HASIL PENELITIAN
A. Hasil Utama
2. Pengaruh simvastatin terhadap kadar PAI-
Statin tidak hanya mempengaruhi sistem koagulasi tetapi juga aktivitas fibrinolisis. Penelitian in vitro menunjukkan bahwa pemberian statin meningkatkan kadar aktivitas dan sintesis tPA (tissue plasminogen activator) dan secara bersamaan menurunkan kadar, aktivitas dan sintesis PAI-1 (Ostradal, 2012; Violi et al., 2013). Downregulasi statin terhadap PAI-1 tergantung pada inhibisi Rho family proteins dan mungkin mengaktivasi PI-3K/Akt signaling pathway (Violi et al., 2013; Undas et al., 2014).
Para peneliti, secara in vitro sepakat bahwa statin mampu mengaktivasi fibrinolisis dengan menurunkan PAI-1 tetapi uji klinis mendapatkan hasil yang kurang menyakinkan (Ostradal, 2012 sitasi Krysiak et al., 2003). Penelitian lain dengan simvastatin 20 mg/hari pada 26 subyek DM tipe 2 selama 12 bulan mendapatkan hasil penurunan fragmen protrombin (F1+2) dan PAI-1 setelah 6 minggu (Ludwig et al., 2005). Tetapi hasil penelitian tersebut kurang menyakinkan karena ada kelemahan pada penelitian tersebut, yaitu 64% subyek pada penelitian tersebut mengkonsumsi OAD golongan glitazone. Obat ini menurut penelitian Hanefeld et al., 2007 mampu menurunkan PAI-1 pada 125 subyek pasien dengan resiko kardiovasuler non DM. Pada penelitian tersebut dibagi menjadi tiga kelompok, yaitu pioglitazone 30 mg/hari, simvastatin 20 mg/hari dan kombinasi pioglitazone- simvastatin. Didapatkan penurunan kadar PAI-1 pada kelompok pioglitazone dan kombinasi pioglitazone-simvastatin, tetapi tidak didapatkan penurunan PAI-1 pada kelompok simvastatin (Hanefeld et al., 2008).
Penelitian klinis lain dengan pemberian simvastatin 20 mg/hari selama 12 minggu pada 25 subyek hiperkolesterol dan 28 subyek gula darah puasa terganggu didapatkan hasil penurunan PAI-1 yang bermakna dimana terapi selama 12 minggu lebih kuat penurunannya dibanding terapi selama 4 minggu meskipun demikian kadarnya masih lebih tinggi dibanding kontrol (Krysiak et al., 2010). Penelitian terbaru dari Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA) pada 6814 subyek pria dan wanita sehat tanpa penyakit kardiovaskuler saat awal penelitian, kohort sejak tahun 2002, didapatkan hasil peningkatan kadar fibrinogen sebesar 2% dan peningkatan PAI-1 sebesar 22% pada pengguna statin dibanding yang tidak mengkonsumsi statin (Adam et al., 2013).
Plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) merupakan inhibitor kuat proses fibrinolisis dan kadarnya meningkat pada kondisi klinis sehubungan dengan penyakit kardiovaskuler. Penurunan fibrinolisis akibat peningkatan PAI-1 akan berakibat penumpukan fibrin dalam dinding pembuluh darah sehingga terbentuk aterotrombosis. PAI-1 merupakan protein fase akut yang juga terlibat dalam inflamasi vaskuler sehingga PAI-1 tidak hanya terlibat sistemik tetapi juga berperan secara lokal terhadap kejadian kardiovaskuler (Aso Y, 2007).
Fibrinolisis teraktivasi ketika terbentuk fibrin yang diikuti dengan penumpukan plasminogen dan tPA pada permukaan fibrin. Selama proses fibrinolisis, fibrin yang tidak terlarut akan dihancurkan oleh plasmin menjadi fibrin degradation product (FDP). Plasmin berasal dari plasminogen yang dikonversi menjadi bentuk aktifnya (plasmin) oleh tPA dan uPA. Plasmin yang berperan sentral dalam proses
fibrinolisis. Proses fibrinolisis ini dikendalikan oleh dua inhibitor, yaitu PAI-1 yang merupakan inhibitor utama tPA/uPA, dan α2PI (α2 plasmin inhibitor) yang
menghambat langsung plasmin (Huang dan Lee, 2005; Aso Y, 2007; Hajjar KA, 2010).
