BAB II TINJAUAN PUSTAKA
2.4. Peran Inflamasi pada Penyakit Jantung Koroner Stabil
2.4.1. Peran Neutrofil dan Limfosit dalam Penyakit Jantung
berdiameter 12–15 µm dan memilliki inti yang khas padat terdiri atas sitoplasma pucat di antara 2 hingga 5 lobus dan mengandung banyak granula merah jambu (azuropilik). Granula terbagi menjadi granula primer yang muncul pada stadium promielosit, dan sekunder yang muncul pada stadium mielosit dan terbanyak pada neutrofil matang. Granula primer mengandung mieloperoksidase, fosfatase asam dan asam hidrolase lain, sementara yang sekunder mengandung fosfatase dan lisosom. Neutrofil adalah komponen utama dari sistem imun nonspesifik. Nilai normal neutrofil ialah 2–7x109/l atau 40-80% per millimeter kubik darah. Bila neutrofil dilepaskan ke dalam sirkulasi darah, waktu paruhnya dalam sirkulasi kira-kira 6 jam. (Hoffbrand, 1984).
Neutrofil berperan sebagai pertahanan awal terhadap patogen, inflamasi dan respons imun innate melalui proses degranulasi, fagositosis, apoptosis, pelepasan reactive oxygen species (ROS) dan pembentukan neutrophil extracellular trap (NET). Mekanisme ini dipicu oleh patogen, aktivasi leukosit, sitokin atau stimulus inflamasi. Neutrofil memproduksi granul sitoplasma yang mengandung myeloperoxidase (MPO), matrix metalloproteinase 8 (MMP8), cathelicidin antimicrobial peptide (CAMP), azurocidin 1 (AZU1), cathepsin G (CTSG), dan elastase 2 (ELA2). Secara langsung enzim-enzim ini melawan pathogen namun bisa pula memperberat respon inflamasi. Di samping fungsinya dalam imunitas innate, aktivasi neutrofil tidak selalu menguntungkan. Banyak studi yang membuktikan keterlibatan neutrofil dalam perkembangan penyakit kardiovaskular seperti aterosklerosis, trombosis dan sindroma koroner akut (Gaul, 2017).
Neutrofil merupakan sel yang besar dan kaku yang melakukan adhesi dengan endotel kapiler sehingga mencegah reperfusi dari kapiler yang mengalami iskemia. Sel tersebut melepaskan beberapa autokoid yang akan menginduksi vasokonstriksi serta agregrasi trombosit seperti tromboksan-B2, leukotriene-B4 metabolit asam arakhidonat, mieloperoksidase, elastase serta beberapa enzim
hidrolitik yang berpengaruh terhadap stabilitas plak aterosklerosis seperti asam fosfatase (Oncel, 2015; Huang, 2009).
Pada studi eksperimen in vitro, tampak migrasi neutrofil dimediasi oleh LDL teroksidasi via peningkatan kontraktilitas endotel dan upregulasi intracellular adhesion molecule-1 (ICAM-1). Penelitian lain menunjukkan bahwa rendahnya kadar neutrofil menurunkan proses aterogenesis dengan cara mengurangi inflamasi dan apoptosis sel dalam plak. Di dalam plak, neutrofil melepaskan ROS. Hal ini akan memicu aktivasi endotelium, penarikan lebih banyak neutrofil, oksidasi LDL dan semuanya berkontribusi pada ketidakstabilan plak aterosklerosis. Pada plak ateroma, neutrofil mengalami apoptosis, kemudian melepaskan berbagai peptida yang mengundang migrasi monosit/makrofag ke dalam lesi untuk proses fagositosis sel yang apoptosis (Zernecke, 2007).
Meningat perannya dalam aterotrombosis dan kejadian kardiovaskular, neutrofil telah menjadi pengganti dari salah satu dari risiko kardiovaskular.
Beberapa penelitian kecil menunjukkan kadar plasma neutrofil elastase berhubungan dengan keparahan PJK (Amaro, 1995; Kosar, 1998; Smith, 2000).
Beberapa studi yang lebih besar membuktikan bahwa angka neutrofil dalam darah dan rasio neutrofil-limfosit berhubungan dengan keparahan dan kompleksitas PJK, kejadian iskemia berulang, mortalitas, infark akut, infark miokard luas dan kekakuan arteri. Penelitian yang lebih baru menunjukkan NET berhubungan dengan keparahan aterosklerosis koroner dan status protrombosis (Borissoff, 2013; Stakos, 2015).
