan sistem kapiler dari arteri koroid cabang dari arteri siliaris. Pembuluh darah retina termasuk kapilernya mempertahankan sawar darah retina (SDR) bagian dalam dengan ikatan yang ketat antara sel-sel endotel kapiler ini. 17,18
Retinal Pigment Epitelium (RPE) adalah lapisan sel kuboid berbentuk heksagonal terletak diantara membran Bruch dan retina. Lapisan ini terbentang dari tepi diskus optik sampai ora serrata dan berlanjut dengan epitel pigmen badan siliar. Bagian apikal RPE terletak berdekatan dan berhubungan erat dengan lapisan sel fotoreseptor. Sel RPE pada makula lebih tinggi dan lebih padat dibandingkan didaerah perifer. Permukaan lateral sel-sel RPE berikatan erat dan
bergabung dengan komplek junctional (zonula occludentes), komplek ini membentuk sawar darah retina luar.17,18,22
Retinal Pigment Epitelium (RPE) berfungsi menyerap cahaya, mempertahankan ruang subretina, fagositosis segmen luar, berpartisipasi dalam metabolisme asam lemak tak jenuh ganda, membentuk sawar darah retina luar, menyembuhkan dan membentuk jaringan parut. Fungsi sawar RPE adalah mencegah difusi metabolit antara koroid dan ruang subretina. RPE memiliki kapasitas tinggi untuk transportasi air, sehingga cairan tidak mudah menumpuk diruang subretina dalam keadaan normal. Respon dari trauma, inflamasi, atau rangsangan lain dapat mengganggu fungsi RPE, sehingga RPE dapat berproliferasi, migrasi, atrofi atau mengalami metaplasia.17,19,20
2.2.3 Pemeriksaan dan Evaluasi Fungsi Makula
Seperti telah diketahui makula berperan dalam penglihatan sentral sehingga bila terjadi gangguan struktur makula dapat mengganggu fungsi makula itu sendiri. Beberapa teknik pemeriksaan fungsi makula telah diketahui sebelumnya, diantaranya : pemeriksaan tajam penglihatan dengan Snellen Chart, Amsler Grid dan Indirect slitlamp biomicroscope.19
1. Tajam penglihatan merupakan pemeriksaan yang paling awal dan paling penting di dalam menilai fungsi makula, terutama untuk penglihatan jarak dekat. Pada pasien dengan kelainan makula, tajam penglihatan akan semakin buruk saat melihat dari lubang kecil. Adanya hipermetropia dapat menunjukkan elevasi retina sensori pada makula.19
2. Indirect slitlamp biomicroscope dengan lensa kontak atau lensa konveks yang kuat digunakan untuk menilai makula.19
3. Amsler Grid (Kisi-Kisi Amsler) untuk menilai lapang pandangan sekitar fiksasi (100). Digunakan pertama kali untuk screening kelainan makula.
Terdapat 7 jenis kartu kisi-kisi amsler yang masing-masing berupa bujur sangkar 10 cm dimana dibagi menjadi bujur sangkar-bujur sangkar 5 mm.
Bila dilihat dari jarak sepertiga meter, bujur sangkar 5 mm membentuk sudut 10di makula. Cara pemeriksaan yaitu pasien menggunakan kacamata baca yang sesuai (jika ada) dan disuruh menutup 1 mata kemudian pasien disuruh
memfokuskan pandangannya ke titik di tengah bujur sangkar dan melaporkan bila melihat distorsi, garis yang bergelombang, blank spot.19
Hal yang mungkin ditemukan dalam mengevaluasi ada tidaknya kelainan pada makula adalah bila ditemukan gejala seperti berikut ini :20
1. Penurunan fungsi penglihatan sentral merupakan gejala utama kelainan- kelainan makula. Pasien mengeluhkan terdapat sesuatu yang menghalangi penglihatannya pada bagian tengah.
2. Metamorphopsia merupakan perubahan bayangan yang umum dialami oleh penderita kelainan makula.
3. Mikropsia. Ukuran bayangan menjadi lebih kecil dari yang sesungguhnya.
Hal ini disebabkan tersebarnya sel-sel kerucut foveal.
