TINJAUAN PUSTAKA
L. N-Asetil Sistein (NAS)
1. Senyawa N-Asetil Sistein (NAS)
N-Asetil Sistein merupakan suatu senyawa yang mengandung tiol dengan efek antioksidan dan antiinflamasi (Nascimento dkk., 2010). Efek antioksidan NAS dapat terjadi secara langsung melalui interaksi dengan ROS elektrofilik maupun sebagai prekusor glutation (GSH), suatu antioksidan vital yang melindungi sel dari stres oksidatif yang diketahui menurun pada PGK (Dekhuijzen, 2004). N-Asetil sistein mengurangi iskemia dan cedera reperfusi secara signifikan sehingga kerusakan sel endotel berkurang. NAS juga menghambat ekspresi molekul adesi endotel dan kerusakan radikal bebas yang berhubungan dengan iskemia/reperfusi
commit to user
kardiovaskular (Cuzzocrea dkk., 2001). NAS dapat mengurangi gejala inflamasi dengan menghambat aktivasi NFκB (Paterson, Galley dan Webster, 2003).
N- Asetil Sistein oral mempunyai aktivitas fluidikasi atau pencairan yang kuat terhadap sekresi mukus dan mukopurulen dengan jalan depolimerisasi dari kompleks asam mukoprotein dan asam nukleat penyebab viskositas dari komponen-komponen mukoid dan purulenta dari sputum dan sekresi-sekresi lainnya, tambahan pula obat ini berefek sebagai anti flogistik dan mempercepat regulasi mukosa.
Ketersediaan asam amino untuk sistesis GSH merupakan faktor yang fundamental dalam regulasinya. Kadar asam glutamat dan glisin intraseluler sangat melimpah, namun tidak dengan sistein. Sebagai konsekuensinya, sintesis GSH tergantung pada ketersediaan sistein. Dalam kasus penurunan (relatif) kadar GSH atau peningkatan kebutuhan, kadar GSH dapat ditingkatkan dengan memberikan sistein tambahan melalui NAS oral. Namun, pemberian bentuk aktif sistein, L-sistein, tidak dimungkinkan karena absorbsi intestinalnya yang rendah, kelarutan dalam air yang rendah, dan metabolisme hepatik yang cepat (Dekhuijzen, 2004).
Suplementasi dengan NAS oral menyediakan sarana alternatif untuk meningkatkan glutation intraseluler melalui peningkatan sistein intraselular. NAS oral mencapai tingkat plasma maksimum dalam 2-3 jam, dengan waktu paruh sekitar enam jam. NAS mudah masuk sel dan dihidrolisis untuk sistein (Aguiar-Souto, 2008).
commit to user
Gambar 2.7. Struktur molekul N-asetilsistein (Heloisa, Shimizu dan Coimbra, 2005).
NF-kB terikat dengan IκB protein dalam sitoplasma, pada saat terjadi stres oksidatif ikatan tersebut dilepaskan sehingga menyebabkan degradasi ubiquitination dan selanjutnya terjadi protease dari IκB. NF-kB meningkatkan transkripsi gen coding TNF-α dan IL-1, yang dapat menghasilkan umpan balik positif. Pemberian NAS akan menyebabkan blok TNF-α, aktivasi NF-kB independen, aktivitas antioksidan akan menyebabkan perubahan struktrural pada afinitas reseptor TNF-α menjadi lebih rendah (Hayakawa, Ishibashi dan Sekiguchi, 2003).
2. Biopatogenesis
Atom hidrogen dalam gugus (-SH) sulfhidril mengandung banyak oksidan yang mengandung molekul anti sulfur (tiol), berfungsi sebagai donor elektron untuk menetralisir radikal bebas. Asam lipoat, glutathione tripeptide, asam amino sistein & metionin dan senyawa organosulfur
commit to user
adalah senyawa yang mengandung anti-oksidan molekul tiol (Bjelakovic, 2007).
Reduksi glutation (GSH, L-gamma-glutamil-L-cysteinylglycine, glutation yang memiliki atom hidrogen) adalah anti-oksidan dominan di sitoplasma sel. Sel membutuhkan glutation untuk fungsi kelangsungan hidup. Glutation adalah sintesa dari ketiga asam amino dalam proses dua langkah, dimulai dengan kombinasi asam glutamat dan sistein dan berakhir dengan penambahan glisin (Kleinman dkk., 2003).
Gambar 2.8. Dua langkah transfer elektron pada kompleks II Q sitokrom c oksidoreduktase (Bjelakovic, 2007).