Neutrofil dan monosit telah diketahui memainkan peranan penting dan berefek langsung dalam respon inflamasi, namun limfosit terbukti berperan lebih luas dalam memodulasi respon inflamasi pada setiap proses aterosklerosis.
Leukositosis, neutrofilia dan limfopenia adalah respon klasik stress sistemik dan berhubungan dengan prognosis yang buruk (Le Tulzo, 2002).
Dalam penelitian dikatakan bahwa limfosit T mempunyai peran proktetif terhadap proses aterosklerosis. Peran limfosit T ialah dengan memodulasi proliferasi otot polos yang terjadi selama proses perbaikan vaskular dan didapatkan bahwa pada kadar limfosit yang rendah dijumpai lesi aterosklerosis
yang lebih berat (Ducloux, 2003).
Limfopenia disangkakan terjadi akibat kenaikan kadar serum kortisol dan katekolamin sebagai respons stress sistemik (Thomson, 1980). Penurunan persentase limfosit disebabkan oleh peningkatan apoptosis, penurunan proliferasi dan diferensiasi limfosit dan redistribusi limfosit dalam sistem limfopoetik (Cioca, 2000).
Rasio neutrofil-limfosit (RNL) memiliki nilai diskriminatif lebih baik dibandingkan total sel darah putih pada infark miokard akut (Núñez, 2008).
Angka limfosit yang lebih rendah berhubungan dengan progresi aterosklerosis, fraksi ejeksi rendah, nekrosis miokard lebih luas, derajat obstruksi mikrovaskular dan kejadian kardiovaskular. Limfopenia memberi prognosis lebih buruk pada PJK stabil, infark miokard akut dan gagal jantung (Núñez, 2008; Major, 2002;
Blum, 1994; Ommen, 1997; Núñez, 2010; Levy, 2006).
2.4.2. Peran Rasio Neutrofil-Limfosit (RNL) dalam Memprediksi Keadaan Kolateral Arteri Koroner pada Penyakit Jantung Koroner Stabil Kolateral arteri koroner adalah hasil dari angiogenesis dan/atau arteriogenesis. Perkembangannya adalah proses yang kompleks, melibatkan sel inflamasi beragam dan matriks ekstraseluler. CRP adalah indikator inflamasi yang menghambat produksi nitric oxide (NO), menghilangkan aktivitas NO dan secara tidak langsung mennghambat angiogenesis. Pajanan jangka panjang terhadap inflamasi akan mencegah migrasi sel endotel yang dimediasi growth factor.
Fichtlscherer dkk. (2000) menunjukkan bahwa peningkatan kadar CRP serum adalah penanda gangguan reaktivitas endotel vaskular pada pasien PJK stabil.
Inflamasi kronis menghambat diferensiasi, survival dan fungsi sel progenitor endotel. Selain itu, inflamasi kronis juga menginduksi apoptosis sel dan produksi mediator proinflamasi pada sel mononuklear. Hal ini tidak menguntungkan karena dapat mengganggu proses angiogenesis sebagai respons terhadap iskemia kronik.
Peningkatan aktivitas inflamasi terbukti berhubungan dengan perkembangan KAK yang buruk. Leukosit dan tipenya berperan dalam modulasi respon inflamasi, namun hubungannya dengan perkembangan KAK masih belum
jelas (Heil, 2004). Kocaman dkk. (2011) melaporkan level leukosit yang tinggi pada oklusi non total berhubungan dengan perkembangan kolateral yang baik.
Sebaliknya, van der Hoeven dkk. (2013) melaporkan level leukosit yang tinggi ditemukan pada pasien dengan KAK yang buruk.
Neutrofil merupakan elemen inflamasi pertama yang meningkat pada kerusakan miokardium dan berperan dalam proses trombosis dan inflamasi.
Sementara itu, limfosit berperan dalam respons imun spesifik (Kirtane, 2004).