4. Makropsia.Ukuran bayangan menjadi lebih besar dari yang sesungguhnya, karena sel-sel kerucut saling tumpang tindih.
Gambar 2.4 Evaluasi Fungsi Makula dengan Amsler Grid23
2.2.4 Penglihatan Warna dan Evaluasi Klinis Penglihatan Warna
Persepsi warna adalah respons terhadap energi elektromagnetik pada panjang gelombang antara 400 dan 700 nm, yang diserap oleh pigmen visual segmen luar kerucut. Setiap kerucut mengandung 1 dari 3 jenis fotolabil pigmen.
Blue-sensitive (short-wavelength), green-sensitive (middle-wavelength), and red- sensitive (long-wavelength) biasanya disebut sebagai dasar penglihatan warna.
Namun, sel integratif di retina dan pusat visual yang lebih tinggi diatur terutama untuk mengenali perbedaan antara cahaya atau warna, dan bidang reseptif sel peka warna biasanya memiliki daerah yang membandingkan intensitas merah versus hijau atau biru versus kuning.20
Defisiensi warna merah-hijau, yang biasanya terjadi berdasarkan pewarisan terkait-X pada laki-laki, sebelumnya telah dipisahkan menjadi kategori protan dan deutan, masing-masing mengacu pada ada atau tidaknya pigmen sensitif merah atau pigmen sensitif-hijau. Perbedaan ini memiliki beberapa nilai klinis dalam hal apa yang dirasakan pasien, meskipun individu normal sering memiliki duplikasi gen pigmen, dan individu dengan defesiensi warna tidak harus memiliki defek gen tunggal atau sederhana. defisiensi warna biru-kuning, sangat jarang pada penyakit bawaan, sering ditemukan pada penyakit yang didapat dan dengan demikian dapat menjadi penanda penting bagi mereka.20
Tes penglihatan warna yang paling umum untuk penglihatan warna adalah dengan menggunakan tablet atau diagram berwarna. Tes warna ini hanya akan akurat dalam pencahayaan yang tepat, biasanya pencahayaan biru-putih yang meniru sinar matahari. Pelat pseudoisochromatic seperti Ishihara dan Hardy- Rand-Rittler menggambarkan angka atau angka berwarna yang menonjol dari latar belakang titik-titik berwarna. Warna-warna dari gambar uji dan latar belakang sengaja pucat dan dipilih dengan hati-hati dari warna yang sulit untuk dibedakan oleh pasien dengan defesiensi warna. Individu dengan gangguan penglihatan warna tidak melihat pola sama sekali atau pola alternatif berdasarkan kecerahan daripada warna. Tes plat pseudoisochromatic dapat dilakukan dengan cepat dan cukup sensitif untuk skrining orang dengan defesiensi warna, tetapi tidak efektif dalam mengklasifikasikan defisiensi.20
Tes panel, termasuk Farnsworth Panel D-15 dan Farnsworth-Munsel 100- hue test, jauh lebih akurat dalam mengklasifikasikan defesiensi warna. Uji Farnsworth-Munsel 100-hue sangat sensitif karena perbedaan warna antara tablet yang berdekatan mendekati dengan yang dapat dibedakan oleh pengamat normal (1-4 nm). Spektrum dibagi menjadi 4 bagian selama pengujian dan pasien diminta untuk membedakan antara nuansa warna yang halus dengan warna yang sama.20
Tentang Skor The Farnsworth Munsell Hue Color Test akan menunjukkan jika Anda memiliki defisiensi penglihatan warna dan mengidentifikasi di mana letak kesalahan pada individu yang sedang diuji. Bila hasil yang didapat yaitu Penglihatan warna rata-rata, tetapi skor kesalahan tinggi atau Skor kesalahan oleh orang-orang dengan penglihatan warna rata-rata (Average score) sering melebihi mereka yang dengan defisiensi warna, maka orang-orang itu belum tentu menunjukkan indikasi buta warna pada tes tersebut. Skor tersebut terjadi karena Tes FM 100 Hue mengevaluasi kecakapan warna atau kemampuan untuk membuat diskriminasi warna.24
Diskriminasi warna tidak tergantung pada buta warna sehingga mungkin bagi sebagian orang dengan skor rata-rata (Average Score) memiliki diskriminasi warna yang lebih buruk daripada mereka yang memiliki defisiensi penglihatan warna. Orang dengan skor rata-rata mungkin memiliki diskriminasi warna yang baik atau buruk; mereka yang defiisiensi/buta warna juga mungkin memiliki diskriminasi warna baik atau buruk.24
Adapun untuk menilai dari hasil uji The Farnsworth Munsell Hue Colour yaitu disimpulkan menjadi : 24
1. Superior Score (Baik) Sekitar 16% populasi melakukan transposisi 0 hingga 4 pada tes pertama, atau skor total kesalahan nol hingga 16. Ini merupakan kisaran kompetensi unggul untuk diskriminasi warna.24
2. Average Score (Normal) Sekitar 68% dari skor populasi antara 16 dan 100 pada tes pertama. Ini merupakan kisaran kompetensi normal untuk diskriminasi warna.24