Hati dan paru-paru adalah tempat utama sintesis glutation. Glisin dan asam glutamat berlimpah dalam sel, sehingga ketersediaan sistein yang mengendalikan laju dari reaksi sintesis glutation. Overekspresi neuronal dari enzim akan membatasi sintesis glutation (Kleinman dkk, 2003).
commit to user
Gambar 2.9. Metabolisme Sistein (Kleinman dkk., 2003).
3. Peran NAS pada pasien PGK stadium V
L-Sistein tidak larut dalam air tidak diserap dengan baik oleh usus. Diet sistein terutama sebagai produk pemecahan protein dan peptida. Protein adalah sumber makanan yang kaya sistein. Karena sistein sangat tidak stabil, sumber ekstraseluler utama sistein intraselular adalah sistein dipeptida (dua sistein terkonjugasi). Sistein bersaing dengan glutamat untuk transportasi ke dalam sel sehingga kondisi ekstraseluler glutamat tinggi dapat mengakibatkan deplesi glutation, memperburuk stres oksidatif dan mengakibatkan kematian sel (Efrati dkk., 2003).
S-AdenosylMethionine (SAMe) dapat meningkatkan sintesis glutation. Suplementasi dengan NAS oral menyediakan sarana alternatif untuk meningkatkan glutation intraseluler melalui peningkatan sistein intraselular. NAS mencapai tingkat plasma maksimum dalam 2-3 jam, dengan waktu paruh sekitar enam jam. NAS mudah masuk sel dan dihidrolisis untuk sistein (Aguiar-Souto, 2008).
commit to user
Gambar 2.10. Reaksi redoks GSH (Kleinman dkk., 2003).
Reaksi reduksi glutathione (GSH) dan hidroksil radikal peroxynitrite akan mengkonversi hidrogen peroksida air. Meskipun radikal glutation sudah dibentuk, obat ini dapat dinetralisir dengan cara menggabungkan radikal glutation dengan yang lain untuk menghasilkan GSSG. GSSG dapat dikonversi kembali ke GSH oleh enzim NADPH reduktase, proses ini tergantung pada produksi molekul NADPH sebagai tempat penyimpanan energi. Sistein residu glutation telah terbukti penting untuk telomerase aktivitas di sel fibroblast (Jane dkk., 2005).
N-Asetil sistein mengurangi iskemia dan cedera reperfusi secara signifikan sehingga kerusakan sel endotel berkurang. NAS juga menghambat ekspresi molekul adesi endotel dan kerusakan radikal bebas peroxynitite yang berhubungan dengan iskemia/ reperfusi kardiovaskular (Cuzzocrea dkk., 2000). NAS dapat mengurangi gejala inflamasi dengan
commit to user
menghambat langsung dari inflamasi pro-faktor transkripsi NF-kB (Jyothi KA, 2009).
NF-kB terikat dengan IκB protein dalam sitoplasma, tetapi ketika terjadi stres oksidatif ikatan tersebut dilepaskan sehingga menyebabkan degradasi ubiquitination dan selanjutnya terjadi protease dari IκB. NF-kB meningkatkan transkripsi gen coding TNF-α dan IL-1, yang dapat menghasilkan umpan balik positif. Pemberian NAS akan menyebabkan blok TNF-α, aktivasi NF-kB independen, aktivitas antioksidan akan menyebabkan perubahan struktrural pada afinitas reseptor TNF-α menjadi lebih rendah (Hayakawa, Ishibashi dan Sekiguchi, 2003).
N-Asetil sistein telah digunakan untuk meregenerasi kompleks fosforilasi oksidatif dalam mitokondria yang berhubungan dengan penurunan fungsi tubuh dan NAS melindungi terhadap kerusakan oleh tindakan radikal scavenger langsung dengan cara mengkonversi glutation (Kleinman dkk., 2003).
4. Antioksidan NAS
Sistem imun bertanggung jawab untuk proteksi infeksi patogen. Kondisi yang menekan/ mendepresi fungsi imun seperti PGK menyebabkan kenaikan risiko infeksi dan perburukan penyakit (Barry, IIgor dan Mark, 1999). Suplementasi antioksidan dapat memperbaiki imun respon (Borras dkk., 2004).
commit to user
Antioksidan melindungi DNA di dalam gen dari serangan radikal bebas. Pertahanan antioksidan yang kuat dapat menghentikan radikal bebas sebelum mereka dapat menyerang DNA. Antioksidan dapat meningkatkan kemampuan sistem imun memusnahkan sel yang rusak, dengan memperkuat fungsi imun pasien PGK berarti proteksi yang lebih baik (Hayakawa, Ishibashi dan Sekiguchi, 2003).