Penurunan angka limfosit ini merupakan penanda outcome buruk pada proses akut, seperti infark miokard akut. RNL menunjukkan adanya ketidakseimbangan antara neutrofil (komponen aktif inflamasi) dengan limfosit (komponen regulasi dan protektif). Leukosit merupakan prediktor independen kematian/infark miokard, namun RNL memiliki nilai prediktor yang lebih baik dan diperkirakan lebih efektif dalam memprediksi peningkatan resiko kardiovaskular, luaran klinis dan prognosis (Horne, 2005).
Penelitian di Turki oleh Akin dkk. (2015) dan Uysal dkk. (2015) masing-masing menemukan nilai RNL > 2.55 dan > 2.75 untuk menggambarkan keadaan KAK yang buruk pada pasien PJK stabil dengan penyakit pembuluh koroner multipel. Sementara Nacar dkk. (2014) menemukan nilai RNL > 3.55 adalah prediktor KAK yang buruk pada oklusi total kronis koroner. Di Indonesia, penelitian oleh Malik (2016) menemukan nilai RNL > 3.05 berhubungan dengan kolateral yang buruk pada pasien dengan oklusi total kronis koroner.
2.5. Kerangka Teori
Gambar 2.9. Skema kerangka teori penelitian.
Aterosklerosis
Stenosis dan oklusi
Respon inflamasi Shear stress dan
gradien tekanan
Aktivasi sel endotel
Sekresi kortisol Aktivasi neutrofil
Kadar limfosit sirkulasi menurun
Kadar neutrofil sirkulasi meningkat Aktivasi monosit dan
makrofag
Angiogenesis dan arteriogenesis
Sekresi sitokin dan growth factor
Terbentuknya pembuluh kolateral Proliferasi otot polos
pembuluh darah
2.6. Kerangka Konsep
Gambar 2.10. Kerangka konsep penelitian Penderita penyakit jantung
koroner stabil / suspek
Angiografi koroner
Kriteria eksklusi
Rentrop Grade 0-1 Rentrop Grade 2-3
Penyakit jantung koroner stabil dengan stenosis signifikan dan total oklusi pada > 1 pembuluh darah
Dilihat hubungan nilai rasio neutrofil-limfosit dengan keadaan kolateral arteri koroner Nilai rasio neutrofil-limfosit
Kolateral kurang baik Kolateral baik
BAB III
METODE PENELITIAN
3.1. Desain Penelitian
Penelitian ini merupakan suatu studi potong lintang (cross sectional), dimana pengambilan sampel dilakukan dengan cara consecutive sampling.
Dengan cara ini, peneliti akan mengambil semua subyek penelitian dengan diagnosa PJK stabil dengan multivessel disease berdasarkan angiografi koroner di Rumah Sakit Haji Adam Malik Medan (RS HAM).
3.2. Tempat dan Waktu
Penelitian dilakukan pada penderita PJK stabil dengan multivessel disease yang menjalani angiografi koroner di RS Haji Adam Malik Medan mulai Januari 2018 sampai Desember 2018.
3.3. Populasi dan Sampel
• Populasi target adalah pasien yang menderita penyakit jantung koroner stabil.
• Populasi terjangkau adalah pasien yang menderita penyakit jantung koroner dengan multivessel disease dan menjalani angiografi koroner di RS H. Adam Malik Medan.
• Sampel adalah populasi terjangkau yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi.
3.4. Besar Sampel
Besar sampel dihitung berdasarkan rumus, yaitu (Dahlan MS, 2010):
(𝑍𝛼+𝑍𝛽)𝑆 𝑋1−𝑋2
(
𝑛1= 𝑛2 = 2
)
2Keterangan :
n1 = Besar sampel kelompok 1 n2 = Besar sampel kelompok 2 Zα = Deviat baku alfa = 1.645 Zβ = Deviat baku beta = 0.842 S = Simpangan baku gabungan = 2.95
X1 – X2 = Selisih minimal rerata yang dianggap bermakna = 1.2
Dengan menggunakan rumus tersebut diatas, maka didapati besar sampel minimal untuk masing-masing kelompok adalah 74 orang.
3.5. Kriteria inklusi dan eksklusi Kriteria Inklusi
1. Bersedia menjalani angiografi koroner dengan menandatangani informed consent.
2. Memiliki stenosis signifikan atau oklusi di lebih dari satu pembuluh darah koroner.
3. Tidak pernah menjalani intervensi koroner perkutan dan/atau bedah pintas koroner.
4. Tidak memiliki riwayat penyakit jantung katup primer dan penyakit jantung kongenital.
5. Tidak memiliki penyakit infeksi, sepsis, kelainan hematologi, pemakaian antibiotik dan agen imunosupressor, dan keganasan.