3. Low Score (Lemah) Sekitar 16% dari populasi membuat skor kesalahan total lebih dari 100.
Pengujian ulang pertama mungkin menunjukkan peningkatan, tetapi pengujian lebih lanjut tidak mempengaruhi skor secara signifikan.24
Gambar 2.5 Sistem penilaian dan Hasil Pada Farnsworth-Munsel 100-hue Test24
2.3 Anatomi Nervus Optikus
Nervus optikus merupakan bagian dari Sistem Saraf Pusat (SSP) yang memiliki lebih sedikit sel neuron dan terisolasi dari sel lain yang umumnya berada di otak. Nervus optikus terdiri dari akson sel ganglion retina dan sel glia. Jumlah akson cenderung tetap, sedangkan jumlah sel glia dan mielin relatif bervariasi di berbagai tempat dibandingkan akson. Nervus optikus membentang dari retina melewati foramen sklera posterior hingga ganglion genikulatum lateral di thalamus.26
Pada manusia, panjang nervus optikus yang terbentang dari belakang bola mata hingga kiasma optikum adalah sekitar 50 mm dan terdiri dari empat bagian:26
1. Bagian intraokuler (head nervus optikus) memiliki panjang sekitar 1 sampai 1.5 mm dengan diameter transversal terhadap sklera sebesar 1,5 mm.
2. Bagian intraorbital dimulai dari bagian posterior permukaan sklera, memiliki panjang sekitar 30-40 dan diameter 3-4 mm. Bagian ini memiliki sinous course sehingga tetap memungkinkan gerakan excursi bola mata Sekitar 8-15
mm dibelakang bola mata, a.centralis retina berpenetrasi kedalam nervus optikus.
3. Bagian intrakanalikuler yang memiliki panjang sekitar 5-8 mm terfiksasi erat di dalam kanalis optikus.
4. Bagian intrakranial memiliki panjang sekitar 10 mm dan bergabung dengan nervus kontralateral membentuk kiasma optikum. Karena merupakan bagian dari SSP, bagian intarorbita nervus optikus diselubungi pula oleh lapisan piamater, araknoid, dan duramater.
Daerah pada fundus yang ditempati oleh saraf optik intraokular yang tampak secara oftalmoskopik disebut diskus optikus. Secara anatomis disebut caput nervi optici atau papilla nervi optici. Diskus optikus merupakan tempat dimana akson sel-sel ganglion berakumulasi dan keluar dari mata. penilaian pada diskus optikus ini sangat penting yaitu mengenai tepi, warna, permukaan (konfigurasi) dan kedalaman dari cekungan fisiologis, juga rasio cekungan fisiologis – diskus optikus, serta tampilan dari jaringan RIM.18,28,29,30,31
Gambar 2.6 Anatomi Nervus Optik21
Ukuran diskus optikus adalah sekitar 1,5 mm. Perbandingan ukuran cekungan fisiologis dan diskus optikus pada orang normal adalah 0,3 dimana dikatakan patologis jika rasio ini melebihi 0,4. Diameter horizontal diskus adalah sekitar 1,7 mm dan diameter vertikal sekitar 1,9 mm. Jumlah serabut saraf tampaknya berkorelasi positif dengan ukuran papil saraf optik, papil yang lebih besar memiliki serat saraf yang relative lebih banyak daripada papil yang kecil.
