commit to user i
PENGARUH N-ASETIL SISTEIN ORAL TERHADAP PENURUNAN KADAR TNF-α DAN PROKALSITONIN PADA PASIEN PENYAKIT
GINJAL KRONIS STADIUM V YANG MENJALANI CAPD DI RSUD DR. MOEWARDI
SURAKARTA
TESIS
Disusun untuk Memenuhi Sebagian Persyaratan Mencapai Derajat Magister Kesehatan Program Studi Magister Kedokteran Keluarga
Minat Utama Ilmu Biomedik
Oleh : Sri Marwanta
S 500 708025
PROGRAM PASCASARJANA UNIVERSITAS SEBELAS MARET
SURAKARTA 2012
commit to user ii
PENGARUH N-ASETIL SISTEIN ORAL TERHADAP PENURUNAN KADAR TNF-α DAN PROKALSITONIN PADA PASIEN PENYAKIT
GINJAL KRONIS STADIUM V YANG MENJALANI CAPD DI RSUD DR. MOEWARDI SURAKARTA TESIS Oleh Sri marwanta S 500 708025 Komisi
Pembimbing Nama Tanda tangan Tanggal
Pembimbing I Dr. H.M Bambang Purwanto,dr. SpPD KGH FINASIM
NIP. 194807191976091001 ………….. ……….
Pembimbing II Prof. Dr. HA Guntur Hermawan,dr. Sp.PD KPTI FINASIM
NIP. 19490506 19731010 001 ………….. ……….
Telah dinyatakan memenuhi syarat Pada tanggal,…September 2012
Ketua Program Studi Magister Kedokteran Keluarga
Dr. Hari Wujoso, dr. Sp F, M.M NIP.196210221995031001
commit to user iii
PENGARUH N-ASETIL SISTEIN ORAL TERHADAP PENURUNAN KADAR TNF-α DAN PROKALSITONIN PADA PASIEN PENYAKIT
GINJAL KRONIS STADIUM V YANG MENJALANI CAPD DI RSUD DR. MOEWARDI SURAKARTA TESIS Oleh Sri marwanta S 500 708025 Tim Penguji
Jabatan Nama Tanda Tangan
Ketua Dr. Hari Wujoso, dr. SpF, M.M
NIP. 196210221995031001 ………
Sekretaris Prof. Dr. Harsono Salimo, dr. SpA(K)
NIP. 19483131976101001 ………
Anggota Penguji 1. Dr. H.M Bambang Purwanto, dr. SpPD KGH FINASIM
NIP. 194807191976091001
2. Prof. Dr. HA Guntur Hermawan,dr. Sp.PD KPTI FINASIM
NIP. 19490506 19731010 001
……… ……… Mengetahui,
Direktur Program Pasca sarjana Ketua Program studi Magister Kedokteran Keluarga
Prof. Dr. Ir. Ahmad Yunus, MS NIP.196107171986011
Dr. Hari Wujoso, dr. SpF, M.M NIP. 196210221995031001
commit to user iv
PERNYATAAN
Nama : Sri Marwanta NIM : S500708025
Menyatakan dengan sesungguhnya bahwa tesis berjudul Pengaruh N- Asetil Sistein Oral Terhadap Penurunan Kadar TNF-α dan Prokalsitonin Pada Pasien Penyakit Ginjal Kronis Stadium V yang Menjalani CAPD di RSUD DR. Moewardi adalah betul-betul karya sendiri. Hal hal yang bukan karya saya dalam tesis tersebut diberi tanda citasi dan ditunjukkan dalam daftar pustaka.
Apabila di kemudian hari terbukti pernyataan saya tidak benar, maka saya bersedia menerima sanksi akademik berupa pencabutan tesis dan gelar yang saya peroleh dari tesis tersebut.
Surakarta, September 2012 Yang membuat pernyataan
commit to user v
KATA PENGANTAR
Puji syukur Alhamdulillahirabbil’alamin penulis panjatkan ke hadirat Allah SWT atas limpahan kasih sayang, rahmat dan hidayahNya sehingga penyusunanTesis yang berjudul Pengaruh N- Asetil Sistein Oral Terhadap Penurunan Kadar TNF-α dan Prokalsitonin Pada Pasien Penyakit Ginjal Kronis Stadium V yang Menjalani CAPD di RSUD Dr. Moewardi Surakarta ini dapat terselesaikan. Penelitian ini untuk Memenuhi Sebagian Persyaratan Mencapai Derajat Magister Kesehatan Program Studi Magister Kedokteran Keluarga (MKK) minat utama Ilmu Biomedik.
Pada kesempatan ini penyusun mengucapkan terima kasih yang tulus dan penghargaan yang tinggi kepada:
1. Prof. Dr. Ravik Karsidi, M.S., selaku Rektor Universitas Sebelas Maret Surakarta yang telah memberikan kemudahan penulis dalam melaksanakan pendidikan Pasca Sarjana Program studi Magister Kedokteran Keluarga minat utama Biomedik.
2. R. Basoeki Soetardjo drg. MMR sebagai Direktur RSUD Dr. Moewardi beserta seluruh staf direksi yang telah berkenan dan mengijinkan menjalani pendidikan PPDS interna.
3. Prof. Dr. Ir. Ahmad Yunus, MS sebagai Direktur Program Pasca Sarjana UNS beserta staf atas kebijakannya yang telah mendukung dalam penulisan penelitian tesis ini.
4. Dr. Hari Wujoso, dr. SpF, M.M sebagai Ketua Program Studi Magister Kedokteran Keluarga yang telah memberikan dorongan dan arahan kepada penulis untuk pelaksanaan dan penulisan tesis ini.
5. Prof. Dr. Harsono Salimo, dr. Sp.A (K) sebagai Sekretatis Program Studi Magister Kedokteran Keluarga minat utama Ilmu Biomedik yang telah memberikan dorongan kepada penulis untuk pelaksanaan dan penulisan penelitian tesis ini.
6. Prof. Dr. H. Zainal Arifin Adnan, dr. SpPD KR, FINASIM selaku Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Negeri Sebelas Maret Surakarta, yang telah
commit to user vi
memberikan kemudahan dan dukungan kepada penulis selama menjalani pendidikan PPDS Ilmu Penyakit Dalam.
7. Prof. Dr. HA. Guntur Hermawan, dr. SpPD KPTI, FINASIM selaku Kepala Bagian Ilmu Penyakit Dalam FK UNS/ RSUD Dr Moewardi dan sebagai pembimbing II, yang telah memberikan ijin dan bimbingan sehingga tugas penulisan tesis ini terwujud.
8. Dr. H.M. Bambang Purwanto, dr. SpPD KGH, FINASIM selaku Ketua Program Studi PPDS I Interna dan sebagai pembimbing I, yang telah membimbing dan memberikan pengarahan dalam penyusunan tesis ini, serta memberikan kemudahan penulis dalam melaksanakan pendidikan PPDS I Ilmu Penyakit Dalam.
9. Drs. Sumardi, MM selaku pembimbing statistik penelitian, yang dengan kesabaran telah membimbing dan memberikan pengarahan dalam penyusunan tesis.
10. Segenap dosen Program Magister Kedokteran Keluarga Universitas Sebelas Maret Surakarta yang telah membekali ilmu pengetahuan yang sangat berarti bagi peneliti.
11. Seluruh Staf Pengajar Ilmu Penyakit Dalam FK UNS/ RSUD Dr Moewardi Surakarta. Prof. Dr. H A Guntur Hermawan dr. SpPD KPTI FINASIM, Prof. Dr. Zainal Arifin Adnan, dr. SpPD KR FINASIM, Prof. Dr. Djoko Hardiman, dr. SpPD KEMD FINASIM, Dr. Bambang Purwanto, dr. SpPD KGH FINASIM, Suradi Maryono, dr. SpPD KHOM FINASIM, Sumarmi Soewoto dr. SpPD KGER FINASIM, Tatar Sumandjar, dr. SpPD KPTI FINASIM, Tantoro Harmono, dr. SpPD KGEH FINASIM, Trianta Yuli Pramana, dr. SpPD KGEH FINASIM, P Kusnanto, dr. SpPD KGEH FINASIM, Dr. Sugiarto, dr. SpPD FINASIM, Supriyanto Kartodarsono, dr. SpPD FINASIM, Supriyanto Muktiatmojo, dr. SpPD FINASIM, Dhani Redhono, dr. SpPD KPTI FINASIM, Wachid Putranto, dr. SpPD FINASIM, Arifin, dr. SpPD FINASIM, Fatichati Budiningsih, dr. SpPD, Agung Susanto, dr. SpPD, Arief Nurudin, dr. SpPD, Agus Joko Susanto, dr. SpPD dan Yulyani Werdiningsih, dr. SpPD yang telah
commit to user vii
memberi dorongan, bimbingan dan bantuan dalam segala bentuk sehingga penulis bisa menyelesaikan penyusunan tesis.
12. Seluruh teman sejawat Residen Penyakit Dalam yang telah memberikan dukungan dan bantuan kepada penulis baik dalam penelitian ini maupun selama menjalani pendidikan.
13. Istri, anak-anak, serta orang tua dan mertua, saudara, ipar maupun keponakan penulis yang telah memberikan dorongan baik moril maupun materil dalam menjalani pendidikan di Pasca Sarjana maupun PPDS I Interna.
14. Keluarga besar Bapak Rochmadi yang ikut serta menjaga dan mendidik anak anak selama ini.
15. Semua pihak yang tidak dapat penulis sebutkan satu-persatu, yang telah membantu penulis baik dalam menjalani pendidikan maupun dalam penelitian ini.
Penyusun menyadari bahwa dalam penyusunan dan penulisan tesis ini masih banyak terdapat kekurangan, untuk itu penyusun mohon maaf dan sangat mengharapkan saran serta kritik yang membangun dalam rangka perbaikan penulisan penelitian tesis ini.