Kriteria Eksklusi
1. Gambaran/video angiografi koroner yang kurang baik.
3.6. Cara Kerja dan Alur Penelitian
Semua sampel dalam penelitian ini adalah pasien yang menderita penyakit jantung koroner stabil dengan multivessel disease berdasarkan hasil angiografi koroner. Peneliti memeriksa dan mencatat profil pasien mulai dari anamnesis,
pemeriksaan fisik, elektrokardiografi (EKG), serta hasil laboratorium dari rekam medis. Semua data pasien yang diambil dari rekam medis yaitu data yang dibutuhkan dan dianggap lengkap.
Peneliti melakukan telusur rekam medis untuk melihat pasien yang memiliki stenosis arteri koroner yang signifikan di lebih dari satu pembuluh darah koroner. Pasien yang memiliki kriteria eksklusi tidak dimasukkan dalam penelitian. Kolateral arteri koroner dinilai melalui angiografi koroner yang dilakukan secara perkutan melalui akses femoral maupun radial dengan menginjeksikan zat kontras ke arteri koroner. Gambaran arteri koroner dan kolateral diambil menggunakan fluoroskopi x-ray dan direkam dengan media digital format DICOM (Digital Imaging and Communication in Medicine).
Kolateral arteri koroner dinilai secara visualisasi langsung berdasarkan klasifikasi tingkat keparahan Rentrop, yaitu Rentrop 0 = tidak ada tampak kolateral, Rentrop 1 = tampak kolateral mengisi cabang-cabang arteri koroner tetapi tidak mencapai segmen epikardial dari arteri koroner yang dituju, Rentrop 2 = kolateral mengisi sebagian dari segmen epikardial arteri koroner yang dituju, dan Rentrop 3 = kolateral mengisi secara komplit arteri koroner yang dituju (Rentrop KP, 1985).
Data KAK diambil dari data laboratorium kateterisasi jantung dan akan dilakukan penilaian oleh dua orang observer yang berbeda, yaitu dua orang kardiologis ahli intervensi yang berpengalaman.
Berdasarkan data yang ada, akan diambil nilai neutrofil absolut, nilai limfosit absolut dan rasio neutrofil-limfosit. Rasio neutrofil-limfosit didapat dengan cara membagi neutrofil absolut dengan limfosit absolut. Nilai neutrofil dan limfosit absolut diambil dari hasil pemeriksaan darah rutin yang dilakukan ≤ 24 jam sebelum angiografi koroner dilakukan.
Sampel penelitian akan dibagi menjadi 2 kelompok sesuai dengan hasil angiografi koroner yang dikumpulkan oleh peneliti dan sesuai dengan kriteria inklusi dan eksklusi. Sampel dengan Rentrop 0-1 akan dimasukkan ke dalam kelompok dengan kolateral kurang baik dan sampel dengan Rentrop 2-3 akan dimasukkan ke dalam kelompok dengan kolateral baik. Keseluruhan data yang diperoleh akan dikumpulkan dan dianalisa secara statistik dengan SPSS ver.20.
Gambar 3.1 Skema Alur Penelitian
3.7. Identifikasi Variabel
• Variabel bebas/independen:
∗ Nilai rasio neutrofil-limfosit (variabel numerik)
• Variabel terikat/dependen:
∗ Kolateral arteri koroner (variabel kategorik)
3.8. Definisi Operasional
1. Penderita PJK stabil adalah pasien-pasien yang terbukti memiliki stenosis arteri koroner 70% atau lebih. Ketidakseimbangan antara suplai dan kebutuhan oksigen miokard menyebabkan hipoksia miokard dan akumulasi dari sisa metabolit, sering disebabkan oleh aterosklerosis dari arteri koroner.