Jumlah dari serabut saraf ini menurun sesuai dengan bertambahnya usia. Pada beberapa individu, diskus optik yang normal dapat terlihat berbentuk bulat atau oval vertikal.28,29
Batas diskus optikus normal adalah tegas, lebih tegas pada bagian temporal daripada bagian nasal. Tampak tegasnya tepi diskus disebabkan karena lapisan-lapisan dinding bola mata, yaitu epitel pigmen dan koroid berakhir secara tajam ditepi kanalis skleralis. Normalnya, batas dari diskus datar dan sama seperti retina. Berbagai jenis kresen dan cincin didapatkan disekitar batas diskus optikus.
Pada hampir semua individu tepi diskus berwarna putih keabuan yang berasal dari jaringan sklera, dimana sklera memisahkan saraf optik dari koroid. Konfigurasi yang berbeda dalam susunan anatomi pada tepi diskus menghasilkan bentukan kresen berpigmen. Terdapat daerah tidak teratur dengan hipopigmentasi dan hiperpigmentasi dari epitel pigmen retina didekat diskus yang menghasilkan kresen hipopigmentasi. Hal ini sering terlihat disisi temporal dari diskus optikus pada penderita miopia.18,28,29,30,31
Diskus optik berwarna pink karena mengandung sedikit sekali pembuluh darah kapiler. Sisi temporal lebih terang daripada sisi nasal. Diskus optikus tidak memiliki semua elemen retina kecuali lapisan serat saraf dan membran limitan interna, oleh karena itu lebih pucat daripada retina sekitarnya. Pusat dari diskus optikus berwarna kuning pucat atau warna salmon yang disebut sebagai cekungan fisiologis. 18,28,29,30,31
Terdapat sebuah cekungan pada permukaan diskus yang pucat disebut dengan cekungan fisiologis dan sangat bervariasi dalam ukuran dan kedalaman, sesuai dengan perkembangan embriologi. Cekungan fisiologis ini tidak meluas ke tepi diskus optikus. Didaerah cekungan ini terdapat lamina kribosa berupa titik – titik kecil seperti lubang – lubang saringan sehingga disebut lamina kribosa.
Dibelakang lamina kribosa terdapat selubung myelin yang menyebabkan cekungan fisiologis ini berwarna pucat. Cekungan fisiologis ini normalnya tidak lebih dari 1/3 diameter diskus optikus dan cenderung simetris kanan dan kiri.
Rasio cekungan dari papil atau C/D adalah ukuran relatif dari cekungan fisiologi terhadap papil saraf optik. Ukuran ini diperhitungkan dari diameter horizontal dan ditulis sebagai desimal. Contoh jika diameter horizontal dan cekungan kurang lebih 1/3 dari papil ukurannya ditulis sebagai C/D 0,3. Secara umum C/D rasio dari dua mata perbedaannya tidak lebih dari0,2. 18,28,29,30,31
Ada beberapa evaluasi pada nervus optik yang dapat dinilai antara lain seperti, papiledema yaitu pembengkakan pada saraf mata ditandai dengan batas tidak tegas, dan disekitanya terdapat bagian nervus optik yang pucat, yang dapat disebabkan oleh radang aktif ataupun bendungan. Bila oleh radang aktif hal ini disebut papilitis atau neuritis optik yang biasanya disertai perburukan visus yang hebat. Bila di bagian distal N.II yang mengalami inflamasi, sedangkan papilnya normal, hal ini disebut neuritis retrobulbar. Pada papil yang mengalami atrofi, warna papil menjadi pucat, batasnya tegas dan pembuluh darah berkurang. Pada atrofi sekunder warna papil juga pucat tetapi batasnya tidak tegas. Lamina cribrosa terlihat pada atrofi primer. Atrofi primer dijumpai pada kasus lesi nervus optikus atau kiasma optikum (misalnya pada tumor hipofise atau arachnoiditis opto-kiasmatis). Atrofi sekunder merupakan akibat lanjut dari papiledema, misalnya pada pasien yang menderita tekanan tinggi intrakranial yang lama.26
Gambar 2.7 Frisen Grading32
Dalam menilai edema pada saraf optik dapat dinilai dengan menggunakan Papilledema Grading System (Frisen Scale) : 32
Grade 0. Normal Optic disc
Kabur pada bagian kutub nasal, superior dan inferior yang berproporsi terbalik terhadap diameter disk.
Lapisan serat saraf radial (NFL) tanpa tortuosity NFL.