Surakarta, September 2012 Penyusun
commit to user viii DAFTAR ISI
Halaman
HALAMAN JUDUL ... i
HALAMAN PENGESAHAN PEMBIMBING... ... ii
HALAMAN PENGESAHAN PENGUJI TESIS... ... iii
PERNYATAAN... ... iv
KATA PENGANTAR... ... v
DAFTAR ISI ... ... viii
DAFTAR GAMBAR... ... xi
DAFTAR TABEL ... ... xii
DAFTAR SINGKATAN ... ... xiii
ABSTRAK... ... xv BAB 1 PENDAHULUAN ... ... 1 1.1. Latar Belakang ... 1 1.2. Rumusan Masalah ... ... 3 1.3. Tujuan Penelitian ... ... 4 1.3.1. Tujuan umum ... ... 4 1.3.2. Tujuan khusus ... ... 4 1.4. Manfaat Penelitian ... ... 5 1.4.1. Manfaat teoritis ... ... 5 1.4.2. Manfaat terapan ... ... 5
BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA ... 6
2.1. Penyakit Ginjal Kronik ... 6
2.2. Etiologi Penyakit Ginjal Kronis ... 8
2.3. Pendekatan Diagnostik Penyakit Ginjal Kronis ... ... 8
2.4. Uremia ... ... 10
2.5. Program Terapi PGK... 12
2.6. Risiko Kardiovaskuler pada Penyakit Ginjal Kronis ... 13
commit to user ix
2.8. Stres Oksidatif pada Penyakit Ginjal Kronis ... ... 17
2.9. Continous Ambulatory Perotoneal Dialysis Dialisis ( CAPD) ... 19
2.10. Faktor Terkait Dialisis Peritoneal yang Mempengaruhi Inflamasi ... 28
2.11. Glutation ... ... 29
2.12. N-Asetil Sistein (NAS) ... ... 31
2.13. Tumor Necrosis Factor Alpha ... ... 43
2.14. Prokalsitonin ... ... 45
BAB 3 KERANGKA KONSEPTUAL DAN HIPOTESIS ... 51
3.1. Kerangka Konseptual ... ... 51
3.2. Hipotesis Penelitian ... ... 54
BAB 4 METODOLOGI PENELITIAN ... 55
4.1. Jenis dan Rancangan Penelitian ... . 55
4.1. Tempat Penelitian ... 55 4.3. Populasi Sampel ... ... 55 4.3.1. Populasi sasaran ... ... 55 4.3.2. Populasi sumber ... ... 55 4.3.3. Populasi sampel ... ... 55 4.4. Besar Sampel ... ... 55 4.5. Identifikasi Variabel ... ... 57 4.5.1. Variabel tergantung ... ... 57 4.5.2 . Variabel bebas ... ... 57 4.6. Definisi operasional ... 57 4.7. Waktu ... 63 4.8. Biaya ... ... 63 4.9. Cara Kerja ... ... 64 4.10. Analisa Stastitik ... ... 66 4.11. Alur Penelitian ... ... 67
BAB 5 HASIL PENELITIAN... ... 68
5.1. Proses Analisis Penelitian... ... 68
commit to user x
5.3. Analis Pengaruh NAS oral terhadap kadar TNF-α dan PCT ... 76
BAB 6 PEMBAHASAN ... 89
6.1. Hasil Utama ... 89
6.2. Keterbatasan Penelitian ... 95
BAB 7 KESIMPULAN, IMPLIKASI, DAN SARAN ... 96
7.1. Kesimpulan.. ... 96
7.2. Implikasi.. ... 96
7.3. Saran ... ... 96
DAFTAR PUSTAKA ... ... 97 LAMPIRAN
commit to user xi
DAFTAR GAMBAR
Gambar 2.1. Algoritme Program Terapi PGK ... ... 12
Gambar 2.2. Faktor risiko aterosklerosis pada uremia ... 14
Gambar 2.3. Menjelaskan pathogenesis PJV pada pasien PGK ... 15
Gambar 2.4. Representasi sederhana pembentukan superoksida dan hidrogen peroksida ... 19
Gambar 2.5. Struktur molekul glutation ... 30
Gambar 2.6. Dalam kondisi normal, ROS dari dalam sel dibersihkan oleh superoksida dismutase (SOD), katalase, atau glutathion (GSH) peroksidase... 31
Gambar 2.7. Struktur molekul N-asetilsistein …………... 33
Gambar 2.8. Dua langkah transfer elektron pada komplek II Q sitokrom c oksidoreduktase ... ... 34
Gambar 2.9. Metabolisme Sistein... ... 35
Gambar 2.10. Reaksi redoks GSH... ... 36
Gambar 2.11. Jalur terbentuknya sitokin proinflamasi... ... 44
Gambar 2.12. Jalur ekspresi sitokin dan inhibisi NFκB... 45
Gambar 2.13. Struktur dari Prokalsitonin ………...………... 49
Gambar 2.14. Jalur sintesa PCT... ... 50
Gambar 3.1. Kerangka Konsep Penelitian ... 53
Gambar 4.1. Diagram alur pemeriksaan TNF-α dan PCT ... 65
Gambar 4.2. Alur Penelitian . ... 67
Gambar 5.1. Perubahan Kadar TNF-α Sebelum dan Sesudah Perlakuan pada Kelompok Kontrol dan Perlakuan ... 81
Gambar 5.2. Perubahan Kadar PCT Sebelum dan Sesudah Perlakuan pada Kelompok Kontrol dan Perlakuan ... 82
Gambar 5.3. Mean Delta TNF-α dan Delta PCT Sebelum dan Sesudah Perlakuan pada Kelompok Kontrol dan Perlakuan ... 86
commit to user xii
DAFTAR TABEL
Tabel 2.1. Kriteria PGK ... 6
Tabel 2.2. Klasifikasi PGK atas dasar derajat penyakit ... ... 7
Tabel 2.3. Faktor risiko PGK ... 13
Tabel 2.4. Susunan Cairan Dialisat ... 22
Tabel 2.5. Cairan dan Solut yang diambil saat CAPD... ... 24
Tabel 5.1. Keluhan pasien setelah mendapatkan NAS oral dan Plasebo ... 72
Tabel 5.2. Deskripsi dan Uji Homogenitas Variabel Karakteristik Demografis dan Klinis Kuantitatif Subyek Penelitian ... ... 74
Tabel 5.3. Deskripsi dan Uji Data Variabel Karakteristik Demografis dan Klinis Kuanlitatif Subyek Penelitian : Jenis Kelamin ... 76
Tabel 5.4. Deskripsi dan Uji Normalitas Data Variabel utama kadar TNF-α dan PCT berdasarkan kelompok penelitian sebelum dan sesudah mendapatkan perlakuan. ... 77
Tabel 5.5. Perbedaan Kadar TNF-α dan PCT sebelum dan sesudah perberian plasebo pada kelompok kontrol. ... 79
Tabel 5.6. Perbedaan Kadar TNF-α dan PCT sebelum dan sesudah pemberian NAS oral pada kelompok perlakuan... ... 80
Tabel 5.7. Uji Mann Whitney beda 2 mean kadar TNF-α dan PCT berdasarkan Kelompok Sampel Sebelum Mendapatkan Perlakuan ... 84
Tabel 5.8. Uji Mann Whitney beda 2 mean kadar TNF-α dan PCT berdasarkan Kelompok Sampel Sesudah Mendapatkan Perlakuan ... 84
Tabel 5.9. Uji Beda 2 Mean Variabel Delta TNF-α dan Delta PCT Berdasarkan Kelompok Penelitian ... 85
Tabel 5.10. Korelasi Kadar TNF-α dan PCT sebelum dan sesudah mendapatkan perlakuan untuk Semua Kelompok Penelitian ... 87
commit to user xiii
DAFTAR SINGKATAN
ADMA : Asimetric Dimethylarginine
AGE : Advanced Glycosylation End Products ATP : Adenosin Triposphate
cAMP : cyclic Adenosine Monophosphat
CAPD : Continuous Ambulatory Peritoneal Dialysis CCPD : Continous Cyclic Perotoneal dialysis CRP : C- Reactive Protein
DP : Dialisis Peritoneal EC : Endothelial Cell
ELFA : Enzyme Linked Fluorecence Assay GSG-S : glutahione synthetase
GCS : Glutamylcysteine synthetase GGT : Gagal Ginjal Terminal GSHP : Glutathioneperoxidase Hb : Hemoglobin
HD : Hemodialisis Ht : Hematokrit
Hs-CRP : High sensitivity-C- Reactive Protein ICAM - 1 : Inter Cellulare Adhession Molecule-1 IFN – γ : Interferon Gamma
IL - 1ß : Interleukin- 1ß IL – 6 : Interleukin-6 IL – 8 : Interleukin – 8 IL-12 : Interleukin-12
IPD : Intermittent Peritoneal Dialysis kDA : Kilo Dalton
LFA : Leucocyte Functioning Antigen LFG : Laju Filtrasi Glomerulus
commit to user xiv LT : Leukotrien
MCP - 1 : Monocyte Chemoattractant Protein MPO : Myeloperoxidase
NAS : N-asetil sistein
NFκβ : Nuclear Factor Kappa Beta NO : Nitrite Oxyde
OAPP : Oxidation Advance Protein Plasma PAM : Peptidyl Amidating Mono-oxygenase PBMC : Peripheral Blood Mononuclear Cell PCT : Prokalsitonin
PG : Prostaglandin PGI : Prostasiklin PGE2 : Prostaglandin E2 PGES : Prostaglandin Synthase PGK : Penyakit Ginjal Kronis PJK : Penyakit Jantung Vaskuler PKV : Penyakit Kardio Vaskuler RCT : Randomized Contro l Trial ROS : Reactive Oksigen Species SAMe : S-Adenosyl Methionine SOD : Superoxide Dismutase TLR : Toll-like Receptor
TNF– α : Tumor Necrosis Factor – Alpha TXA2 : Tromboxane A2
VEGF : Vascular Endothel Growth Factor
VICAM -1 : Vasculare Inter Cellulare Adhession Molecule-1 VSMC : Vascular Smooth Muscle Cell
commit to user xv
Sri Marwanta. 2012. Pengaruh N- Asetil Sistein Oral Terhadap Penurunan Kadar TNF-α dan Procalsitonin Pada Pasien Penyakit Ginjal Kronis Stadium V yang Menjalani CAPD di RSUD DR. Moewardi. TESIS. Pembimbing I : Dr. H.M. Bambang Purwanto, dr. SpPD KGH FINASIM, II : Prof. Dr. HA Guntur Hermawan, dr. SpPD KPTI FINASIM. Program Studi Kedokteran Keluarga, Program Pascasarjana, Universitas Sebelas Maret Surakarta.