2. Angiografi koroner merupakan tindakan diagnostik invasif standar Pasien PJK stabil menjalani angiografi koroner dan memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi. Dilakukan pengambilan data berupa
anamnesis, pemeriksaan fisik, laboratorium, EKG, dan terapi
Dinilai keadaan kolateral arteri koroner
Dilakukan analisis statistik untuk melihat hubungan nilai rasio neutrofil-limfosit dengan keadaan kolateral arteri koroner
Dihitung nilai rasio neutrofil-limfosit
untuk mengidentifikasi ada atau tidaknya penyempitan arteri koroner dan memberikan informasi anatomi untuk menentukan tatalaksana selanjutnya. Pemeriksaan ini dilakukan dengan menginjeksikan zat kontras ke arteri koroner (Fernandez, 2018). Kemudian dilakukan pengambilan gambar menggunakan x-ray dan direkam dengan media digital format DICOM.
3. Stenosis signifikan adalah stenosis arteri koroner epikardial ≥ 70% dari besar lumen arteri, dimana dapat menganggu aliran darah saat beraktifitas (Fernandez, 2018).
4. Infark miokard akut adalah terdapat keluhan angina pektoris akut yang disertai peningkatan enzim jantung dengan atau tanpa elevasi segmen ST (Thygesen, 2012).
5. Riwayat intervensi koroner perkutan adalah pasien yang sudah pernah menjalani angiografi koroner dan telah dilakukan pemasangan stent yang dibuktikan dari hasil angiografi sebelumnya ataupun dinilai secara langsung dari video angiografi koroner terbaru.
6. Riwayat bedah pintas arteri koroner adalah pasien yang sudah menjalani bedah pintas arteri koroner yang diperoleh dari anamnesa ataupun dapat dinilai secara langsung dari video angiografi koroner terbaru.
7. Kelainan hematologi adalah kondisi patologis yang mempengaruhi darah atau organ yang memproduksi darah, termasuk di dalamnya adalah berbagai tipe anemia, kanker darah dan kondisi pendarahan (DeRossi, 2003).
8. Agen immunosupressor adalah obat yang bekerja menekan sistem imun dan menurunkan risiko rejeksi terhadap benda asing, termasuk diantaranya adalah steroid, methotrexate, azathioprine, thalidomide dan sebagainya (Danesi, 2004).
9. Nilai rasio neutrofil-limfosit adalah perbandingan nilai neutrofil absolut dengan nilai limfosit absolut yang didapatkan melalui pemeriksaan laboratorium darah lengkap di Laboratorium Patologi
Klinik RSUP HAM dengan menggunakan Hematology Analyzer Sysmex XP-300.
10. Kolateral arteri koroner (KAK) adalah cabang-cabang anastomosis kecil yang berhubungan secara langsung ke arteri koroner besar dan sebagai prekursor sirkulasi kolateral untuk mempertahankan perfusi miokard pada kondisi stenosis berat akibat aterosklerotik di proximal arteri koroner (Popma, 2015).
11. Klasifikasi kolateral Rentrop adalah pembagian derajat kolateral berdasarkan aliran pembuluh darah yang menerima. Rentrop 0 (tidak ada aliran), Rentrop 1 (tampak cabang-cabang kecil terisi), Rentrop 2 (tampak aliran parsial di arteri epikardial dari arteri yang mengalami penyempitan), dan Rentrop 3 (tampak aliran penuh mengisi arteri epikardial yang mengalami penyempitan) (Rentrop, 1985).
12. Visualisasi langsung adalah suatu cara mengkuantifikasi lesi arteri koroner berdasarkan jumlah pembuluh darah epikardial yang memiliki lesi signifikan.
13. Visualisasi langsung adalah suatu cara kuantifikasi stenosis arteri koroner dan klasifikasi KAK dari gambaran angiografi koroner dan ekokardiografi oleh 2 orang intraobserver.
3.9. Pengolahan dan Analisis Data
Data akan disajikan secara deskriptif dengan menampilkan distribusi frekuensi dan persentase untuk data yang bersifat kategorik. Sedangkan data numerik akan ditampilkan dalam nilai mean (rata-rata) dan standard deviasi untuk data yang berdistribusi normal, sedangkan data numerik yang tidak berdistribusi normal akan ditampilkan dalam nilai median (nilai tengah). Uji normalitas variabel numerik pada seluruh subjek penelitian akan menggunakan one sample Kolmogorov Smirnov (n > 50). Analisis bivariat menggunakan Student’s t-test atau tes Mann Whitney pada variabel numerik, sedangkan pada variabel kategorik menggunakan Chi-square atau Fisher test. Analisis multivariat menggunakan analisis regresi logistik, dimana parameter yang memiliki p < 0,25 dimasukkan ke
dalam analisis multivariat untuk menilai parameter yang secara independen berhubungan dengan keadaan kolateral arteri koroner. Kurva receiver-operating characteristic (ROC) dilakukan untuk menentukan titik potong nilai rasio neutrofil-limfosit dalam memprediksi keadaan kolateral arteri koroner yang buruk. Analisa data statistik menggunakan software SPSS versi 20, nilai p < 0,05 dikatakan bermakna secara statistik.