Penyumbatan pembuluh darah mayor yang langka, biasanya di kutub atas.
Grade 1. Very Early Papilledema
Batas nasal disk kabur.
Tidak ada peninggian batas disk.
Gangguan pengaturan normal radial NFL dengan opasitas keabuan yang menekan bundel lapisan serat saraf.
Tepi disk temporal normal.
Terdapat lingkaran abu-abu halus dengan celah temporal
Lipatan retrochoroidal konsentris atau radial.
Grade 2. Early Papilledema
Kabur pada seluruh tepi.
Elevasi dari tepi nasal.
Lingkaran bias (halo) peripapilari seluruhnya Grade 3. Moderate Papilledema
Kabur pada seluruh tepi.
Peningkatan diameter dari nervus optik.
Kabur salah satu atau banyak dari cabang pembuluh darah yang keluar dari disk.
Lingkaran bias (halo) peripapilari- untaian luar yang irregular dengan
“finger like extensions”
Grade 4. Marked Papilledema.
Elevasi seluruh optik disk.
Batas kabur.
Peripapilari halo.
Pengaburan total pada sebuah segmen disk dari pembuluh darah utama.
Grade 5. Severe Papilledema
penonjolan berbentuk kubah mewakili ekspansi anterior dari saraf optik.
Halo peripapillary sempit dan berbatas tegas.
Pengaburan total segmen pembuluh darah utama mungkin ada atau tidak ada.
Hilangnya cup optik.
2.4 Kanker Payudara
Kanker payudara merupakan keganasan pada jaringan payudara yang dapat berasal dari epitel duktus maupun lobulus. Kanker payudara merupakan salah satu jenis kanker terbanyak di Indonesia. Berdasarkan Pathological Based
Registration di Indonesia, Kanker payudara menempati urutan pertama dengan frekuensi relatif sebesar 18,6%. Diperkirakan angka kejadiannya di Indonesia adalah 12/100.000 wanita, sedangkan di Amerika adalah sekitar 92/100.000 wanita dengan mortalitas yang cukup tinggi yaitu 27/100.000 atau 18 % dari kematian yang dijumpai pada wanita. Penyakit ini juga dapat diderita pada laki - laki dengan frekuensi sekitar 1 %. Di Indonesia, lebih dari 80% kasus ditemukan berada pada stadium yang lanjut, dimana upaya pengobatan sulit dilakukan. Oleh karena itu perlu pemahaman tentang upaya pencegahan, diagnosis dini, pengobatan kuratif maupun paliatif serta upaya rehabilitasi yang baik, agar pelayanan pada penderita dapat dilakukan secara optimal.33
Diagnosis ditegakkan berdasarkan atas anamnesis dan pemeriksaan fisik.
pasien sering mengeluhkan adanya benjolan di payudara dengan kecepatan tumbuh dengan/tanpa rasa sakit, pada pemeriksan didapatkan Nipple discharge, retraksi puting susu, dan krusta. Pada kulit didapatkan adanya kelainan kulit, dimpling, peau d’orange, ulserasi, venektasi serta benjolan ketiak dan edema lengan. Keluhan Tambahan seperti nyeri tulang (vertebra, femur), Sesak dan lain sebagainya.33
Diagnosa pada kanker meliputi : diagnosa utama - diagnosa sekunder - diagnosa komplikasi dan diagnosa patologi. Diagnosa utama diawali dengan diagnosa klinis dan diteruskan dengan diagnosa pencitraan. Mamografi bertujuan untuk skrining, diagnosa komfirmatif dan diagnosa pada waktu kontrol. Penetapan stadium harus dikerjakan sebelum dilakukan pengobatan.33
Terapi pada kanker payudara harus didahului dengan diagnosa yang lengkap dan akurat (termasuk penetapan stadium). Diagnosa dan terapi pada kanker payudara haruslah dilakukan dengan pendekatan humanis dan komprehensif.