ABSTRAK
Latar Belakang
Penanda inflamasi seperti Tumor Necrosis Factor – Alpha (TNF-α) dan C reactive protein (CRP) meningkat seiring dengan penurunan fungsi ginjal menunjukkan bahwa Penyakit Ginjal Kronis (PGK) merupakan proses inflamasi kronis. Faktor terlibat dalam memicu proses inflamasi termasuk stres oksidatif. Proses inflamasi juga memicu pembentukan reactive oxygen species (ROS). N-asetilsistein merupakan senyawa yang mengandung tiol dengan efek antioksidan dan antiinflamasi.
Tujuan Penelitian
Untuk membuktikan pengaruh NAS oral terhadap penurunan TNF-α dan PCT pada pasien PGK stadium V yang menjalani CAPD, sehingga dapat menurunkan morbiditas dan mortalitas pasien.
Metode Penelitian
Jenis penelitian experimental dengan Randomized Control Trial (RCT), melibatkan 34 pasien PGK dengan CAPD dan memenuhi criteria inklusi dan eksklusi. Terbagi 17 pasien sebagai kelompok control (Plasebo) dan 17 pasien sebagai kelompok NAS oral. Dilakukan pemeriksaan data variabel – variabel penelitian sebelum dan sesudah perlakuan. Analisa statistic dengan SPSS.15 for windows .
Hasil Penelitian
Pada kelompok Kontrol didapatkan selisih TNF-α post dan pre - 0,14 ± 0,80, sedangkan pada kelompok NAS oral didapatkan selisih TNF-α post dan pre 0,56 ± 0,54, secara statistic bermakna dengan p=0,006.
Pada kelompok Kontrol didapatkan selisih PCT post dan pre - 0,095 ± 0,22 sedangkan pada kelompok NAS oral didapatkan selisih PCT post dan pre 0,50 ± 0,82 secara statistik bermakna dengan p<0,01. Korelasi Kadar TNF-α dan PCT sebelum perlakuan p= 0,016 dan sesudah mendapatkan perlakuan p= 0,002 untuk semua kelompok sampel.
Kesimpulan
NAS oral secara bermakna menurunkan kadar TNF-α dan PCT dibandingkan kontrol, dan ada korelasi antara kadar TNF-α dengan PCT pada pasien PGK stadium V yang menjalani CAPD.
Kata kunci : Penyakit Ginjal Kronis, Continous Ambulatory Peritoneal Dialysis, TNF-α, PCT, N- Asetil Sistein oral
commit to user xvi
Sri Marwanta. 2012. Effect of oral N- Asetil Cystein to decreased the level of TNF-α and Procalsitonin in stage V Chronic Kidney Disease patients with CAPD in Dr. Moewardi Hospital Surakarta. DISSERTATION. Supervisor I : Dr. H.M. Bambang Purwanto, dr. SpPD KGH FINASIM, II : Prof. Dr. HA Guntur Hermawan, dr. SpPD KPTI FINASIM. Program Study of Medical Family, Post-graduate Program of Sebelas Maret University Surakarta
ABSTRACT
Background
Inflammatory markers such as Tumor Necrosis Factor - Alpha (TNF-α) and C reactive protein (CRP) increases along with the decreased of renal function has shown that chronic kidney disease (CKD) is a chronic inflammatory process. Many factors involved in triggering inflammatory processes including oxidative stress. Inflammatory process also triggers the formation of reactive oxygen species (ROS). N-acetylcysteine is a compounds containing thiol with antioxidant and anti-inflammatory effects.
Objectives
To examine the effect of oral NAS in the decline of TNF-α and PCT in stage V CKD patients with CAPD, so that decrease the morbidity and mortality of the patients
Methods
Type of experimental research with Randomized Control Trial (RCT), involving 34 patients CKD with CAPD and complete inclusion and exclusion criteria. Divided 17 patients as a control group (Placebo) and 17 patients as a group of oral NAS. Examined the Variable data- research variables before and after treatment. Statistical analysis with SPSS.15 for windows.
Result
In the control group obtained the difference in TNF-α post and pre - 0.14 ± 0.80, whereas in group of oral NAS obtained the difference in TNF-α post and pre 0.56 ± 0.54, a statistically significant with p = 0.006. In the control group obtained the difference in PCT post and pre - 0.095 ± 0.22, while in group oral NAS obtained the difference in PCT post and pre 0.50 ± 0.82 was statistically significant with p<0,01. Correlation levels between TNF-α and PCT before treatment p = 0.016 and after getting treatment p = 0.002 for all sample groups.
Conclusion
Oral NAC significantly decrease the levels of TNF-α and PCT compared with controls, and there are correlation between levels of TNF-α with PCT in stage V CKD patients with CAPD.
Keywords: Chronic Kidney Disease, Continous Ambulatory Peritoneal Dialysis, TNF-α, PCT, oral N-Acetyl Cystein
commit to user
1 BAB I PENDAHULUAN
A. Latar Belakang
Peningkatan stres oksidatif dan inflamasi kronis pada pasien penyakit ginjal kronis (PGK) dan dialisis telah banyak didokumentasikan (Oberg dkk., 2004; Silverstein, 2009; Nanayakkara dan Gaillard, 2010; Fontanet dkk., 2011). Kedua kondisi tersebut telah diketahui terkait dengan peningkatan morbiditas maupun mortalitas akibat penyakit kardiovaskuler pada pasien PGK dan dialisis melalui keterlibatannya dalam inisiasi dan progresi proses aterogenesis (Fortes dkk, 2007; Silverstein, 2009 ; Nanayakkara dan Gaillard, 2010).
Penanda inflamasi seperti Tumor Necrosis Factor – Alpha (TNF-α) dan C reactive protein (CRP) meningkat seiring dengan penurunan fungsi ginjal menunjukkan bahwa PGK merupakan proses inflamasi kronis. Beberapa faktor dapat terlibat dalam memicu proses inflamasi termasuk stres oksidatif (Cachofeiro, 2008). Proses inflamasi sendiri juga dapat memicu pembentukan reactive oxygen species (ROS) terutama melalui myeloperoxidase (Himmelfarb dkk., 2005).
Akumulasi toksin uremia, sitokin proinflamasi, asymmetric dimethylarginine, homocysteine, dan protein yang termodifikasi oleh glikasi non-enzimatik terkait dengan inflamasi vaskuler, disfungsi endotel, dan induksi stres oksidatif vaskuler. Penggunaan dialisis peritoneal sebagai salah satu terapi pengganti ginjal menambah faktor yang menginduksi inflamasi
commit to user
dan stres oksidatif seperti infeksi kronis dan faktor-faktor terkait cairan dialisat (Fortes dkk., 2007).
Tumor Necrosis Factor – Alpha adalah suatu sitokin yang bersifat pleiotropik yang mempunyai kemampuan besar terhadap efek proinflamasi pada aterosklerosis. Keterlibatan TNF-α dalam patogenesis aterosklerosis didukung oleh adanya plak aterosklerosis pada manusia. Selain itu, kadar TNF-α dalam sirkulasi berhubungan dengan peningkatan risiko infark miokardium yang berulang (Malaponte, 2002).
Akhir-akhir ini, prokalsitonin (PCT) telah dipertimbangkan sebagai penanda yang berguna untuk evaluasi mikro-inflamasi dan biokompabilitas membran dialisis pada pasien dialisis tanpa infeksi. Endotoksin dan sitokin proinflamasi seperti TNF-α dan interleukin-1β (IL-1β) menginduksi ekspresi PCT mRNA pada leukosit mononuklear manusia. Pasien tanpa infeksi pada dialisis menunjukkan peningkatan sekresi PCT dari sel polimorfonuklear dibandingkan kontrol sehat ( Akbulut, 2005; Conti dkk., 2005).
Pasien uremia, pada PGK ( penyakit ginjal kronis) terutama mereka yang menjalani dialisis, berada pada risiko tinggi untuk mengalami kerusakan akibat stres oksidatif (Alhamdani dan Mohamed-Saiel, 2005). Ketidakseimbangan antara produksi ROS dan pertahanan antioksidan menghasilkan kondisi stres oksidatif, yang dapat muncul baik dari defisiensi antioksidan (seperti glutation, askorbat, atau α-tokoferol) atau peningkatan pembentukan ROS seperti peroksinitrit (OONO-), asam hipoklorin (HOCL), atau anion superoksida (Nanayakkara dan Gaillard, 2010).
commit to user
Banyaknya data yang mendukung konsep bahwa peningkatan stres oksidatif berkontribusi dalam komplikasi kardiovaskuler pada PGK, maka dapat dihipotesiskan bahwa terapi antioksidan dapat bermanfaat dalam menurunkan komplikasi kardiovaskuler. Dalam suatu penelitian random, terapi pasien dialisis peritoneal dengan antioksidan N-asetil-L-sistein (NAS) dapat menurunkan kejadian kardiovaskuler pada kelompok terapi dibandingkan dengan plasebo. Di samping itu, NAS juga diketahui dapat menurunkan penanda inflamasi pada sebuah penelitian terkontrol plasebo (Nascimento dkk., 2010).