5. NAS atasi inflamasi sistemik PGK
Inflamasi berperan penting dalam patogenesis penyakit seperti PGK. Reaksi inflamasi adalah reaksi fisiologis dari sel, jaringan atau tubuh terhadap noxious (bakteri, oksidan, polutan, virus, zat kimia, radiasi, trauma) yang berasal dari luar dan dalam tubuh sendiri dengan tujuan melindungi dan menyembuhkan luka akibat inflamasi tersebut. Proses inflamasi dicirikan dengan pelepasan pro-inflamasi kemokin (misal histamin, serotonin, kinin, prostaglandin (PG), leukotrien (LT), prostasiklin (PGI), tromboksan (TXA), sistem komplemen, koagulasi, CRP (C-Reaktif Protein), MDA, fibrinogen dan banyak lagi mediator lain) dan sitokin seperti TNF-α (Tumor Necrosis Factor Alfa), IL (interleukin), dan IFN (interferon) ke dalam sirkulasi. Mediator–mediator ini menstimulasi berbagai macam end organs seperti ginjal, hati, jaringan adipose, sumsum tulang untuk melepaskan kelebihan protein fase akut, sel-sel inflamasi dan sitokin sekunder ke dalam sirkulasi yang mengakibatkan keadaan inflamasi sistemik tingkat rendah yang persisten/ menetap. Inflamasi sistemik ini menimbulkan dampak negatif pada
commit to user
jaringan pembuluh darah, mengkontribusi pembentukan plak aterosklerosis pada pembuluh darah dimana pada beberapa kasus plak tersebut tidak stabil dan mudah ruptur (Pahan dkk., 1998).
6. NAS prekursor glutation
Glutation (GSH) adalah nature master antioxidant yang paling kuat/ powerful, sebagai immune booster (meningkatkan imunitas) dan merupakan detoksifikan. Glutation dapat menurunkan respon inflamasi agar inflamasi pada PGK tidak semakin menjadi kronik dengan meningkatkan fungsi imun dan sebagai detoxifier tubuh (Kleinman dkk., 2003).
Glutation tidak bisa diberikan secara oral karena akan mengalami degradasi dan rusak oleh asam lambung dan ensim oleh karena itu harus dibentuk didalam tubuh dengan memberikan NAS sebagai prekursor glutation. Sintesis glutation terutama di dalam hati (yang mana berfungsi sebagai cadangan), paru dan ginjal. Sintesis terjadi di dalam sitoplasma seluler dalam dua tingkat ensimatik yang terpisah. Pertama, asam amino asam glutamat dan sistein diikat oleh gama glutamilsistein sintetase dan yang kedua glutation sintetase menambah glisin menjadi dipeptid gama glutamil sistein untuk membentuk glutatión (Kleinman dkk., 2003)
N-Asetil sistein bekerja diluar sel untuk mengurangi sistin (cystine) menjadi sistein (cysteine) dimana dapat ditranspor kedalam sel 10 kali lebih cepat dibandingkan sistin dan selanjutnya digunakan untuk biosíntesis glutatión (GSH). Dengan memfasilitasi biosíntesis glutation,
commit to user
NAS berperan sebagai indirect antioxidant dimana akan meningkatkan aktivitas enzim glutation-S-transferase, mensuplai glutation untuk glutation peroksidase, mengkatalisasi detoksifikasi peroksid. NAS juga bekerja secara langsung pada radikal bebas sebagai direct antioxidant karena memiliki gugus tiol (SH) bebas yang dapat berinteraksi langsung dengan elektron dari ROS atau RNS. Interaksi dengan ROS menyebabkan pembentukan radikal NAS tiol dan NAS disulfid sebagai produk akhir utama. NAS adalah powerful free radical scavenger dan dapat mengurangi radikal bebas HO dan H2O2. NAS juga sebagai obat yang dapat mengembalikan keadaan redox-equilibrium sel sehingga menjadi obat yang sangat baik untuk mengontrol inflamasi sistemik seperti pada pasien PGK (Hansen, Watson dan Jones, 2004).