Terapi pada kanker payudara sangat ditentukan luasnya penyakit atau stadium dan ekspresi dari agen biomolekuler atau biomolekuler-signaling. Terapi pada kanker payudara selain mempunyai efek terapi yang diharapkan, juga mempunyai beberapa efek yang tak diinginkan (adverse effect), sehingga sebelum memberikan terapi haruslah dipertimbangkan untung ruginya dan harus dikomunikasikan dengan pasien dan keluarga. Selain itu juga harus
dipertimbangkan mengenai faktor usia, co-morbid, evidence-based, cost effective, dan kapan menghentikan seri pengobatan sistemik termasuk end of life isssues.33
Salah satu terapi yang diberikan pada pasien dengan kanker payudara adalah kemoterapi. Kemoterapi yang diberikan dapat berupa obat tunggal atau berupa gabungan beberapa kombinasi obat kemoterapi. Diberikan secara bertahap, biasanya sebanyak 6 – 8 siklus agar mendapatkan efek yang diharapkan dengan efek samping yang masih dapat diterima. Hasil pemeriksaan imunohistokimia memberikan beberapa pertimbangan penentuan regimen kemoterapi yang akan diberikan.33
2.5 Kemoterapi
Kemoterapi adalah metode terapi sistemik terhadap kanker sistemik (misal leukemia, mieloma, limfoma, dll.) dan kanker dengan metastasis klinis ataupun subklinis. Terapi pada kanker terdiri atas operasi, radioterapi, kemoterapi dan terapi biologis serta beberapa metode lainnya. Terapi operasi dan radioterapi dapat menjadi terapi kuratif kanker yang bersifat lokal. Begitu timbul residif lokal, diseminasi dan metastasis jauh, operasi dan radioterapi sering sulit mengendalikannya. Terapi biologis merupakan metode terapi sistemik yang sangat prospektif, namun pada saat ini efektivitasnya masih kurang sehingga belum dapat dipakai luas secara klinis.34,35,36
Pada kanker stadium lanjut lokal, kemoterapi sering menjadi satu-satunya pilihan metode terapi efektif. Walaupun kemoterapi modern timbul sejak diperkenalkannya mostar nitrogen pada perang dunia kedua dan hingga kini baru berjalan 50 tahun, karena jenis obat antikanker bertambah dengan pesat, hingga kini yang sudah dapat digunakan secara klinis mencapai 70 jenis lebih. Di bawah panduan sitobiologi dan sitokinetika tumor, kemoterapi kombinasi telah luas dipakai.36-42
Sejak era 1970-an kemoterapi kanker telah beranjak dari sifat paliatif menuju terapi kuratif. Hingga saat ini kanker yang dapat disembuhkan kemoterapi mencapai 10 jenis lebih, atau 5% dari seluruh pasien kanker, menduduki 10% dari angka kematian akibat kanker tiap tahun, termasuk kanker derajat keganasan tinggi seperti kanker trofoblastik, leukemia limfositik akut anak, limfoma Hodgkin dan Non-Hodgkin, kanker sel germinal testis, kanker ovarium,
nefroblastoma anak, rabdomiosarkoma embrional, sarkoma Ewing dan leukemia granulositik akut dewasa. Sebagian kanker lainnya, meskipun tidak dapat disembuhkan kemoterapi namun lama survivalnya dapat diperpanjang. Kanker jenis ini termasuk kanker mamae, kanker prostat, neuroblastoma, kanker kepala leher dan lainnya. Dalam 20 tahun terakhir telah diperkenalkan 'kemoterapi adjuvan', yang dapat mengendalikan lesi subklinis, sisa lokal atau yang lebih sering ditemukan adalah mikrometastasis yang mungkin terdapat, telah meningkatkan peluang bertahan hidup pasca operasi kanker tertentu seperti Carsinoma mammae, Osteosarcoma, Carsinoma colon, dll. Setelah 1980an, dikembangkan lagi 'kemoterapi neoadjuvan' yang dilakukan pra operasi.
