BAB IV HASIL PENELITIAN
4.4. Performa Rasio Neutrofil-Limfosit Terhadap Keadaan Kolateral
Untuk menilai performa rasio neutrofil-limfosit dalam memprediksi keadaan kolateral arteri koroner, kualitas model bergantung pada nilai diskriminasi. Nilai diskriminasi diuji dengan area under the curve (AUC). Nilai diskriminasi rasio neutrofil-limfosit terhadap keadaan KAK dinilai dengan metode Receiver Operating Characteristic (ROC) dan ditemukan AUC 70,2%, dengan interval kepercayaan 0,619 – 0,785 (IK 95%, p <0,001) dengan kualitas diskriminasi sedang. Peneliti mencoba mencari titik potong nilai RNL yang mampu memprediksi keadaan KAK yang buruk. Dari analisis ini, didapatkan nilai titik potong RNL adalah 1,99 dengan sensitivitas 78,9% dan spesifisitas 52%.
Gambar 4.1. Analisis kurva Receiver-operating characteristics untuk rasio neutrofil-limfosit (RNL) sebagai prediktor keadaan kolateral arteri koroner
Area under curve: 70,2%
Titik potong: 1,99 Sensitivitas: 78,9%
Spesifisitas: 52%
BAB V PEMBAHASAN
Penelitian ini merupakan penelitian cross sectional yang bertujuan untuk mengetahui peran nilai rasio neutrofil-limfosit dalam menilai keadaan kolateral arteri koroner pada penderita penyakit jantung koroner stabil. Tujuan khusus penelitian adalah untuk mencari titik potong nilai rasio neutrofil-limfosit yang sesuai dengan keadaan kolateral arteri koroner pada penyakit jantung koroner stabil
Penelitian ini dilakukan di Departemen Kardiologi dan Kedokteran Vaskular RSUP H Adam Malik dengan pengumpulan sampel melalui rekam medis pasien PJK stabil yang menjalani angiografi koroner mulai dari Januari 2018 hingga Desember 2018. Dari 151 pasien PJK yang menjalani angiografi koroner didapatkan 77,5% berjenis kelamin laki-laki dengan median usia 56 tahun. Perbandingan usia antara kedua kelompok kolateral tidak menemukan perbedaan. Studi di Turki mendapatkan laki-laki menempati urutan pertama penderita PJK stabil (76%) dengan rerata usia lebih tua, yaitu 62 tahun. Studi ini juga tidak menemukan perbedaan usia di antara 2 kelompok kolateral (63 ± 11 vs 61 ± 11; p 0,22) (Uysal, 2013). Dengan demikian, terlihat bahwa pasien di Asia memiliki usia rata-rata yang lebih muda dari pasien di Eropa. Hal tersebut dapat dikaitkan dengan jumlah faktor risiko penyakit jantung koroner yang lebih banyak diderita oleh ras Asia dibandingkan ras Kaukasia, seperti prevalensi diabetes ras Asia yang angkanya 2,5 kali lebih besar dibandingkan ras Kaukasia dan jumlah perokok yang lebih banyak (Atsari, 2018).
Faktor risiko PJK tertinggi adalah riwayat merokok (67,5%) dan riwayat hipertensi (66,9%). Perbandingan faktor risiko hipertensi dan merokok antara kedua kelompok kolateral tidak memiliki perbedaan bermakna. Hal ini hampir sama dengan penelitian sebelumnya, dimana didapatkan jumlah perokok lebih tinggi pada kelompok yang memiliki kolateral buruk dan tidak didapatkan
perbedaan bermakna pada faktor risiko lainnya. Koerselman (2007) melaporkan bahwa merokok (sedang aktif) berhubungan dengan adanya kolateral arteri koroner, namun merokok lama dengan jumlah yang banyak (pack years of smoking) tidak berhubungan dengan pembentukan kolateral yang baik. Perbedaan tidak bermakna ini mungkin disebabkan oleh faktor risiko lain yang mempengaruhi pembentukan kolateral yang belum terkontrol.