3.10. Etika Penelitian
Penelitian ini akan meminta persetujuan Komite Etik Kesehatan dari Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara dan izin penelitian ke RSUP H.
Adam Malik.
3.11. Rincian Biaya Penelitian
Pengadaan alat tulis dan fotokopi Rp 1.500.000
Pengurusan izin penelitian Rp 1.250.000
Pengumpulan dan pengolahan data Rp 2.500.000
Biaya-biaya lain tak terduga Rp 500.000
Total Rp 5.750.000 +
BAB IV
HASIL PENELITIAN
Penelitian ini dilakukan di Departemen Kardiologi dan Kedokteran Vaskular, Instalasi Rawat Inap Kardiologi RSUP H. Adam Malik Medan.
Pengumpulan sampel dilakukan dengan mengambil data rekam medis pasien penyakit jantung koroner stabil yang menjalani angiografi koroner di RSUP H.
Adam Malik Medan mulai dari Januari 2018 hingga Desember 2018. Sampel yang dikumpulkan memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi, sebanyak 151 pasien diikutsertakan di dalam penelitian.
4.1. Karakteristik Subjek Penelitian
Dari Januari 2018 hingga Desember 2018, terdapat 151 pasien PJK stabil yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi. Usia rata-rata subjek penelitian adalah 56 tahun, dengan jenis kelamin laki-laki sebanyak 117 pasien (77,5%) dan perempuan sebanyak 34 pasien (22,5%). Dari faktor risiko PJK, dijumpai 101 pasien (66,9%) menderita hipertensi, 37 pasien (24,5%) menderita diabetes melitus, 35 pasien (23,2%) menderita dislipidemia dan 102 pasien (67,5%) memiliki riwayat merokok. Berdasarkan indeks massa tubuh, mayoritas subjek penelitian memiliki berat badan berlebih sebanyak 71 pasien (47%), berat badan normal sebanyak 67 pasien (44,4%), obesitas sebanyak 11 pasien (7,3%) dan hanya 2 pasien (1,3%) memiliki berat badan kurang (Tabel 4.1).
Berdasarkan terapi yang didaparkan selama rawatan, sebanyak 150 pasien (99,3%) mendapatkan antiplatetet, 143 pasien (94%) mendapatkan statin, 136 pasien (90,1%) mendapatkan nitrat, 132 pasien (87,4%) mendapatkan beta blocker, 50 pasien (33,2%) mendapatkan ARB dan 74 pasien (49,0%) mendapatkan ACEi (Tabel 4.1).
Dari hasil laboratorium, didapatkan median hemoglobin adalah 14 g/dl, median leukosit adalah 8.890 sel/µL dan trombosit 270.152 sel/µL. Median neutrofil absolut adalah 4,99x103/µL, median limfosit absolut adalah 2,24x103/µL, dan median monosit absolut adalah 0,69x103/µL. Median RDW adalah 13%. Median rasio neutrofil-limfosit (RNL) adalah 2,38. Nilai median kreatinin adalah 0,94 mg/dl (Tabel 4.2). Nilai median kolesterol, trigliserida, HDL dan LDL adalah 173 mg/dl, 117 mg/dl, 39 mg/dl dan 108 mg/dl (Tabel 4.3).
Seluruh sampel adalah pasien dengan angiografi koroner multivessel disease, dimana didapatkan hasil angiografi terbanyak adalah 3VD pada 72 pasien (47,7%). Selanjutnya didapatkan hasil angiografi 3VD+LM pada 33 pasien (21,9%), 2VD pada 32 pasien (21,2%), 2VD+LM pada 8 pasien (5,3%) dan 1VD+LM pada 6 pasien (4%) (Tabel 4.5). Pembuluh darah yang paling sering mengalami stenosis adalah LAD, dengan lokasi stenosis berada di proksimal (Tabel 4.4). Dari hasil angiografi ini pula dinilai keadaan KAK, dimana ditemukan 76 pasien (50,3%) memiliki KAK yang baik dan 75 pasien (49,7%) memiliki KAK yang kurang baik.