N-asetilsistein merupakan suatu senyawa yang mengandung tiol dengan efek antioksidan dan antiinflamasi (Cuzzocrea dkk., 2001; Nascimento dkk., 2010). Efek antioksidan NAS dapat terjadi secara langsung melalui interaksi dengan ROS elektrofilik maupun sebagai prekusor glutation (Dekhuijzen, 2004), suatu antioksidan vital yang melindungi sel dari stres oksidatif yang diketahui menurun pada PGK (Santangelo dkk., 2004).
Dalam penelitian ini penulis ingin meneliti pengaruh suplementasi NAS oral terhadap penanda inflamasi yaitu TNF-α dan prokalsitonin (PCT) pada pasien PGK yang menjalani Continuous Ambulatory Peritoneal Dialysis (CAPD).
B. Rumusan Masalah
1. Adakah pengaruh pemberian NAS oral terhadap penurunan kadar TNF-α pada pasien PGK stadium V yang menjalani CAPD ?
commit to user
2. Adakah pengaruh pemberian NAS oral terhadap penurunan kadar PCT pada pasien PGK stadium V yang menjalani CAPD ?
3. Adakah korelasi antara kadar TNF-α dengan PCT pada pasien PGK stadium V yang menjalani CAPD ?
C. Tujuan Penelitian 1. Tujuan umum
Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui pengaruh NAS oral terhadap penurunan kadar TNF-α dan PCT pada pasien PGK stadium V yang menjalani CAPD.
2. Tujuan khusus
a. Membuktikan adanya pengaruh NAS oral terhadap penurunan kadar TNF-α pada pasien PGK stadium V yang menjalani CAPD.
b. Membuktikan adanya pengaruh NAS oral terhadap penurunan kadar PCT pada pasien PGK stadium V yang menjalani CAPD.
c. Membuktikan adanya korelasi kadar TNF-α dengan PCT pada pasien PGK stadium V yang menjalani CAPD.
D. Manfaat Penelitian 1. Manfaat Teoritis
Memberikan bukti empiris terhadap teori bahwa NAS oral berpengaruh terhadap penurunan kadar TNF- α dan PCT, dan adanya
commit to user
korelasi kadar TNF-α dengan PCT pada pasien PGK stadium V yang menjalani CAPD.
2. Manfaat Terapan
a. Efek NAS oral terhadap penurunan proses inflamasi pada pasien PGK stadium V yang menjalani CAPD.
b. Menurunkan angka kesakitan dan kematian pasien PGK stadium V yang menjalani CAPD di RSUD Dr. Moewardi Surakarta.
commit to user
6 BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
A. Penyakit Ginjal Kronis
Penyakit Ginjal Kronis (PGK) adalah suatu proses patofisiologis dengan etiologi yang beragam yang dapat mengakibatkan penurunan fungsi ginjal secara progresif dan pada umumnya akan berakhir dengan gagal ginjal. Gagal ginjal adalah suatu keadaan klinis yang ditandai dengan penurunan fungsi ginjal yang ireversibel, dimana pada suatu derajat sehingga memerlukan terapi pengganti ginjal yang tetap, baik berupa dialisis atau transplantasi ginjal (Suwitra, 2006).
Batasan PGK pada pedoman K/DOQI adalah kerusakan ginjal yang terjadi selama atau lebih dari tiga bulan, berdasarkan kelainan patologik atau petanda kerusakan ginjal seperti kelainan pada urinalisis. Selain itu, batasan ini juga memperhatikan derajat fungsi ginjal atau laju filtrasi glomerulus (LFG), seperti terlihat pada Tabel 2.1. (Suwitra, 2006).
Tabel 2.1. Kriteria PGK (Suwitra, 2006). Kriteria PGK
1. Kerusakan ginjal (renal damage) yang terjadi lebih dari 3 bulan, berupa kelainan struktural atau fungsional, dengan atau tanpa penurunan laju filtrasi glomerulus (LFG), dengan manifestasi :
Kelainan patologis
Terdapat tanda kelainan ginjal, termasuk kelainan dalam komposisi darah atau urin, atau kelainan dalam test pencitraan (imaging test)
2. Laju filtrasi glomerulus (LFG) kurang dari 60 ml/menit/1,73m2 selama 3 bulan dengan atau tanpa kerusakan ginjal.
commit to user
Klasifikasi stadium pada individu dengan PGK ditentukan oleh nilai laju filtrasi glomerulus, yaitu stadium yang lebih tinggi menunjukkan nilai laju filtrasi glomerulus yang lebih rendah (Tabel 2.2.) (Suwitra, 2006).
Tabel 2.2. Klasifikasi PGK atas dasar derajat penyakit dan rencana penatalaksanaannya (Suwitra, 2006).
Derajat Penjelasan LFG Rencana tatalaksana 1 Kerusakan ginjal
dengan LFG normal atau meningkat
≥ 90 Terapi penyakit dasar, kondisi komorbid, evaluasi pemburukan (progresi) fungsi ginjal, memperkecil risiko kardiovaskuler 2 Kerusakan ginjal
dengan LFG turun ringan
60 – 89 Menghambat pemburukan (progresi) fungsi ginjal 3 Kerusakan ginjal
dengan LFG turun sedang
30 – 59 Evaluasi dan terapi komplikasi
4 Kerusakan ginjal dengan LFG turun berat
15 – 29 Persiapan untuk terapi pengganti ginjal
5
Gagal ginjal < 15 / dialisa
Terapi pengganti ginjal
Klasifikasi atas dasar derajat penyakit dibuat atas dasar LFG, yang dihitung dengan menggunakan rumus Kockcroft-Gault sebagai berikut (Suwitra, 2006) :
LFG (60 ml/menit/1,73m2) =
*) pada perempuan dikalikan 0,85
72 x kreatinin plasma(mg/dl) (140-umur) x berat
commit to user B. Etiologi Penyakit Ginjal Kronis
Beberapa etiologi PGK yang sering kita jumpai, diantaranya adalah : glomerulonefritis baik primer maupun sekunder, penyakit ginjal herediter, hipertensi esensial, uropati obstruktif, infeksi saluran kemih dan ginjal (pielonefritis), nefritis interstisial (Sukandar, 2006).
C. Pendekatan Diagnostik Penyakit Ginjal Kronis 1. Gambaran klinis
Gambaran klinis pasien PGK meliputi (Suwitra, 2006):
a. Sesuai penyakit yang mendasari seperti diabetes mellitus, infeksi traktus urinarius, batu traktus urinarius, hipertensi, hiperurisemia, Lupus Eritematosus Sistemik (LES) dan lain sebagainya.
b. Sindroma uremia, terdiri dari : lemah, letargia, anoreksia, mual muntah, nokturia, kelebihan volume cairan (volume overload), neuropati perifer, pruritus, uremic frost, perikarditis, kejang-kejang sampai koma.
c. Gejala komplikasi : hipertensi, anemia, osteodistrofi renal, payah jantung, asidosis metabolik, gangguan keseimbangan elektrolit.
Uremia adalah suatu keadaan dimana terjadi peningkatan kadar nitrogen urea dalam serum (azotemia) yang terjadi pada pasien gagal ginjal. Gejala uremia muncul ketika LFG turun sampai kurang lebih 20% dari normal. Uremia pada pasien PGK yang menjalani dialisis, diduga menyebabkan peningkatan kadar sitokin, disamping itu proses dialisis itu sendiri turut memberikan kontribusi terhadap peningkatan sekresi sitokin.
commit to user
Tetapi dengan dialisis yang rutin dan jangka panjang akan terjadi penurunan jumlah sitokin secara bermakna bila dibanding dengan pasien PGK yang hanya diterapi konservatif (Malaponte, 2002; Sukandar, 2006). 2. Gambaran laboratoris
Gambaran laboratorium penyakit ginjal kronik meliputi (Suwitra, 2006): a. Sesuai dengan penyakit yang mendasarinya. Penurunan fungsi ginjal
berupa peningkatan kadar ureum dan kreatinin serum, penurunan LFG yang dihitung menggunakan rumus Kockcroft-Gault. Kadar kreatinin serum saja tidak bisa dipergunakan untuk memperkirakan fungsi ginjal.
b. Kelainan biokimiawi darah meliputi penurunan kadar hemoglobin, peningkatan kadar asam urat, hiper atau hipokalemia, hiponatremia, hiper atau hipokloremia, hiperfosfatemia, hipokalsemia, asidosis metabolik.
c. Kelainan urinalisis meliputi, proteinuria, hematuria, leukosuria, cast, dan isostenuria.
3. Gambaran radiologis
Pemeriksaan radiologis penyakit ginjal kronis meliputi (Suwitra, 2006): a. Foto polos abdomen, bisa tampak batu radio-opak.
b. Pielografi intra-vena jarang dikerjakan, karena kontras sering tidak bisa melewati filter glomerulus, di samping kekhawatiran terjadinya pengaruh toksik oleh kontras terhadap ginjal yang sudah mengalami kerusakan.
commit to user
c. Pielografi antegrad atau retrograd dilakukan sesuai indikasi.
d. Ultrasonografi ginjal bisa memperlihatkan ukuran ginjal yang mengecil, korteks yang menipis, adanya hidronefrosis atau batu ginjal, kista, massa, kalsifikasi.
e. Pemeriksaan pemindaian ginjal atau renografi dikerjakan bila ada indikasi.
4. Biopsi dan pemeriksaan histopatologi ginjal
Biopsi dan pemeriksaan histopatologi ginjal dilakukan pada pasien dengan ukuran ginjal yang masih mendekati normal, di mana diagnosis secara noninvasif tidak bisa ditegakkan. Pemeriksaan histopatologi ini bertujuan untuk mengetahui etiologi, menetapkan terapi, prognosis, dan mengevaluasi hasil terapi yang telah diberikan. Biopsi ginjal indikasi-kontra dilakukan pada keadaan di mana ukuran ginjal yang sudah mengecil (contracted kidney), ginjal polikistik, hipertensi yang tidak terkendali, infeksi perinefrik, gangguan pembekuan darah, gagal nafas, dan obesitas (Suwitra, 2006).