Dari hasil pemeriksaan laboratorium, tidak ditemukan perbedaan bermakna pada hemoglobin, leukosit, trombosit, monosit absolut, neutrofil relatif, monosit relatif, RDW, kreatinin, KGD puasa dan profil lipid di antara kedua kelompok. Namun dari hasil analisis multivariat, didapatkan bahwa dislipidemia memperburuk keadaan kolateral arteri koroner. Temuan ini sedikit berbeda dari penelitian Akin (2015) yang mendapatkan perbedaan angka hemoglobin dan trigliserida yang lebih tinggi pada kelompok dengan KAK kurang baik (p 0,025 dan p 0,009). Penelitian oleh Kadi (2012) mendapatkan bahwa kadar HDL yang rendah dan trigliserida yang tinggi berhubungan dengan keadaan KAK yang buruk (p <0,001 dan p 0,015). HDL terbukti memiliki sifat antiaterogenik, protektif terhadap endotelium, dan meningkatkan jumlah dan fungsi sel progenitor yang berperan dalam proses perbaikan endotelium (Kadi, 2012; Rossi, 2010; Sue, 1997). Lapisan endotelium dan nitric oxide (NO) yang diproduksi oleh sel endotel adalah kunci dari perkembangan KAK (Kadi, 2012; Guzman, 1997; Schneeweis, 2010).
Berdasarkan hasil angiografi koroner, tidak ditemukan ada perbedaan antara keparahan lesi koroner dengan keadaan kolateral arteri koroner (p 0,077).
Derajat kolateral bervariasi di antara pasien, dimana selama ini diketahui bahwa iskemia merupakan stimulus perkembangan kolateral. Namun belum ada penelitian yang mampu membuktikan peran kausatif iskemia dalam induksi kolateral. Studi klinis menjelaskan beberapa variabel klinis dan angiografi yang berhubungan dengan derajat kolateral arteri koroner. Pada manusia sehat, hipertensi dan denyut jantung istirahat mempengaruhi derajat kolateral. Pada pasien PJK, keparahan stenosis koroner (diameter stenosis ≥75%, p < 0,0001), lama durasi angina (≥3 bulan, p < 0,0001), letak lesi proksimal (p 0,02) dan lama
durasi oklusi koroner mempengaruhi perkembangan kolateral arteri koroner (Pohl, 2001; Piek, 1997; Werner, 2001; Meier, 2013).
Level penanda inflamasi sistemik yang tinggi berhubungan dengan insidensi penyakit kardiovaskular. Banyak studi epidemiologi yang menekankan bahwa inflamasi ringan kronis banyak dijumpai pada keadaan diabetes mellitus, hipertensi, sindroma metabolik, obesitas, merokok, dan kebiasaan buruk lainnya (Folsom, 1999; Folsom, 2002; Lee, 2011; Saito, 2010; Pitsavos, 2007; Nakanishi, 2002; Marsland, 2010).
Penelitian-penelitian sebelumnya menyatakan ada hubungan antara indikator inflamasi dengan perkembangan KAK, baik pada multivessel disease atau oklusi koroner total. Peningkatan penanda inflamasi, leukosit dan neutrofil berhubungan dengan keparahan PJK dan derajat kolateral arteri koroner (Drakopoulou, 2009; Ates, 2011; Sabatine, 2002). Seiler (2003) mendapati bahwa TNF-α lebih sering terdeteksi pada pasien dengan kolateral yang kurang adekuat dibandingkan dengan kolateral yang adekuat. Penelitian Gulec (2006) menemukan bahwa kadar CRP yang tinggi berhubungan dengan kolateral arteri koroner yang buruk terutama pada pasien yang mengalami infark miokard.
Meskipun sel penanda inflamasi seperti neutrofil, eosinofil, dan monosit telah dihubungkan dengan kejadian PJK, RNL adalah kombinasi dari 2 komponen inflamasi (Chia, 2009). Neutrofil mensekresikan mediator inflamasi dalam jumlah besar dan kenaikan jumlah hitung neutrofil secara independen berhubungan dengan kematian jangka panjang pada infark miokard. Sebaliknya, angka limfosit yang rendah menggambarkan respon fisiologis stress akibat kortisol dan secara independen berhubungan dengan prognosis PJK yang lebih jelek (Horne, 2005).