4.2. Korelasi Karakteristik Subjek Penelitian
Analisis bivariat dilanjutkan untuk mengetahui adanya hubungan ataupun perbedaan antara karakteristik subjek penelitian terhadap keadaan KAK. Seluruh sampel dibagi berdasarkan keadaan kolateral yang dinilai dari kriteria Rentrop, yaitu kolateral baik dan kurang baik.
Pada Tabel 4.1 didapatkan hasil analisis uji parametrik T-test (dengan alternatif uji non parametrik Mann Whitney) terhadap dua kelompok dengan karakteristik berskala ukur numerik. Berdasarkan jenis kelamin, usia, faktor risiko dan indeks massa tubuh, tidak dijumpai perbedaan diantara kedua kelompok. Dari data ini juga tidak didapati perbedaan bermakna pada terapi antiplatelet, beta blocker, nitrat, CCB, ACEi, ARB, diuretik, MRA dan statin selama rawatan antara kedua kelompok. Berdasarkan pemeriksaan laboratorium, tidak ditemukan perbedaan bermakna pada hemoglobin, leukosit, trombosit, monosit absolut, neutrofil relatif, monosit relatif, RDW, kreatinin, KGD puasa dan profil lipid di
antara kedua kelompok (Tabel 4.2 dan Tabel 4.3.). Perbandingan hasil angiografi tidak menunjukkan perbedaan bermakna antara jumlah pembuluh darah koroner yang terlibat atau arteri koroner terlibat dengan keadaan KAK (Tabel 4.5).
Karakteristik subjek peneliltian yang memiliki hubungan signifikan secara statistik (p <0,05) adalah nilai neutrofil absolut (p 0,033), nilai limfosit absolut (p <0,001), nilai limfosit relatif (p 0,012), dan rasio neutrofil-limfosit (p
<0,001).
Tabel 4.1 Karakteristik dasar subjek penelitian
Karakteristik n=151
Usia (tahun) 56,73±7,148 56,88±7,157 56,57±7,183 0,792
Faktor Risiko, n (%)
Keterangan : * nilai p signifikan < 0,05
Tabel 4.2. Karakteristik hasil laboratorium subjek penelitian
Hemoglobin (g/dl) 14,00 (8,80-17,30) 13,90±1,599 13,70±1,850 0,479
Leukosit (sel /µL) 8.890
(3.420-11.780)
10.218±12.789 9.110±2.143 0,208 Trombosit (sel /µL) 270.152 ± 68.248,5 262.373±62.651 277.828±72.956 0,165 Neutrofil Absolut (103/µL) 4,99 (1,02-10,16) 5,09±1,699 5,51±1,725 0,033*
Limfosit Absolut (103/µL) 2,24 (0,63-5,83) 2,56±0,979 2,03±0,702 <0,001*
Monosit Absolut (103/µL) 0,69 (0,22-3,76) 0,74±0,402 0,72±0,233 0,790 Neutrofil relatif % 57,6 (16,3-86,20) 52,23±18,02 56,24±18,00 0,161 Limfosit relatif % 25,4 (11,5-51,40) 26,69±10,903 23,53±10,186 0,012*
Monosit relatif % 7,70 (3,2-17,70) 7,23±3,162 7,59±3,279 0,739
RDW % 13,0 (11,0-17,60) 13,19±1,153 13,50±1,386 0,137
Rasio Neutrofil-Limfosit (RNL)
2,38 (0,12-8,13) 2,25±1,189 3,03±1,527 <0,001*
Kreatinin (mg/dl) 0,94 (0,28-141,0) 1,02±0,494 3,04±16,059 0,511 KGD puasa (g/dl) 102,0 (12,0-330,0) 109,10±33,622 111,44±35,647 0,678 Kolesterol (mg/dl) 173,0 (108,0-330,0) 177,499±41,430 180,605±43,506 0,632 Trigliserida (mg/dl) 117,0 (29,0-945,0) 139,81±78,603 137,38±113,341 0,489 HDL (mg/dl) 39,0 (10,0-124,0) 42,05±15,664 40,75±19,485 0,184 LDL (mg/dl) 108,0 (15,0-276,0) 112,70±36,986 112,43±43,981 0,865
Keterangan : * nilai p signifikan < 0,05