menambah peluang eksisi terhadap kanker kepala leher, ovarium, osteosarkoma, kanker sel kecil paru stadium lanjut, memperbaiki prognosis mereka. Dengan terus bermunculannya obat anti kanker baru, peningkatan teknik terapi suportif dan pemanfaatan kemoterapi dosis tinggi, kemoterapi dalam terapi kanker akan semakin berperan besar.36-42
2.5.1 Penggunaan Klinis Kemoterapi
Kemoterapi memiliki beberapa tujuan berbeda yaitu kemoterapi kuratif, kemoterapi adjuvan, kemoterapi neoadjuvan, kemoterapi paliatif dan kemoterapi investigatif.35,42,43
1) Kemoterapi Kuratif
Terhadap tumor sensitif yang kurabel. misal leukemia limfositik akut, limfoma maligna, kanker testis, karsinoma sel kecil paru dll, dapat dilakukan kemoterapi kuratif. Skipper melalui penelitian atas galur tumor L1210 dari leukemia mencit menemukan efek obat terhadap sel tumor mengikuti aturan 'kinetika orde pertama" yaitu dengan dosis tertentu obat antikanker dapat membunuh proporsi tertentu, bukan nilai konstan tertentu sel kanker. 35,42,43
Kemoterapi kuratif harus memakai formula kemoterapi kombinasi yang terdiri atas obat dengan mekanisme kerja berbeda, efek toksik berbeda dan masing-masing efektif bila digunakan tersendiri diberikan dengan banyak siklus, untuk setiap obat dalam formula tersebut diupayakan memakai dosis maksimum yang dapat ditoleransi tubuh, masa interval sedapat mungkin diperpendek agar tercapai pembasmian total sel kanker dalam tubuh. 35,42,43
Dewasa ini tidak sedikit kanker yang sudah memiliki beberapa formula kemoterapi kombinasi "baku" yang terbukti dalam praktek berefek terapi menonjol. Misalnya untuk terapi penyakit Hodgkin dengan regimen N4OPP (mostar nitrogen, vinkristin, prokarbazin. prednison) dan ABVD (adriamisin.
bleomisin. vinblastin, prednison) terapi kanker sel kecil paru dengan regimen PE (cisplatin, etoposid) dan CAV (siklofosfamid, adriamisin, vinkristin) dll sedapat mungkin digunakan secara klinis. 35,42,43
2) Kemoterapi Adjuvan
Kemoterapi adjuvan adalah kemoterapi yang dikerjakan setelah operasi radikal. Pada dasarnya ini adalah bagian dari terapi kuratif. Karena banyak tumor pada waktu pra-operasi sudah memiliki mikro-metastasis di luar lingkup operasi, maka setelah lesi primer dieksisi, tumor tersisa akan tumbuh semakin pesat, kepekaan terhadap obat bertambah. 35,42,43
Pada umumnya tumor bila volume semakin kecil, ratio pertumbuhan semakin tinggi, terhadap kemoterapi semakin peka. Bila tumor mulai diterapi semakin dini, semakin sedikit muncul sel tahan obat. Oleh karena itu, terapi dini terhadap mikrometastasis akan menyebabkan efektivitas meningkat, kemungkinan resistensi obat berkurang, peluang kesembuhan bertambah. 35,42,43
Dewasa ini kanker mammae dengan lesi primer sekitar > 1 cm, pasca operasi memakai regimen CAF. Osteosarkoma pasca amputasi memakai regimen T10, T12 dengan metotreksat dosis tinggi dan terapi resku (HDMTX-CFR).
Pasien kanker kolon dengan metastasis ke kelenjar limfe regional setelah operasi reseksi memakai regimen fluorourasil dan asam folinat (CF/5-FU) atau regimen FOLFOX dan lainnya, merupakan contoh keberhasilan kemoterapi adjuvan. 35,42,43
3) Kemoterapi Neoadjuvan
Kemoterapi neoadjuvan adalah kemoterapi yang dilakukan sebelum operasi atau radioterapi. Kanker terlokalisir tertentu hanya dengan operasi atau radioterapi sulit mencapai ketuntasan, jika terlebih dahulu kemoterapi 2-3 siklus dapat mengecilkan tumor, memperbaiki pasokan darah, berguna bagi pelaksanaan operasi dan radioterapi selanjutnya. Pada waktu bersamaan dapat diamati respons tumor terhadap kemoterapi dan secara dini menterapi lesi metastatik subklinis
yang mungkin terdapat karena kemoterapi neoadjuvan mungkin menghadapi resiko jika kemoterapi tidak efektif peluang operasi akan lenyap, maka harus memakai regimen kemoterapi dengan cukup bukti efektif untuk lesi stadium lanjut. 35,42,43
Penelitian mutakhir menunjukkan kemoterapi neoadjuvan meningkatkan peluang operatif untuk kanker kepala leher, kanker sel kecil paru, osteosarkoma, mengurangi pelaksanaan operasi yang membawa kecacatan pada kanker tertentu (laring, kandung kemih, dll) serta memperbaiki kualitas hidup sebagian pasien.