Oleh sebab itu, rasio neutrofil dan limfosit absolut adalah metode simpel untuk menggambarkan status inflamasi dan prognosis PJK (Arbel, 2012).
Nilai RNL adalah faktor independen yang berhubungan dengan perkembangan KAK pada PJK. Pada periode embrionik, arteri kolateral tumbuh secara normal sebagai mekanisme “bypass” ke miokard yang iskemia dan hal yang sama terjadi pada stenosis berat arteri koroner. Penelitian oleh Rahkit (2005) dan Seiler (2013) menunjukkan hubungan sitokin inflamasi (TNF- α dan
interleukin-6) sebagai prediktor kolateral yang buruk. Konsentrasi hs-CRP yang tinggi juga berhubungan dengan perkembangan KAK yang kurang baik.
Penelitian oleh Kalkan (2014) mendapatkan hubungan berkebalikan antara derajat kolateral dengan RNL. Ada ditemukan korelasi positif antara hs-CRP dan RNL dan keduanya berhubungan dengan disfungsi endotel dan KAK yang buruk (Sabatine, 2002).
Kadar molekul adhesi endotel [vascular cell adhesion molecule (VCAM-1), intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) and E-selectin] seperti yang tinggi hadir pada pasien PJK dengan KAK yang buruk (Güray, 2004). Pemberian statin terbukti memberikan benefit terhadap pertumbuhan kolateral yang baik (Zorkun, 2013; Dincer, 2006). Pada penelitian ini, tidak ditemukan perbedaan penggunaan statin di antara kedua kelompok. Kadar leukosit yang tinggi juga memiliki hubungan dengan kolateral yang kurang berkembang (van der Hoeven, 2013).
Namun, pada penelitian ini tidak ditemukan perbedaan bermakna antara jumlah leukosit dengan keadaan KAK pada kedua kelompok. Perbedaan bermakna ditunjukkan oleh nilai RNL yang tinggi pada kelompok dengan KAK yang kurang baik.
Performa diskriminasi nilai RNL terhadap keadaan KAK dipresentasikan dengan nilai AUC sebesar 70,2% (IK 95% = 0,619 – 0,785) yang menunjukkan kualitas diskriminasi sedang. Hasil penelitian ini menunjukkan hasil yang tidak jauh berbeda dengan penelitian sebelumnya terhadap populasi PJK stabil dengan multivessel disease dan oklusi total koroner kronis. Penelitian lain mendapatkan performa diskriminasi dengan kualitas yang hampir sama, yaitu AUC sebesar 73%, 71%, 78,4%, dan 74% (Akin, 2015; Uysal, 2015; Kalkan, 2014; Demir, 2014). Pada penelitian ini didapatkan titik potong RNL untuk memprediksi keadaan KAK adalah 1,99. Penelitian lain mendapatkan nilai titik potong RNL sebesar 2,55, 2,75, dan 2,17 (Akin, 2015; Uysal, 2015; Kalkan, 2014). Perbedaan ini terletak pada nilai dasar leukosit, neutrofil absolut dan limfosit absolut yang berbeda pada setiap populasi (ras Kaukasia versus ras Asia). Sampel penelitian ini memiliki nilai leukosit dan neutrofil absolut yang lebih tinggi dan nilai limfosit absolut yang lebih rendah dibandingkan penelitian lain pada ras Kaukasia. Hal ini
menyebabkan penelitian ini memiliki nilai titik potong RNL yang lebih rendah daripada penelitian-penelitian lain.
BAB VI PENUTUP
6.1. Kesimpulan
Berdasarkan hasil analisis data yang diperoleh pada penelitian ini, dapat disimpulkan bahwa:
1. Nilai rasio neutrofil-limfosit yang tinggi mampu memprediksi keadaan kolateral arteri koroner yang buruk pada penderita penyakit jantung koroner stabil dengan multivessel disease.