D. Uremia
Uremia adalah suatu keadaan dimana terjadi peningkatan kadar nitrogen urea dalam serum (azotemia) yang terjadi pada pasien gagal ginjal. Gejala uremia muncul ketika LFG turun sampai kurang lebih 20% dari normal. Uremia juga merupakan suatu tanda proinflamasi kronik seperti C-Reactive Protein (CRP) dan meningkatnya kadar sitokin proinflamasi yang
commit to user
berhubungan dengan peningkatan angka kematian. Sitokin ini serta rangsangan inflamasi diduga mempunyai peran yang penting terhadap progresifitas terjadinya proses aterosklerosis (Nolan, 2005). Sampai saat ini donor ginjal masih sedikit, sehingga terapi uremia didominasi oleh dialisis (Sukandar, 2006; Meyer dan Hostetter, 2007).
Pasien yang menjalani dialisis, mikroinflamasi menjadi proses predisposisi dari cepatnya proses aterosklerosis dan komplikasi Penyakit Jantung Vaskuler (PJV). Mikroinflamasi ini akan meningkatkan proses aterosklerosis pada pasien yang menjalani dialisis kronik serta berhubungan dengan suatu keadaan inflamasi dan kalsifikasi arteri koroner (Kras’niak dkk., 2007).
Saat ini dapat dipahami bahwa ada hubungan antara milieu uremia yang merupakan suatu keadaan inflamasi ringan berjalan kronik. Dari beberapa data menunjukkan bahwa fungsi ginjal memegang peranan yang penting pada proses inflamasi, serta fungsi ginjal yang menurun ini berhubungan dengan meningkatnya respon inflamasi (Suliman dan Stenvikel, 2008).
Uremia pada pasien PGK yang menjalani dialisis, diduga menyebabkan peningkatan kadar sitokin, disamping itu proses dialisis itu sendiri turut memberikan kontribusi terhadap peningkatan sekresi sitokin. Dalam hal ini, membran dialisis (peritoneum) dapat merangsang meningkatnya pelepasan sitokin saat kontak dengan cairan dialisat. Tetapi dengan dialisis yang rutin dan jangka panjang akan terjadi penurunan jumlah
commit to user
sitokin secara bermakna bila dibanding dengan pasien PGK yang hanya diterapi konservatif (Malaponte, 2002; Sukandar, 2006).
E. Program Terapi PGK
Pada pasien PGK, kematian tersering diakibatkan oleh penyakit jantung vaskuler dengan mortalitas antara 40% hingga 50% jika disertai gangguan serebrovaskuler pada pasien yang dilakukan dialisis reguler (Amaresan, 2005; Sukandar, 2006).
Perubahan - perubahan faal ginjal /LFG, bersifat individual untuk setiap pasien gagal ginjal kronis, lama terapi konservatif bervariasi, dari bulan sampai tahun. Pada gambar 2.1., akan terungkap algoritme program terapi PGK (Sukandar, 2006).
Gambar 2.1. Algoritme Program Terapi PGK (Sukandar, 2006).
PGK KK KK
Penyakit Ginjal Terminal
Dialisis Hemodialisa CAPD Meninggal Transplantasi Gagal Berhasil Dialisis
commit to user
Sebelum dilakukan dialisis pada pasien dengan uremia, telah terjadi inflamasi kronis. Uremia yang berkaitan dengan inflamasi, menjadi penentu yang menjelaskan tetap tingginya kematian akibat penyakit jantung vaskuler pada PGK. Aterosklerosis merupakan salah satu penyebab utama morbiditas dan mortalitas pasien PGK (Papagiani dkk.,2003 ; Massy dkk., 2005).
Tiga faktor penting yang berperan pada kerusakan vaskuler pada PGK yaitu :
Tabel 2.3. Faktor risiko PGK. Faktor risiko
1. Faktor risiko klasik (framingham) - Hipertensi
- Dislipidemia - Merokok
- Diabetes melitus
2. Kelainanan yang terjadi pada PGK - Uremia
- Sekunder hiperparatiroid
- Paparan pada bioinkompabilitas membran dialisis - Cairan dialisat tidak steril
3. Lain-lain
- Hiperhomosisteinemia - Aktifitas simpatik meningkat
- Akumulasi inhibisi endogen : NO, ADMA (Asimetric Di Metil Arginin) (Tripepi, Zoccali dan Mallamaci, 2003)
F. Risiko Kardiovaskuler pada Penyakit Ginjal Kronis
Pasien PGK memiliki risiko tradisional dan non tradisional yang besar untuk penyakit jantung vaskuler (PJV), tetapi mekanisme spesifik yang
commit to user
memediasi meningkatnya PJV belum diketahui secara pasti. Proses utama penyebab aterosklerosis telah memasukkan inflamasi sebagai faktor yang memperberat aterosklerosis (Stinghen dan Pecoits-Filho, 2007).
Pasien dengan hiperuremia kronis yang disebabkan baik oleh faktor-faktor renal maupun non renal, faktor-faktor risiko penyakit jantung dan aterosklerosis saling mempengaruhi sebagai komorbiditas, seperti terlihat pada Gambar 2.2 (Santoro dan Mancini, 2002).
Gambar 2.2. Faktor risiko aterosklerosis pada uremia (Santoro dan Mancini, 2002).
Sedangkan Gambar 2.3. menjelaskan bahwa PGK menstimulasi akumulasi toksin ureum, produksi ROS serta gangguan metabolisme mineral. Akibatnya, akan menstimulasi sitokin pro inflamasi sistemik seperti TNF-α dan IL-1 merangsang pembentukan CRP dan fibrinogen serta respon vaskuler (MCP-1, IL-1β, ICAM-1 dan VCAM-1), yang nantinya akan menyebabkan stimulasi disfungsi
KLASIK Hipertensi Hiperlipidemia Diabetes Merokok TERKAIT-UREMIA ↑ LDL teroksidasi Radikal bebas Hiperhomosisteinemia Infeksi: herpes, klamidia Asidosis Toksin TERKAIT-DIALISIS Bioinkompatibilitas Infeksi Endotoksin DISFUNGSI ENDOTEL PELEPASAN SITOKIN PROINFLAMASI
PROTEIN REAKTAN FASE AKUT ↑(CPR, SAA, FIBRINOGEN)
↓
RESPON INFLAMASI SISTEMIK ↓
commit to user
endotel, memudahkan terjadinya pembentukan plak dan proses terjadinya aterosklerosis (Stinghen dan Pecoits-Filho, 2007).
Gambar 2.3. Menjelaskan pathogenesis PJV pada pasien PGK (Stinghen dan Pecoits-Filho, 2007).
Selama berlangsungnya PGK akumulasi ureum akan meningkatkan toksiksitas ureum yang dapat dihubungkan dengan meningkatnya perburukan PJV. Toksin ureum terdiri dari kelompok zat yang heterogen seperti zat organik dan peptida yang pada kondisi normal diekskresikan lewat ginjal yang sehat dan ditahan jika didapatkan gangguan fungsi ginjal. Secara teori pada PGK toksin ureum dapat menyebabkan perubahan fenotip sel-sel endotel dimana lebih mudah mensintesa dan mengekspresikan molekul adesi seperti: Vasculer Adhesion Molecule -1 (VCAM-1), Intercelluler Adhesion Molecule-1 (ICAM-1) dan
commit to user
kemokin seperti monocyte chemoattractant protein - 1 (MCP - 1) dan interleukin-8 (IL-interleukin-8) (Stinghen dan Pecoits-Filho,2007).
Penderita PGK dengan uremia terjadi peningkatan kadar atau sintesa IL-1β dan TNF-α. IL-IL-1β akan merangsang endotel mengekspresikan ICAM-1. ICAM-1 akan berikatan dengan Leucocyte Functioning Antigen (LFA) sehingga monosit akan terikat pada permukaan endotel dan dimasukan ke subendotel (per-diapedesis) akibatnya monosit berubah menjadi makrofag. Makrofag akan memakan LDL (vLDL dan LDL yang telah diopsonifikasi oleh ROS), sehingga makrofag terus memakan LDL dan vLDL tersebut menjadi foam cell. Foam cell akan mengekspresikan growth factor dan sitokin yang lain sehingga membentuk plak aterosklerosis (Guntur, 2001; Purwanto, 2008).
G. Inflamasi pada Pasien Penyakit Ginjal Kronis
Inflamasi kronis terdapat pada penyakit ginjal kronis tanpa adanya infeksi akut atau penyakit sistemik aktif. Telah dibuktikan bahwa peningkatan CRP serum terdapat pada 30-60% pasien dialisis dan berkorelasi dengan prevalensi penyakit kardiovaskuler (PJV) yang tinggi pada populasi tersebut. Hal tersebut tidak terbatas pada pasien dengan PGK tahap akhir yang telah menjalani dialisis, bahkan pasien dengan gangguan fungsi ginjal yang ringan menunjukkan tanda-tanda mikro-inflamasi (Sarnak, 2003). Tampaknya bahwa peningkatan klirens sitokin proinflamasi yang bersirkulasi, endotoksemia akibat volume overload, dan stres oksidatif berkontribusi pada fenomena tersebut. Saat dialisis diperlukan, faktor tambahan juga perlu dipertimbangkan (Alscher dan Thomas, 2005).
commit to user
Faktor terkait metode dialisis yang berkontribusi terhadap inflamasi antara lain penggunaan cairan yang bioincompatible dan episode infeksi terkait dialisis peritoneal, yang dapat berakibat pada peningkatan sitokin proinflamasi(Alscher dan Thomas, 2005).
H. Stres Oksidatif pada Penyakit Ginjal Kronis
Ketidakseimbangan antara produksi ROS dan pertahanan antioksidan menghasilkan kondisi stres oksidatif, yang dapat muncul baik dari defisiensi antioksidan (seperti glutation, askorbat, atau α-tokoferol) atau peningkatan pembentukan ROS seperti peroksinitrit (OONO-), asam hipoklorin (HOCL), atau anion superoksida (Nanayakkara, 2010; Sigma, 2011). Oksidasi low-density lipoprotein (ox-LDL) diyakini sebagai langkah kunci dalam inisiasi aterosklerosis. Sehingga, stres oksidatif juga diyakini sebagai salah satu mekanisme peningkatan risiko kardiovaskuler pada PGK (Himmelfarb dkk., 2002).