7. Farmakodinamik NAS
a. N-Asetil sistein sebagai pre-cursor Glutation (GSH) atau indirect antoxidant, direct antioxidant menetralisir oksidan (ROS dan RNS) menghilangkan keadaan stres oksidatif dan membaiki disfungsi sel (Oikawa, 2005)
b. N-Asetil sistein mengontrol pelepasan mediator pro-inflamasi sistemik seperti kemokin, sitokin (TNF, interleukin, interferon) agar bekerja tidak berlebihan sehingga menyebabkan inflamasi kronik (Borras dkk., 2004)
c. N-Asetil sistein bekerja sebagai immune-booster (meningkatkan sistem imunitas) dengan meningkatkan aktivitas sel imunitas (T-limfosit,
commit to user
makrofag, neutrofil) untuk memfagositosis dan melisis bakteri atau benda asing, sehingga memperbaiki daya tahan terhadap infeksi, meningkatkan kemampuan antioksidan, mengembalikan keseimbangan redox (reduced and oxidized) glutathione selular. Mengembalikan keseimbangan redox ini sangat penting dalam mengatur respon terhadap inflamasi (Hansen, Watson dan Jones, 2004).
d. N-Asetil sistein mencegah kerusakan membran sel dan lipid peroksidasi sehingga tidak terjadi dampak berlebihan dari leukotrein seperti vasokontriksi dan bronkokontriksi. Sebagai hasil akhir kerja NAS sebagai immune booster dapat mengurangi frekuensi dan keparahan infeksi (Voghel dkk., 2008).
e. N-Asetil sistein memperbaiki struktur, bentuk dan fungsi sel darah merah sebagai pembawa oksigen sehingga memperbaiki keadaan hypoxemia (Voghel dkk., 2008).
f. N-Asetil sistein bekerja sebagai true-mucolytic pada bronkhitis dan penyakit paru sudah banyak digunakan (Cuzzocrea dkk., 2001).
g. N-Asetil sistein mempunyai aktivitas fluidikasi atau pencairan yang kuat terhadap sekresi mucus dan mukopurulen dengan jalan depolimerisasi dari kompleks asam mukoprotein dan asam nukleat penyebab viskositas dari komponen-komponen mukoid dan purulenta dari sputum dan sekresi-sekresi lainnya, tambahan pula obat ini berefek sebagai anti flogistik dan mempercepat regulasi mukosa (Cuzzocrea dkk., 2001).
commit to user
h. Keracunan paracetamol aksidental atau sengaja. Dosis awal secara oral 140 mg/kg berat badan diberikan secepatnya 10 jam setelah masuknyabahan beracun, diikuti denagn 70 mg/kg berat badan yang diberikan setiap 4 jam selama 1-3 hari (Cuzzocrea dkk., 2001).
i. Uropathy dari iso dan cyclophosphamide. Pada siklus kemoterapi tertentu dengan iso dan cyclophosphamide sebanyak 1200 mg/m3 pemukaan tubuh selama 5 hari setiap 28 hari, acetylcysteine dapat diberikan secara oral dengan dosis masing masing 1 gram. Larutkan tablet ke dalam gelas yang berisi air (Cuzzocrea dkk., 2001).
8. Keamanan dan Dosis N-Asetil Sistein
Pada penderita dengan riwayat gastritis, sebaiknya diberikan setelah makan. Karena mengandung sucrose, tidak dianjurkan untuk penderita diabetes mellitus atau dapat diberikan bila kadar glukosenya terkontrol dalam batas normal. Pada beberapa penelitian baik pada hewan maupun manusia menunjukkan pemberian Acetylcysteine pada kehamilan dan ibu menyusui tidak menimbulkan efek teratogenik maupun efek samping berbahaya akan tetapi seperti obat-obatan lainnya pemberiannya hanya pada kasus yang benar-benar dibutuhkan dan selalu dibawah pengawasan dokter langsung (Borras dkk., 2007; Aguiar-Souto, 2008).
Tidak adanya efek samping yang bermakna selama periode puluhan tahun (> 45 tahun) membuktikan keamanan NAS dalam penggunaan terapetiknya. Tambahan pula banyak uji klinik kontrol internasional yang telah dilakukan pada lebih dari 3000 pasien, tidak ada
commit to user
reaksi efek samping bermakna secara statistik. Banyak uji klinik NAS dengan indikasi khusus menggunakan dosis tinggi atau dalam pengobatan jangka panjang telah memperlihatkan bahwa obat NAS ditoleransi dengan sangat baik bila diberikan secara oral atau parenteral. Pada laporan selama lebih dari 2 tahun pada 5 negara Eropa dimana NAS dipasarkan, dijumpai kadang-kadang kelainan gastro-intestinal ( nausea, vomitus, dispepsia), jarang berupa urtikaria, anoreksia, vomitus, meteorisme. Dapat digunakan pada dosis lebih tinggi NAS untuk kasus berat, karena batas keamanan (safety margin) NAS sangat luas dan LD 50 adalah 7.888 mg/ kg berat badan (Heloisa, 2005; Borras dkk., 2007; Aguiar-Souto, 2008).