2. Nilai titik potong rasio neutrofil-limfosit yang menandakan kolateral arteri koroner yang buruk adalah 1,99. Nilai ini memiliki sensitivitas 78,9% dan spesifisitas 52%.
6.2. Keterbatasan Penelitian dan Saran
1. Penelitian ini menggunakan jumlah sampel yang sedikit.
2. Pemeriksaan rasio neutrofil-limfosit yang dilakukan sekali tidak dapat menggambarkan status inflamasi jangka panjang dan tidak mampu menggambarkan progresi kolateral arteri koroner dalam beberapa tahun.
3. Sampel pada penelitian ini tidak menjalani pemeriksaan IVUS (intravascular ultrasonography) untuk meniai kolateralisasi koroner. Baku emas pemeriksaan kolateral adalah menggunakan penilaian hemodinamik intravaskular (indeks aliran koroner) yang diperoleh dari pemeriksaan IVUS.
4. Penelitian ini tidak melibatkan penanda inflamasi yang lebih spesifik, seperti serum CRP, fibrinogen dan interleukin.
5. Pemeriksaan rasio neutrofil-limfosit ini bermanfaat untuk memprediksi keadaan kolateral berdasarkan status inflamasi. Pemeriksaan ini murah dan mudah didapatkan. Dengan mengetahui status inflamasi, keadaan kolateral arteri koroner dapat dinilai sehingga dapat dilakukan upaya yang berguna untuk menurunkan status inflamasi dan memperbaiki keadaan kolateral arteri
koroner. Upaya-upaya yang dapat dilakukan adalah dengan pemberian terapi high-intensity statin dan peresepan olahraga yang sesuai untuk pasien.
Adams, J., Treasure, T., 1985. Variable anatomy of the right coronary artery supply to the left ventricle. Thorax, 40(8):618–620.
Akin, F., Ayça, B., Çelik, Ö., Şahin, C., 2015. Predictors of poor coronary collateral development in patients with stable coronary artery disease:
Neutrophil-to-lymphocyte ratio and platelets. Anatol J Cardiol, 15:218–
223.
Amaro, A., Gude, F., González-Juanatey, J.R., et al. 1995. Activity of leucocyte elastase in women with coronary artery disease documented using angiography. J Cardiovasc Risk, 2(2):149-53.
Ambrose, J.A., Tannenbaum, M.A., Alexopoulos, D., et al. 1988. Angiographic progression of coronary artery disease and the development of myocardial infarction. J Am Coll Cardiol, 12:56-62.
Angelini, P., 1989. Normal and anomalous coronary arteries: Definitions and classification. Am Heart J, 117(2):418–434.
Arbel, Y., Finkelstein, A., Halkin, A., et al. 2012. Neutrophil/lymphocyte ratio is related to the severity of coronary artery disease and clinical outcome in patients undergoing angiography. Atherosclerosis, 225: 456-60.
Arras, M., Ito, W.D., Scholz, D., Winkler, B., Schaper, J., Schaper, W., 1998.
Monocyte activation in angiogenesis and collateral growth in the Rabbit Hindlimb. J Clin Invest, 101(1): 40-50.
Ateş, A.H., Canpolat, U., Yorgun, H., et al. 2011. Total white blood cell count is associated with the presence, severity and extent of coronary atherosclerosis detected by dual source multislice computed tomographic coronary angiography. Cardiol J ,18:371–377.
Bell, D.S., O’Keefe, J.H., 2007. White cell count, mortality, and metabolic syndrome in the Baltimore longitudinal study of aging. J Am Coll Cardiol, 50:1810-1811.
Berliner, J.A., Subbanagounder, G., Leitinger, N., Watson, A.D., Vora, D., 2001. Evidence for a role of phospholipid oxidation products in atherogenesis. Trends Cardiovasc Med, 11:142–147.
Bhat, T., Teli, S., Rijal, J., Bhat, H., Raza, M., Khoueiry, G., et al. 2013.
Neutrophil to lymphocyte ratio and cardiovascular diseases: a review.
Expert Rev Cardiovasc Ther, 11:55-9.