Ketersediaan NO pada disfungsi ginjal telah terganggu oleh peningkatan kadar ADMA. Angiotensin II (Ang II) menstimulasi pembentukan ROS intraseluler seperti anion superoksida dan hidrogen peroksida. Ang II mengaktifkan beberapa subunit NADPH oksidase dan juga meningkatkan pembentukan ROS di dalam mitokondria. Peningkatan O2-, yang dibentuk oleh
NADPH oksidase dan xanthin oxidase yang akan menurunkan ketersediaan NO, menginduksi disfungsi sel endotel dan sel otot polos vaskuler. Superoksida juga bereaksi dengan NO untuk membentuk peroksinitrit ONOO- yang merusak
commit to user
jaringan dan menginduksi disfungsi mitokondria (Oikawa, 2005; Nanayakkara dan Gaillard, 2010).
Superoksida dismutase (SOD) mengubah superoksida menjadi H2O2 yang
dapat memasuki sel dengan mudah. Oksidan hidrogen peroksida (H2O2) yang
kurang reaktif kemudian direduksi menjadi air dan oksigen oleh katalase dan glutation peroksidase. Sistem glutation sangat penting untuk perlindungan melawan stres oksidatif. Selain itu, H2O2 dapat dikonversi menjadi radikal
hidroksil (OH--), ROS yang paling reaktif dan toksik, melalui reaksi Harber-Weiss atau Fenton. Dengan adanya myeloperoxidase (MPO) dari neutrofil, H2O2
membentuk oksidan tambahan (Gambar 2.4.) (Nanayakkara dan Gaillard, 2010). Beberapa penelitian mengindikasikan bahwa PGK menginduksi kondisi stres oksidatif yang dapat dideteksi jauh sebelum menjalani terapi dialisis dan memburuk seiring dengan progresi gagal ginjal. Stres oksidatif pada PGK dengan CAPD dapat terjadi melalui mekanisme berikut: (1) Aktivasi komplemen saat membran peritoneum kontak dengan cairan dialisat, memicu aktifasi fagosit neutrofil polimorfonuklear dan monosit. (2) Stimulasi pelepasan NADPH - oksidase fagosit menyebabkan reduksi molekul oksigen pada anion superoksida, yang setelah aksi superoksida dismutase, meningkatkan hidrogen peroksida dan kaskade ROS. (3) Myeloperoxidase yang dilepaskan dari degranulasi neutrofil memicu pembentukan oksidasi klorinasi jangka panjang melalui reaksi katalisasi antara hidrogen peroksida dan klorida, dan (4) Sitokin pro-inflamasi yang dilepaskan oleh monosit juga berkontribusi memperkuat pelepasan ROS (Santangelo dkk., 2004).
commit to user
Gambar 2.4. Representasi sederhana pembentukan superoksida dan hidrogen peroksida. ADMA = asymmetric dimethylarginine; ROS = reactive oxigen species; SOD = superoxide dismutase; EC = endothelial cell; VSMC = vascular smooth muscle cell; GSHP = glutathioneperoxidase; MPO = myeloperoxidase; NF-kB = nuclear factor kB; AGE = advanced glycosylation end products (Nanayakkara dan Gaillard, 2010).
I. Continous Ambulatory Peritoneal Dialysis ( CAPD )
Continous Ambulatory Peritoneal Dialysis (CAPD) adalah salah satu bentuk Dialisis Peritoneal (DP) kronis untuk pasien dengan gagal ginjal terminal (GGT). GGT adalah merupakan stadium akhir PGK saat pasien sudah tidak dapat lagi dipertahankan secara konservatif dan memerlukan terapi pengganti (renal replacement terapi). Terapi pengganti dapat berupa dialisis kronis atau transplantasi ginjal. Dialisis kronik dapat berupa Hemodialisis (HD) dan DP. Dialisis Peritoneal dapat berupa (Sukandar, 2006; Parsudi dan Roesli, 2009) :
commit to user
a. Intermittent Peritoneal Dialysis (IPD). IPD dilakukan 3-4 kali perminggu dan setiap kali dialysis selama 8-14 jam. Jadi pada prinsipnya sama seperti HD kronis hanya waktu yang diperlukan setiap kali dialisis lebih lama karena efisiensinya jauh dibawah HD.
b. Continous Cyclic Perotoneal dialysis (CCPD). CCPD dilakukan tiap hari dan dilakukan waktu malam hari, penggantian cairan dialisis sebanyak 3-4 kali. Cairan dialisis terakhir dibiarkan dalam kavum peritoneum selama 12-14 jam. Pada waktu malam cairan dialisis dibiarkan dalam kavum peritoneum selama 21/2- 3 jam.
c. Continous Ambulatory Peritoneal Dialysis (CAPD). CAPD dilakukan 3-5 kali per hari, tujuh hari perminggu dengan setiap kali cairan dialisis dalam kavum peritoneum (dwell-time) lebih dari empat jam. Pada umumnya dwell time pada waktu siang 4-6 jam, sedangkan waktu malam delapan jam. CAPD memberikan klirens ureum sama dengan yang dicapai HD 15 jam per minggu, namun klirens solute dengan Berat Molekul antara 1.000-5.000 Dalton ( middle molecule) 4-8 kali lebih besar dari HD. Middle molecule dianggap sebagai bahan toksin uremia. CAPD terbukti dapat mengendalikan keluh kesah dan gejala uremia dengan baik, namun penurunan konsentrasi toksin metabolik uremia tidak cepat, sehingga CAPD sebaiknya dimulai setelah dicapai pengendalian adekuat intoksikasi metabolik akut dengan teknik dialisis lain yang lebih efisien (HD atau IPD).
commit to user
Saat ini CAPD dianggap sebagai salah satu bentuk dialisis yang sudah mantap dan merupakan dialisis pilihan bagi pasien yang amat muda, usia lanjut dan penyandang diabetes mellitus. Sisanya pemilihan antara CAPD dan HD tergantung dari fasilitas dialisis, kecocokan serta pilihan pasien. Kesederhanaan, keamanan dan kenyamanan hidup tanpa mesin, keadaan klinis yang baik, kebebasan pasien merupakan daya tarik CAPD bagi dokter maupun pasien (Sukandar, 2006; Parsudi dan Roesli, 2009) .
Problem utama sampai saat ini yang masih memerlukan perhatian adalah komplikasi peritonitis, meskipun saat ini dengan kemajuan teknologi angka kejadian peritonitis sudah dapat ditekan sekecil mungkin. Pasien survival CAPD 1-5 tahun berturut – turut 99%, 77%, 67%, 60% dan 42%, sedangkan teknikal survival berturut – turut 77%, 58%, 46%, 40% dan 21 % (Suwitra, 2006; Parsudi dan Roesli, 2009).
1. Prosedur CAPD dan Dialisat
Prosedur CAPD adalah suatu teknik dialisis konik dengan efisiensi rendah sehingga bila tidak dilakukan 24 jam per hari dan tujuh hari perminggu tidak adekuat untuk mempertahankan pasien GGK stadium akhir. Kebanyakan pasien memerlukan rata-rata empat kali pergantian per hari. Saat pergantian disesuaikan dengan waktu yang paling enak bagi pasien dengan syarat dwell time tidak boleh kurang dari 4 jam karena dalam waktu empat jam baru akan terjadi keseimbangan kadar ureum antara plasma darah dan cairan dialisat. Ultrafiltrasi diperlukan untuk
commit to user
mengeluarkan cairan dari badan dan dapat dicapai dengan cairan dialisat hipertonik. Ultrafiltrasi sebanyak 2.000 ml dapat dicapai dengan dua kali pergantian dengan cairan dialisat 4,25%. Bila ultrafiltrasi kita lakukan terlalu cepat dapat terjadi kram, mual, muntah dan hipotensi ortostatik (Sukandar, 2006; Parsudi dan Roesli, 2009).
2. Cairan Dialisat
Cairan dialisat yang ada pada saat ini di Indonesia terdiri atas tiga macam cairan yaitu dengan kadar dekstrosa 1,5 %, 2,5% dan 4,25% dalam kantong plastik dua liter. Susunan cairan dialisat sama dengan susunan elektrolit plasma darah normal tanpa kalium dengan osmolalitas lebih tinggi dari plasma (osmolalitas plasma 280 mOsm/L) dan ditambah laktat(Tabel 2.4.). Bila pasien normokalemia atau hipokalemia, perlu penambahan Kcl sampai konsentrasi 4 mEq/L untuk mencegah hipokalemia berat. Heparin perlu ditambahkan bila ada peritonitis atau cairan dialisat mengandung fibrin atau protein terlalu banyak untuk mencegah tersumbatnya kateter dengan dosis 1.000-2.000 USP unit per liter cairan dialisat (Suwitra, 2006; Parsudi dan Roesli, 2009).
Tabel 2.4. Susunan Cairan Dialisat ( Travenol) Konsentrasi Dekstrosa Osmolalitas (mOsM/L) PH Na Ca Mg Cl Laktat 1,5% 2,5% 4,25% 347 398 486 5,5 5,5 5,5 132 132 132 3,5 3,5 3,5 1,5 1,5 1,5 102 102 102 35 35 35
commit to user 3. Kontraindikasi CAPD
Kontraindikasi CAPD adalah penyakit diskus lumbalis, hernia pada dinding abdomen ( perlu perbaikan dulu) dan pasien yang tidak bisa bekerjasama. Hati hati melakukan CAPD bila ada perlengketan yang luas, distensi usus, kelainan abdomen yang belum terdiagnosis dan luka bakar (Parsudi dan Roesli, 2009).