Tabel 4.3. Karakteristik hasil angiografi koroner berdasarkan arteri koroner yang terlibat dan lokasi lesi
Tabel 4.4. Hubungan karakteristik hasil angiografi koroner dengan Jumlah pembuluh darah yang mengalami stenosis, n(%)
2VD 32 (21,2%) 10 (13,3%) 22 (28,9%) 0,077
Keterangan : * nilai p signifikan < 0,05
4.3. Analisis Multivariat Terhadap Faktor-faktor yang Berperan dalam Menentukan Keadaan Kolateral Arteri Koroner
Uji regresi logistik adalah uji analisis multivariat yang digunakan pada skala ukur variabel dependen kategorik. Faktor risiko yang memiliki nilai p <0,25 disertakan dalam analisis multivariat. Analisis dilakukan dengan dua tahap menggunakan metode Backward Stepwise. Faktor risiko yang bernilai tidak bermakna dapat disingkirkan hingga tahap terakhir. Analisis tahap terakhir yaitu faktor-faktor yang mempengaruhi keadaan KAK. Faktor-faktor yang masuk dalam analisis multivariat adalah riwayat dislipidemia, leukosit, trombosit, neutrofil absolut, limfosit absolut, neutrofil relatif, limfosit relatif, RDW, RNL, HDL dan jumlah lesi arteri koroner.
Berdasakan analisis multivariat, didapatkan bahwa kadar RNL yang tinggi merupakan prediktor independen terhadap keadaan KAK yang buruk (OR 0,756;
IK 95% 0,587-0,974; p 0,031), diikuti dengan kadar trombosit (OR 1; IK 95%
1,000-1,010; p 0,049), kadar limfosit absolut (OR 4,9; IK 95% 2,541-9,479; p <
0,001) dan dislipidemia (OR 0,325; IK 95% 0,118-0,892; p 0,029).
Tabel 4.5. Analisis multivariat variabel yang berperan dalam menentukan keadaan kolateral arteri koroner
Variabel B Wald p OR IK 95%
RNL -0,280 4,665 0,031* 0,756 0,587-0,974
Trombosit 0,001 3,876 0,049* 1,000 1,000-1,010
Limfosit Absolut 1,591 22,426 <0,001* 4,907 2,541-9,479 Dislipidemia, Ya -1,125 4,758 0,029* 0,325 0,118-0,892
HDL - - - - -
Hasil Angiografi (vs 2VD)
3VD 0,841 2,073 0,150 2,319 0,738-7,290
1VD+LM 3,659 6,686 0,110 38,825 2,424-621,786
2VD+LM 0,126 0,017 0,897 1,134 0,169-7,633
3VD+LM 1,082 2,400 0,121 2,950 0,751-11,590
Konstanta -0,129
Keterangan : * nilai p signifikan < 0,05.
4.4. Performa Rasio Neutrofil-Limfosit Terhadap Keadaan Kolateral Arteri Koroner
Untuk menilai performa rasio neutrofil-limfosit dalam memprediksi keadaan kolateral arteri koroner, kualitas model bergantung pada nilai diskriminasi. Nilai diskriminasi diuji dengan area under the curve (AUC). Nilai diskriminasi rasio neutrofil-limfosit terhadap keadaan KAK dinilai dengan metode Receiver Operating Characteristic (ROC) dan ditemukan AUC 70,2%, dengan interval kepercayaan 0,619 – 0,785 (IK 95%, p <0,001) dengan kualitas diskriminasi sedang. Peneliti mencoba mencari titik potong nilai RNL yang mampu memprediksi keadaan KAK yang buruk. Dari analisis ini, didapatkan nilai titik potong RNL adalah 1,99 dengan sensitivitas 78,9% dan spesifisitas 52%.
Gambar 4.1. Analisis kurva Receiver-operating characteristics untuk rasio neutrofil-limfosit (RNL) sebagai prediktor keadaan kolateral arteri koroner
Area under curve: 70,2%
Titik potong: 1,99 Sensitivitas: 78,9%
Spesifisitas: 52%
BAB V
BAB V