Blum, A., Sclarovsky, S., Rehavia, E., Shohat, B., 1994. Levels of T-lymphocyte subpopulations, 1 beta, and soluble interleukin-2 receptor in acute myocardial infarction. Am. Heart. J, 1interleukin-27:1interleukin-2interleukin-26-1interleukin-230.
Bogdanov, V.Y., Balasubramanian, V., Hathcock, J., Vele, O., Lieb, M., Nemerson, Y., 2003. Alternatively spliced human tissue factor: a circulating, soluble, thrombogenic protein. Nat Med, 9:458–462.
Borissoff, J.I., Joosen, I.A., Versteylen, M.O., et al. 2013. Elevated levels of circulating DNA and chromatin are independently associated with severe coronary atherosclerosis and a prothrombotic state. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 33(8):2032–2040.
Campeau, L., 2002. The Canadian Cardiovascular Society grading of angina pectoris revisited 30 years later. Can J Cardiol, 18:371–379.
Cassar, A., Holmes Jr, D.R., Rihal, C.S., Gersh, B.J., 2009. Chronic coronary artery disease: Diagnosis and management. Mayo Clin Proc, 84(12):
1130-1146.
Chia, S., Nagurney, J.T., Brown, D.F., et al. 2009. Association of leukocyte and neutrophil counts with infarct size, left ventricular function and outcomes after percutaneous coronary intervention for ST-elevation myocardial infarction. Am J Cardiol, 103: 333-7.
Cioca, D.P., Watanabe, N., Isobe, M., 2000. Apoptosis of peripheral blood lymphocytes is induced by catecholamines. Jpn. Heart J, 41:385-98.
Claessen, B.E., Maehara, A., Fahy, M., et al. 2012. Plaque composition by intravascular ultrasound and distal embolization after percutaneous coronary intervention. JACC Cardiovasc Imaging, 5:111-118.
Cohen, M., Rentrop, K.P., 1989. Limitation of myocardial ischemia by collateral circulation during sudden controlled coronary artery occlusion in human subjects: a prospective study. Circulation, 74:469-476.
Conway, E.M., Collen, D., Carmeliet, P., 2001. Molecular mechanisms of
treatment. Transplant Proc, 36(3):703-4.
Darmawan. 2016. Peran Rasio Netrofil Limfosit Sebagai Prediktor Major Adverse Cardiac Events Tujuh Hari dalam Perawatan Pada Pasien Sindrom Koroner Akut. FK UI. (Available from:
http://lib.ui.ac.id/file?file=digital/2017-2/20435190-SP-Darmawan.pdf) Demir, K., Avci, A., Altunkeser, B.B., Yilmaz, A., Keles, F., Ersecgin, A.,
2014. The relation between neutrophil-to lymphocyte ratio and coronary chronic total occlusions. BMC Cardiovascular Disorders,14:130.
Demer, L.L., 2002. Vascular calcification and osteoporosis: inflammatory responses to oxidized lipids. Int J Epidemiol 31:737–741.
DeRossi, S.S., Garfunkel, A., Greenberg, M.S., 2003. Hematologic diseases. In Greemberg MS, Glick M (eds). Burket's oral medicine, diagnosis and treatment, 10th Ed, New York: BC Decker :429-453.
Dincer, İ., Ongun, A., Turhan, S., Ozdol, C., Ertas, F., Erol, C., 2006. Effect of statin treatment on coronary collateral development in patients with diabetes mellitus. Am J Cardiol, 97: 772-4.
Drakopoulou, M., Toutouzas, K., Stefanadi, E., et al. 2009. Association of inflammatory markers with angiographic severity and extent of coronary artery disease. Atherosclerosis, 206:335–339.
Ducloux, D., Challier, B., Saas, P., Tiberghien, P., Chalopin, J.M., 2003. CD4 cell lymphopenia and atherosclerosis in renal transplant recipients. J Am Soc Nephrol,14(3):767-72.
Erwin, J.P., Hardegree, E.L., Dehmer, G.J., 2018. Coronary arterial anatomy:
Normal, variants, and well-described collaterals. Chapter 16. In:
Mukherjee D, Bates ER, Roffi M, Lange RA, Moliterno DJ.