4. Hasil Pengendalian CAPD (Sukandar, 2006; Parsudi dan Roesli, 2009). a. BUN dan Kreatinin. Pasien dengan klirens kreatinin 2-5 cc/menit
dengan CAPD selama 2-3 minggu, BUN=50+5 mg% dan kreatinin plasma kurang dari 12 mg%. CAPD mempertahankan kedua parameter tersebut lebih rendah dari pada IPD.
b. Air, Elektrolit dan Bikarbonat.
Air dan Natrium. Ultrafiltrasi sebanyak dua liter per hari dapat dicapai dengan menggunakan 3 kali pergantian dengan dekstrose 1,5% dan dua kali pergantian dengan deksrose 4,25%. Setiap hari dapat dikeluarkan 3-4 gram Natrium sehingga keseimbangan Na dapat dicapai dengan mudah. Kebanyakan pasien dengan CAPD tidak membutuhkan pembatasan air dan garam. Elektrolit dengan cepat mencapai normal dan sesudah dua minggu CAPD dicapai kadar Na=138 mEq, cl+ 100 mEq/L, K= 4,1 mEq/L dan HCO3= 25mEq/L. Pada beberapa pasien terjadi hipokalemia ringan dan memerlukan penambahan kalium peroral. Pengambilan solute tergantung dari konsentrasi dekstrosa dalam cairan dialisat. Kenaikan pengambilan
commit to user
solute oleh cairan hipertonik tidak hanya karena volume yang dikeluarkan lebih banyak tetapi juga oleh pengaruh solvent drag (Tabel 2.5.). Meskipun relative hanya sedikit kalium yang diambil waktu CAPD (18 mEq/L) perhari, sedangkan pasien tanpa pembatasan pemasukan kalium (50-80 mEq/L) per hari, kadar kalium plasma darah tetap normal. Hal ini diduga karena kenaikan ekskresi kalium melalui tinja. Kalium menunjukkan balans positif dan setelah enam bulan dengan CAPD terlihat menurunnya hormon paratiroid. CAPD tidak dapat mengeluarkan fosfat yang ada dalam makanan sehingga masih memerlukan obat pengikat fosfat dengan dosis kecil. Bikarbonat dengan konsentrasi laktat dalam cairan dialisat 35 mEq/L akan menyebabkan serum bikarbonat naik dari rata-rata 18 mEq/L menjadi 22,23 mEq/L (Sukandar, 2006; Parsudi dan Roesli, 2009).
Tabel 2.5. Cairan dan Solut yang Diambil pada saat CAPD Per kantong
Per hari Dekstrosa 0,5% 1,5% 4,25% Air (mL) Natrium (mEq) Kalium (mEq) Kreatinin (mg) Protein (g) Calsium (mg) Fosfor (mg) Magnesium (mg) 734 129 20 803 7,1 23 313 37 +158 +13 7 164 2,2 5 67 3 92 16 7 190 1,7 1 75 8 819 94 8 270 1,8 35 107 21
c. Hemoglobin (Hb) dan Hematokrit (Ht).
Selama kurang lebih tiga bulan setelah CAPD terjadi kenaikan Hb dan ini akan terus naik sampai mencapai nilai tertentu setelah bulan
commit to user
kesepuluh dan akhirnya diikuti penurunan dan pada umumnya stabil pada kadar 8 g/dl. Ini disebabkan kemungkinan karena pengambilan bahan toksik metabolic sehingga memungkinkan sumsum tulang bereaksi terhadap kenaikan eritropoietin yang biasa terjadi pada pasien uremia dan ini akan memyebabkan kenaikan Hb dan Ht. Akan tetapi stelah Hb naik pacuan pada sistim eritropoietin menurun dan bila perbandingan antara eritropoietin dan zat toksik metabolik kembali ke nilai semula, Hb dan Ht akan kembali turun.
d. Protein plasma dan hilangnya protein. Serum protein pada umumnya stabil pada nilai rendah normal dengan kadar albumin rata-rata 3,5 +-0,8 mg%. Ini disebabkan karena hilangnya protein melalui membran peritoneum selama CAPD dan 75% dari protein yang hilang adalah albumin. Disamping protein (5-15 per hari) pasien CAPD juga akan kehilangan asam amino sebanyak 2-3 gram per hari. Kehilangan protein tergantung antara lain dari kadar dekstrosa cairan dialisat dan pernah tidaknya menderita peritonitis sebelumnya.
e. Glukosa darah. Glukosa darah yang masuk ke dalam plasma selama CAPD antara 150-200 g dan ini lebih kecil dari pada IPD. Pada pasien tanpa DM pada umumnya tidak menyebabkan hiperglikemia. Banyaknya glukosa yang masuk daalam darah ini yang sering dikaitkan dengan terjadinya kenaikan berat badan dan kolesterol serta trigliserida darah. Pada penyandang DM kadar glukosa darah dapat
commit to user
dikendalikan dengan pemberian insulin intraperitoneal atau kombinasi intraperitoneal dan subkutan.
f. Kolesteral dan Trigliserida pasien dengan CAPD menunjukkan kenaikan kedua parameter tersebut dan diduga berkaitan dengan penyerapan glukosa ke dalam plasma. Dianjurkan sedapat mungkin tidak menggunakan cairan dialisat hipertonik.
g. Tekanan Darah. Pengendalian edema akan berhubungan dengan penurunan tekanan darah dan ini terjadi bila digunakan cairan dialisat hipertonik.
5. Efek Psikososial pasien dengan CAPD
Keuntungan yang paling utama pasien GGK stadium akhir dengan CAPD adalah hidup tanpa mesin yang memberikan kebebasan yang lebih dari pada terapi lain. Kesederhanan, keamanan, hidup tanpa mesin, perasaan nyaman, keadaan klinis yang baik, kebebasan, pasien biaya yang relative murah merupakan daya tarik CAPD baik bagi dokter maupun pasien (Sukandar, 2006: Parsudi dan Roesli, 2009).
Rehabilitasi pasien dengan CAPD sama saja dengan pasien dengan teknik lain. Telah dilaporkan beberapa perubahan fisik kearah perbaikan antara lain menstruasi dapat teratur, nafsu seks kembali, gatal-gatal menghilang, tumbuhnya rambut pada ketiak dan dada, perubahan warna dan kekeringan kulit dan lain sebagainya. Pada pasien dengan umur dibawah 50 tahun terjadi penurunan aktivitas seks mungkin karena penyakit kroniknya(Suwitra, 2006; Parsudi dan Roesli, 2009).
commit to user 6. Diet Pasien dengan CAPD
Tidak ada pembatasan ketat yang harus dilakukan terhadap pasien dengan CAPD namun perlu ditekankan pentingnya pengertian keseimbangan antara intake dan output, keseimbangan cairan dan elektrolit dan pengambilan produk metabolik oleh dialisis. Untuk menghindari keseimbangan nitrogen negatif, diet dianjurkan dengan protein tinggi (minimal 1,2 gram/kgBB/hari) dan energi tinggi. Keseimbangan negatif pada pasien CAPD disebabkan karena hilangnya protein (6-8g/hari) dan asupan protein dan kalori yang menurun setelah CAPD berlangsung satu tahun dan adanya katabolisme protein kronis (Sukandar, 2006; Parsudi dan Roesli, 2009).
7. Komplikasi
Komplikasi CAPD dapat kita bagi menjadi komplikasi teknis dan komplikasi medis. Komplikasi teknis pada umumnya bukan merupakan komplikasi serius dan mudah diatasi, terdiri antara lain bocornya cairan dialisat, sumbatan pada saat masuk atau keluarnya cairan dialisat dan kesalahan letak kateter. Komplikasi medis pada umumnya dapat diatasi dengan mudah. Komplikasi ini antara lain hipotensi, keluhan gastrointestinal ( mual, mutah, hilangnya nafsu makan), sakit sendi dan sakit tulang punggung, kram, perasaan lelah, infeksi kulit sekitar tempat masuknya kateter, perasaan sakit diabdomen dan peritonitis (Suwitra, 2006; Parsudi dan Roesli, 2009).
commit to user
Peritonitis adalah komplikasi yang sering dijumpai meskipun saat ini dibeberapa pusat ginjal angka kejadian peritonitis menurun sampai serendah satu dalam empat pasien per tahun. Penurunan ini terutama karena lebih baiknya seleksi, latihan pasien dan kemajuan teknologi seperti connector, in line filters dan y tubing. Keluh kesah pasien terbanyak adalah keruhnya cairan dialisat serta sakit abdomen. Keluhan lain mual, muntah, panas, menggigil maupun diare. Gejala fisik yang dapat dijumpai adalah ketegangan dinding perut, kenaikan tempratur dan leukositosis. Kuman Staphylococus aureus dan epidermidis (40-60%) merupakan gram positif, 20-40% disebabkan gram negatif dan sisanya karena fungi/ jamur dan aseptik. Bila ada gejala-gejala peritonitis, segera dibuat kultur dan uji kepekaan. Sementara menunggu hasil laboratorium,dapat diberikan kombinasi sefalosporin (untuk gram positif) dan tobramisin (untuk gram negatif) intraperitoneal dan diberikan setiap pergantian cairan dialisat. Dosis antibiotik untuk mengatasi peritonitis yang diberikan intraperitoneal adalah sebagai berikut : (mg/L cairan dialisat), metisilin (200), karbenisilin (200), sefalotin (200), sefoksitin (100), Vankomisin (20), Kanamisin (20), Gentamisin (10), Tobramisin (10), Amikasin (20), Klindamisin (20), Klorampenikol (20), dan amfoterisin (20) (Sukandar, 2006; Parsudi dan Roesli, 2009).
commit to user
J. Faktor Terkait Dialisis Peritoneal yang Mempengaruhi Inflamasi
Banyak faktor yang memicu inflamasi jauh sebelum dialisis peritoneal dimulai. Toksin uremia, akumulasi protein termodifikasi (seperti advanced glycation end-products), retensi sitokin, stres mekanik pada dinding vaskuler akibat hipertensi hanya sebagian kecil contoh faktor-faktor yang tidak terkait dengan dialisis yang berpotensi memicu respon inflamasi. Pengenalan terhadap dialisis peritoneal membawa faktor-faktor lain yang dapat menginduksi inflamasi dan stres oksidatif. Faktor-faktor tersebut antara lain infeksi terkait dengan dialisis peritoneal, absorbsi produk degradasi glukosa yang terdapat pada dialisat, asidosis intraperitoneal sementara, dan inflamasi serta stres oksidatif intraperitoneal. Selama dialisis peritoneal dengan solusio berbasis glukosa, absorbsi glukosa yang konstan dari dialisat terkait dengan semakin memburuknya gangguan metabolisme karbohidrat, peningkatan akumulasi lemak sentral, menginduksi perburukan resistensi insulin, steatosis hepatis, dan disfungsi endotel, serta berakibat pada peningkatan konsentrasi molekul adesi plasma, kemokin, dan penanda inflamasi (Fortes dkk., 2007).