35,42,43
4) Kemoterapi Paliatif
Kebanyakan kanker dewasa ini seperti kanker bukan sel kecil paru, kanker hati, lambung, pankreas, kolon, dll. Hasil kemoterapi masih kurang memuaskan.
Untuk kanker seperti itu dalam stadium lanjut kemoterapi masih bersifat paliatif, hanya dapat berperan mengurangi gejala, memperpanjang waktu survival. Dalam hal ini dokter harus mempertimbangkan keuntungan dan kerugian yang dibawa kemoterapi pada diri pasien, menghindari kemoterapi yang terlalu kuat hingga kualitas hidup pasien menurun atau memperparah perkembangan penyakitnya.
35,42,43
5) Kemoterapi Investigatif
Kemoterapi investigatif merupakan uji klinis dengan regimen kemoterapi baru atau obat baru yang sedang diteliti. Untuk menemukan obat atau regimen baru dengan efektivitas tinggi toksisitas rendah, penelitian memang diperlukan.
Penelitian harus memiliki tujuan yang jelas, rancangan pengujian yang baik, metode observasi dan penilaian yang rinci dan perlu secara ketat mengikuti prinsip etika kedokteran. Kini sudah terdapat aturan baku kendali mutu disebut Good Clinical Practic (GCP). 35,42,43
2.5.2 Penggolongan Dan Mekanisme Kerja Obat Antitumor
Menurut struktur kimia dan mekanisme kerjanya, obat antitumor dapat dibagi menjadi 7 golongan:37,38,40,42,43,44
1. Alkilator
Obat alkilator memiliki gugus alkilator yang aktif, dalam kondisi fisiologis dapat membentuk gugus elektrofilik dari ion positif karbon, untuk menyerang lokus kaya elektron dari makromolekul biologis. Akibatnya dengan berbagai gugus nukleofilik termasuk gugus yang secara biologis penting seperti gugus fosfat, amino, tiol, dan imidazol, membentuk ikatan kovalen. Efek sitotoksik zat alkilator terutama melalui pembentukan ikatan silang secara langsung dengan N7 radikal basa guanin atau N3 adenin dari molekul DNA atau pembentukan ikatan silang antara molekul DNA dan protein, hingga struktur sel rusak dan sel mati.
37,38,40,42,43,44
Mostar nitrogen (HN2) adalah wakil dari alkilator berkemampuan ganda, obat lain termasuk Siklofosfamid (CTX), Ifosfamid (IFO), klorambusil (CB1348), Melfalan, dll. Siklofosfamid adalah turunan dari mostar nitrogen, ia sendiri tidak aktif. Setelah masuk tubuh, barulah berefek sitotoksik setelah diproses enzim sistem oksidase sitokrom P-450 mikrosom hati. 37,38,40,42,43,44
Obat lain seperti tiotepa (TSPA) dari golongan etilenimina, mileran dari golongan alkil sulfonat, dan golongan nitrosourea seperti Karmustin (BCNU), Lomustin (CCNU), Semustin (Me-CCNU) juga tergolong alkilator. Nitrosourea bersifat larut lemak, mudah menembus sawar darah otak, sering dipakai untuk terapi tumor ganas sistem saraf pusat. 37,38,40,42,43,44
Selain itu, antitumor golongan logam seperti Cisplatin (PDD) berikatan silang dengan rantai ganda DNA, efeknya menyerupai alkilator. Karboplatin sebagai obat antitumor golongan platin generasi kedua, sifat nefrotoksik dan reaksi gastrointestinalnya lebih rendah. Oksaliplatin adalah antitumor golongan platin generasi ketiga. Efektif terhadap kanker usus resistensi obat juga bebas nefrotoksisitas. Dakarbazin (DTIC), Prokar-bazin (PCZ), Heksametilmelamin (HMM) dll, melalui pembentukan gugus metil aktif berefek alkilasi terhadap DNA. Temozolamid sejenis dengan DTIC dapat melintasi sawar darah otak, efektif terhadap astrositoma anaplastik. 37,38,40,42,43,44