Cardiovascular Catheterization and Intervention: A Textbook of Coronary, Peripheral, and Structural Heart Disease. 2nd ed. Florida:
Taylor & Francis Group. pp 231-232.
Fichtlscherer, S., Rosenberger, G., Walter, D.H., Breuer, S., Dimmeler, S., Zeiher, A.M., 2000. Elevated C-reactive protein levels and impaired endothelial vasoreactivity in patients with coronary artery disease.
Circulation 102:1000-1006.
144:233-238.
Folsom, A.R., Rosamond, W.D., Shahar, E., et al. 1999. Prospective study of markers of hemostatic function with risk of ischemic stroke. The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study Investigators.
Circulation, 100:736-742.
Folsom, A.R., Wu, K.K., Rosamond, W.D., Sharrett, A.R., Chambless, L.E., 1997. Prospective study of hemostatic factors and incidence of coronary heart disease: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study.
Circulation, 96:1102-1108.
Gaul, D.S., Stein, S., Matter, C.M., 2017. Neutrophils in cardiovascular disease.
European Heart Journal, 38(22):1702–1704.
Geng, Y.J., Libby, P., 2002. Progression of atheroma: a struggle between death and procreation. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 22:1370 –1380.
Glagov, S., Weisenberg, E., Zarins, C., Stankunavicius, R., Kolettis, G.J., 1987.
Compensatory enlargement of human atherosclerotic coronary arteries.
N Engl J Med, 316:1371-1375.
Gloekler, S., Seiler, C., 2007. Natural bypasses can save lives. Circulation 116:340-341.
Go, A.S., Mozaffarian, D., Roger, V.L., et al. 2014. Heart disease and stroke statistics—2014 update: A report from the American Heart Association.
Circulation 129:28.
Green, G.E., Bernstein, S., Reppert, E.H., 1967. The length of the left main coronary artery. Surgery, 62(6):1021–1024.
Gregg, D.E., Patterson, R.E., 1980. Functional importance of the coronary collaterals. N Engl J Med 303(24):1404–1406.
Gulec, S., Ozdemir, A.O., Maradit-Kremers, H., et al. 2006. Elevated levels of C-reactive protein are associated with impaired coronary collateral development. Eur J Clin Invest 36:369 –375.
Gupta, S., Agrawal, A., Agrawal, S., Su, H., Gollapudi, S., 2006. A paradox of immunodeficiency and inflammation in human aging: lessons learned from apoptosis. Immun. Ageing, 3:5.
15:413–417.
Guzman, R.J., Abe, K., Zarins, C.K., 1997. Flow-induced arterial enlargement is inhibited by suppression of nitric oxide synthase activity in vivo.
Surgery, 122:273-279.
Habib, G.B., Heibig, J., Forman, S.A., et al. 1991. Influence of coronary collateral vessels on myocardial infarct size in humans: Results of phase I Thrombolysis In Myocardial Infarction (TIMI) Trial. Circulation 83:739-746.
Hasan, H., dan Diatami, E. 2106. Angina pectoris stabil Bab 3. Dalam:
Kasiman S. Nyeri dada dari A sampai Z. Medan: Pustaka Bangsa. pp 10-40.
Heil, M., Ziegelhoeffer, T., Wagner, S., et al. 2004. Collateral artery growth (arteriogenesis) after experimental arterial occlusion is impaired in mice lacking CC-chemokine receptor-2. Circ Res, 94:671–677.
Herlitz, J., Karlson, B.W., Richter, A., et al. 1993. Occurrence of angina pectoris prior to acute myocardial infarction and its relation to prognosis. Eur Heart J, 14:484–491.
Hoffbrand, A.V., Pettit, J.E., 1984. Hematologi (Essential Haematology). Edisi Ke-2. Kapita Selecta pp 102-105
Horne, B.D., Anderson, J.L., John, J.M., et al. 2005. Which white blood cell subtypes predict increased cardiovascular risk? J Am Coll Cardiol, 45:
1638–1643.
Hotchkiss, R.S., Karl, I.E., 2003. The pathophysiology and treatment of sepsis.