K. Glutation
Pasien uremia, pasien yang menjalani dialisis teratur, berada pada risiko tinggi untuk kerusakan oksidatif yang disebabkan oleh radikal bebas. Telah dinyatakan bahwa berbagai gangguan sistem antioksidan intra dan ekstraseluler, yang melindungi terhadap efek berbahaya radikal bebas,
commit to user
berperan penting dalam perkembangan dan eksaserbasi kerusakan oksidatif pada uremia dan dialisis (Nanayakkara dan Gaillard, 2010).
Sistem antioksidan glutation merupakan salah satu sistem antioksidan yang banyak diteliti pada uremia. Glutation merupakan suatu sulfohidril tripeptida (γ-glutamyl-cysteinyl-glysine) yang bertindak sebagai antioksidan, antitoksin, dan kofaktor enzim. Glutation terdapat di dalam sel sebagai glutation terreduksi (GSH), bentuk predominan, dan sebagai glutation teroksidasi (GSSG), di mana keduanya mencapai konsentrasi milimolar di dalam sel, menjadikan peptida ini sebagai salah satu antioksidan dengan konsentrasi tertinggi intraseluler (Kidd, 1997; Borras dkk.,2004).
Kadar GSH dikontrol secara homeostasis, terus-menerus menyesuaikan diri terhadap keseimbangan antara sintesis GSH (dikontrol oleh enzim pensintesis GSH γ-glutamylcysteine synthetase (γ-GCS) dan glutahione synthetase (GSG-S), daur ulang dari GSSG (oleh glutation reduktase), dan penggunaannya (oleh peroksidase, transferase, transhidrogenase, dan transpeptidase). GSH ditranspor dari sel-sel tertentu, seperti eritrosit, baik dalam konjugat GSSG maupun GSH dan transpor tersebut paling banyak berkontribusi dalam pergantian GSH dalam sel tersebut (Kidd, 1997; Griffith, 1999).
commit to user
Gambar 2.5. Struktur molekul glutation (Kidd, 1997)
Sintesis GSH de novo dikontrol oleh dua tahap yang berurutan yang keduanya menggunakan ATP. Pertama, sistein dan glutamat dikombinasikan untuk memproduksi glutamyl-cysteine oleh aksi enzim GCS. Kedua, γ-glutamylcysteine dikombinasikan dengan glisin untuk membentuk GSH oleh aksi enzim GSH-S. Reaksi pertama, yang dikatalisis oleh γ-GCS, merupakan langkah yang membatasi tingkat sintesis GSH dan di bawah umpan balik oleh GSH (Griffith, 1999).
Berbagai penelitian telah menunjukkan bahwa pasien uremia dan dialisis mengalami penurunan yang signifikan kadar GSH total, juga gangguan enzim metabolisme GSH. Penurunan kadar GSH dapat dijelaskan dengan peningkatan tingkat pergantian GSH. Aktivitas enzim pensintesis GSH juga diketahui menurun pada pasien uremia (Alhamdani dan Mohamed-Saiel, 2005).
commit to user
Gambar 2.6. Dalam kondisi normal, ROS dari dalam sel dibersihkan oleh superoksida dismutase (SOD), katalase, atau glutathion (GSH) peroksidase (Sigma-Aldrich, 2011).
L. N-Asetil Sistein (NAS)
1. Senyawa N-Asetil Sistein (NAS)
N-Asetil Sistein merupakan suatu senyawa yang mengandung tiol dengan efek antioksidan dan antiinflamasi (Nascimento dkk., 2010). Efek antioksidan NAS dapat terjadi secara langsung melalui interaksi dengan ROS elektrofilik maupun sebagai prekusor glutation (GSH), suatu antioksidan vital yang melindungi sel dari stres oksidatif yang diketahui menurun pada PGK (Dekhuijzen, 2004). N-Asetil sistein mengurangi iskemia dan cedera reperfusi secara signifikan sehingga kerusakan sel endotel berkurang. NAS juga menghambat ekspresi molekul adesi endotel dan kerusakan radikal bebas yang berhubungan dengan iskemia/reperfusi
commit to user
kardiovaskular (Cuzzocrea dkk., 2001). NAS dapat mengurangi gejala inflamasi dengan menghambat aktivasi NFκB (Paterson, Galley dan Webster, 2003).
N- Asetil Sistein oral mempunyai aktivitas fluidikasi atau pencairan yang kuat terhadap sekresi mukus dan mukopurulen dengan jalan depolimerisasi dari kompleks asam mukoprotein dan asam nukleat penyebab viskositas dari komponen-komponen mukoid dan purulenta dari sputum dan sekresi-sekresi lainnya, tambahan pula obat ini berefek sebagai anti flogistik dan mempercepat regulasi mukosa.
Ketersediaan asam amino untuk sistesis GSH merupakan faktor yang fundamental dalam regulasinya. Kadar asam glutamat dan glisin intraseluler sangat melimpah, namun tidak dengan sistein. Sebagai konsekuensinya, sintesis GSH tergantung pada ketersediaan sistein. Dalam kasus penurunan (relatif) kadar GSH atau peningkatan kebutuhan, kadar GSH dapat ditingkatkan dengan memberikan sistein tambahan melalui NAS oral. Namun, pemberian bentuk aktif sistein, L-sistein, tidak dimungkinkan karena absorbsi intestinalnya yang rendah, kelarutan dalam air yang rendah, dan metabolisme hepatik yang cepat (Dekhuijzen, 2004).
Suplementasi dengan NAS oral menyediakan sarana alternatif untuk meningkatkan glutation intraseluler melalui peningkatan sistein intraselular. NAS oral mencapai tingkat plasma maksimum dalam 2-3 jam, dengan waktu paruh sekitar enam jam. NAS mudah masuk sel dan dihidrolisis untuk sistein (Aguiar-Souto, 2008).
commit to user
Gambar 2.7. Struktur molekul N-asetilsistein (Heloisa, Shimizu dan Coimbra, 2005).
NF-kB terikat dengan IκB protein dalam sitoplasma, pada saat terjadi stres oksidatif ikatan tersebut dilepaskan sehingga menyebabkan degradasi ubiquitination dan selanjutnya terjadi protease dari IκB. NF-kB meningkatkan transkripsi gen coding TNF-α dan IL-1, yang dapat menghasilkan umpan balik positif. Pemberian NAS akan menyebabkan blok TNF-α, aktivasi NF-kB independen, aktivitas antioksidan akan menyebabkan perubahan struktrural pada afinitas reseptor TNF-α menjadi lebih rendah (Hayakawa, Ishibashi dan Sekiguchi, 2003).
2. Biopatogenesis
Atom hidrogen dalam gugus (-SH) sulfhidril mengandung banyak oksidan yang mengandung molekul anti sulfur (tiol), berfungsi sebagai donor elektron untuk menetralisir radikal bebas. Asam lipoat, glutathione tripeptide, asam amino sistein & metionin dan senyawa organosulfur
commit to user
adalah senyawa yang mengandung anti-oksidan molekul tiol (Bjelakovic, 2007).
Reduksi glutation (GSH, L-gamma-glutamil-L-cysteinylglycine, glutation yang memiliki atom hidrogen) adalah anti-oksidan dominan di sitoplasma sel. Sel membutuhkan glutation untuk fungsi kelangsungan hidup. Glutation adalah sintesa dari ketiga asam amino dalam proses dua langkah, dimulai dengan kombinasi asam glutamat dan sistein dan berakhir dengan penambahan glisin (Kleinman dkk., 2003).
Gambar 2.8. Dua langkah transfer elektron pada kompleks II Q sitokrom c oksidoreduktase (Bjelakovic, 2007).
Hati dan paru-paru adalah tempat utama sintesis glutation. Glisin dan asam glutamat berlimpah dalam sel, sehingga ketersediaan sistein yang mengendalikan laju dari reaksi sintesis glutation. Overekspresi neuronal dari enzim akan membatasi sintesis glutation (Kleinman dkk, 2003).
commit to user
Gambar 2.9. Metabolisme Sistein (Kleinman dkk., 2003).
3. Peran NAS pada pasien PGK stadium V
L-Sistein tidak larut dalam air tidak diserap dengan baik oleh usus. Diet sistein terutama sebagai produk pemecahan protein dan peptida. Protein adalah sumber makanan yang kaya sistein. Karena sistein sangat tidak stabil, sumber ekstraseluler utama sistein intraselular adalah sistein dipeptida (dua sistein terkonjugasi). Sistein bersaing dengan glutamat untuk transportasi ke dalam sel sehingga kondisi ekstraseluler glutamat tinggi dapat mengakibatkan deplesi glutation, memperburuk stres oksidatif dan mengakibatkan kematian sel (Efrati dkk., 2003).
S-AdenosylMethionine (SAMe) dapat meningkatkan sintesis glutation. Suplementasi dengan NAS oral menyediakan sarana alternatif untuk meningkatkan glutation intraseluler melalui peningkatan sistein intraselular. NAS mencapai tingkat plasma maksimum dalam 2-3 jam, dengan waktu paruh sekitar enam jam. NAS mudah masuk sel dan dihidrolisis untuk sistein (Aguiar-Souto, 2008).