N Engl J Med, 348: 138–150.
Huang, G., Zhong, X.N., Zhong, B., et al. 2009. Significance of white blood cell count and its subtypes in patients with acute coronary syndrome.
Eur J Clin Invest 39:348-58.
Ilia, R., Goldfarb, B., Amos, K., Margulis, G., Gussarsky, Y., Gueron, M., 1991. Variations in blood supply to the anterior interventricular septum:
Incidence and possible clinical importance. Cathet Cardiovasc Diagn 24(4):277–282.
Disease. J Investig Med 60: 808-812
Kalkan, M.E., Sahin, M., Kalkan, A.K., et al. 2014. The relationship between the neutrophil−lymphocyte ratio and the coronary collateral circulation in patients with chronic total occlusion. Perfusion, 29(4):360– 366.
Kementrian Kesehatan RI (Kemenkes RI). 2013. Riset Kesehatan Dasara (Riskesdas) 2013. Jakarta: Badan Penelitian dan Pengembangan RI.
Kern, M.J., King III, S.B., 2011. Cardiac Catheterization, Cardiac Angiography, and Coronary Blood Flow and Pressure Measurements.
Chapter 19. In: Fuster V, Walsh RA, Harrington RA. Hurst’s The Heart. 13th Ed. The McGraw-Hill. pp 505.
Kirtane, A.J., Bui, A., Murphy SA, et al. 2004. Association of peripheral neutrophilia with adverse angiographic outcomes in ST-elevation myocardial infarction. Am J Cardiol 93:532–536.
Kocaman, S.A., Yalcin, M.R., Yagci, M., et al. 2011. Endothelial progenitor cells (CD34+KDR+) and monocytes may provide the development of good coronary collaterals despite the vascular risk factors and extensive atherosclerosis. Anadolu Kardiyol Derg 11:290–299.
Koerselman, J., de Jaegere, P.P., Verhaar, M.C., Grobbee, D.E., van der Graaf, Y.; SMART Study Group. 2007. Coronary collateral circulation: the effects of smoking and alcohol. Atherosclerosis, Mar;191(1):191-8.
Koşar, F., Varol, E., Ayaz, S., Kütük, E., Oğuzhan, A., Diker, E., 1998. Plasma leukocyte elastase concentration and coronary artery disease. Angiology, 49(3):193-201.
Kugel M. 1927. Anatomical studies on the coronary arteries and their branches.
I. Arteria anastomotica auricularis magna. Am Heart J, 3(3):260–270.
Kyriakidis, M.K., Kourouklis, C.B., Papaioannou, J.T., Christakos, S.G., Spanos, G.P., Avgoustakis, D.G., 1983. Sinus node coronary arteries studied with angiography. Am J Cardiol, 51(5):749–750.
Le Tulzo, Y., Pangault, C., Gacouin, A., et al. 2002. Early circulating lymphocyte apoptosis in human septic shock is associated with poor outcome. Shock, 18:487–494.
Levin, D.C., 1974. Pathways and functional significance of the coronary collateral circulation. Circulation, 50(4):831–837.
Levy, W.C., Mozaffarian, D., Linker, D.T., et al. 2006. The Seattle Heart Failure Model: prediction of survival in heart failure. Circulation, 113:1424–1433.
Libby, P., Lee, R.T., 2000. Matrix matters. Circulation, 102:1874 –1876.
Libby, P., Theroux, P., 2005. Pathophysiology of Coronary Artery Disease.
Circulation, 111:3481-3488.
Major, A.S., Fazio, S., Linton, M.F., 2002. B-lymphocyte deficiency increases atherosclerosis in LDL receptor-null mice. Arterioscler. Thromb. Vasc.
Biol, 22:1892–1898.
Malik, U. 2016. Hubungan Antara Rasio Neutrofil/Limfosit (NLR) dengan Sirkulasi Kollateral Koroner Pada Pasien Dengan Total Oklusi Kronik Arteri Koroner. FK UNHAS. (Available from:
http://repository.unhas.ac.id:4002/digilib/gdl.php?mod=browse&op=rea d&id=--uswamalik-24076&PHPSESSID=f528421bf0dc3de9d7c91897 eaa649fc)
Marsland, A.L., McCaffery, J.M., Muldoon, M.F., Manuck, S.B., 2010.
Systemic inflammation and the metabolic syndrome among middle-aged community volunteers. Metabolism 59:1801-1808
Marzilli, M., Merz, C.N., Boden, W.E., et al. 2012. Obstructive coronary atherosclerosis and ischemic heart disease: An elusive link! J Am Coll Cardiol, 60:951.
Meier, P., Gloekler, S., de Marchi, S.F., et al. 2009. Myocardial salvage through coronary collateral growth by granulocyte colony-stimulating factor in chronic coronary artery disease: A controlled randomized trial.
Circulation, 120:1355-1363.
Meier, P., Gloekler, S., Zbinden, R., et al. 2007. Beneficial effect of recruitable collaterals: a 10-year follow-up study in patients with stable coronary artery disease undergoing quantitative collateral measurements.
Circulation, 116:975-983.
growth induced by physical exercise: Results of the impact of Intensive Exercise Training on Coronary Collateral Circulation in Patients with Stable Coronary Artery Disease (EXCITE) Trial. Circulation, 133:1438-1448.
Montalescot, G., Sechtem, U., Achenbach, A., et al. 2013 ESC Guidelines on the management of stable coronary artery disease. Eur Heart J, 1-62.
Mor, A., Luboshits, G., Planer, D., Keren, G., George, J., 2006. Altered status of CD4(+) CD25(+) regulatory T cells in patients with acute coronary syndromes. Eur Heart J, 27:2530-7.
Morrow, D.A., Boden, W.E., 2015. Stable ischemic heart disease. Chapter 54.
In: Mann DL, Zipes DP, Libby P, Bonow RO, and Braunwald E.
Braunwald’s heart disease: a text book of cardiovascular medicine.
10th ed. Philadelphia: Elsevier Saunders. pp 1182-1244.
Mozaffarian, D., Benjamin, E.J., Go, A.S., et al. 2015. Heart disease and stroke statistics – 2016 Update. A report from the American Heart Association.
Circulation, 132:1-323.
Musselman, D.R., Tate, D.A., 1992. Left coronary dominance due to direct continuation of the left anterior descending to form the posterior descending coronary artery. Chest, 102(1):319–320.
Nacar, A.B., Erayman, A., Kurt, M., et al. 2015. The Relationship between Coronary Collateral Circulation and Neutrophil/Lymphocyte Ratio in Patients with Coronary Chronic Total Occlusion. Med Princ Pract 24:65–69.
Nakanishi, N., Sato, M., Shirai, K., Suzuki, K., Tatara, K., 2002. White blood cell count as a risk factor for hypertension; a study of Japanese male office workers. J Hypertens, 20:851-857.
Nerantzis, C., Avgoustakis, D., 1980. An S-shaped atrial artery supplying the sinus node area. An anatomical study. Chest, 78(2):274–278.
Núñez, J., Miñana, G., Bodí, V., et al. 2011. Low lymphocyte count and cardiovascular diseases. Curr Med Chem, 18(21):3226-3233.
Núñez, J., Núñez, E., Bodí, V., et al. 2010. A: Low lymphocyte count in acute phase of ST-segment elevation myocardial infarction predicts long-term
lymphocyte ratio in predicting long-term mortality in ST segment elevation myocardial infarction. Am. J. Cardiol, 101:747-752.
Ommen, S.R., Gibbons., R.J., Hodge, D.O., Thomson, S.P., 1997. Usefulness of the lymphocyte concentration as a prognostic marker in coronary artery disease. Am. J. Cardiol. 79:812-814.
Oncel, R.C., Ucar, M., Karakas, M.S., et al. 2015. Relation of Neutrophil-to-Lymphocyte Ratio With GRACE Risk Score to In-Hospital Cardiac
Oncel, R.C., Ucar, M., Karakas, M.S., et al. 2015. Relation of Neutrophil-to-Lymphocyte Ratio With GRACE Risk Score to In-Hospital Cardiac