Plasmin merupakan proteinase yang tidak hanya berperan dalam menghancurkan fibrin, tetapi dapat juga mendegradasi glikoprotein dan preteoglikan ECM (extracellular matrix) seperti laminin, fibronectin dan vitronectin. Plasmin juga mengaktifkan proteinase yang lain seperti MMP-1, MMP-3 dan MMP-9 (matrix extracellular) serta mengaktivasi dan melepaskan growth factor dari ECM seperti TGF-β, FGF dan VEGF sehingga plasmin berperan dalam meningkatkan degradasi ECM dan migrasi sel (Huang dan Lee, 2005; Aso Y, 2007; Hajjar KA, 2010; Schneider dan Sobel, 2012).
Ekspresi PAI-1 yang berlebihan akan menekan migrasi VSMC ke tunika intima sehingga mencegah obstruksi lumen. Sebaliknya, peningkatan PAI-1 akan menyebabkan pembentukan neointima pada dinding arteri akibat akumulasi fibrin sehingga terjadi penyempitan lumen. Konstantinides et al menjelaskan ambiguitas ini, bahwa pada tahap awal remodelling vascular sebelum terbentuk trombin dan fibrin, PAI-1 mencegah migrasi dan proliferasi VSMC dan menstabilkan ECM; tetapi pada tahap lanjut, ketika telah terbentuk trombus, PAI-1 akan menyebabkan terbentuknya neointima yang akan menyempitkan lumen arteri karena pertumbuhan plak, penipisan fibrous cap dan berisiko ruptur plak (Aso Y, 2007; Schneider dan Sobel, 2012).
Perbedaan hasil penelitian yang dilakukan Krysiak et al., 2010 yang menghasilkan penurunan PAI-1 pada pemberian simvastatin dibandingkan dengan MESA Study oleh Adam et al., 2013 yang justru menemukan peningkatan PAI-1 pada pemberian simvastatin dapat dijelaskan melalui sifat ambiguitas PAI-1.
Subyek penelitian Krysiak et al., 2010 diambil dari pasien-pasien yang sudah mengalami aterosklerosis dengan mengukur ketebalan arteri carotis comunis dengan USG. Dengan kata lain, pasien tersebut sudah berada pada proses remodelling vascular tahap lanjut dimana kadar PAI-1 yang tinggi akan menurunkan kadar plasmin sehingga terjadi penurunan kemampuan degradasi fibrin yang berakhir dengan pembentukan neointima di dinding pembuluh darah dan pertumbuhan plak. Di sisi lain, rendahnya kadar plasmin akibat tingginya PAI-1 akan mencegah migrasi VSMC sehingga fibrous cap menipis. Pertumbuhan plak dan menipisnya fibrous cap akan menyebabkan rentan terjadinya ruptur plak. Pada kondisi kadar PAI-1 yang tinggi, pemberian simvastatin akan mengembalikan ke kondisi homeostasis dengan menurunkan kadar PAI-1 sehingga terjadi peningkatan kadar plasmin. Hal ini akan menyebabkan degradasi fibrin meningkat sehingga tidak terjadi pembentukan neointima di dinding pembuluh darah dan mencegah pertumbuhan plak. Di sisi lain, terjadi migrasi VSMC sehingga fibrous cap menebal. Kombinasi dua hal tersebut akan mencegah ruptur plak.
Kondisi yang bertolak belakang terjadi pada MESA study oleh Adam et al., 2013, dimana subyek penelitian tersebut adalah pasien sehat yang tidak ada riwayat penyakit kardiovaskuler pada saat ikut penelitian di tahun 2002. Pasien-pasien
tersebut diikuti secara kohort sampai sekarang. Dengan kata lain, subyek penelitian MESA study adalah pasien yang belum ada atau kalaupun ada proses remodelling vascular terjadi pada tahap awal yang belum terbentuk trombin dan fibrin. Pada kondisi demikian PAI-1 dibutuhkan untuk menjaga kondisi homeostasis, yaitu mencegah migrasi VSMC dan menstabilkan matrik ekstraseluler, sehingga patensi lumen pembuluh darah tetap terjaga. Dengan demikian, pemberian simvastatin tidak akan banyak mempengaruhi kadar PAI-1, karena vaskuler masih dalam kondisi homeostasis.
Pada penelitian ini kami tidak menemukan perbedaan kadar PAI-1 sebelum dan sesudah pemberian simvastatin 20 mg/hari selama 6 minggu pada pasien DM tipe 2. Penelitian kami sama seperti MESA study yang tidak menunjukkan penurunan kadar PAI-1 pada pemberian statin, tetapi justru terjadi peningkatan kadar PAI-1 meskipun tidak bermakna.
Statin mampu mempengaruhi fibrinolisis meskipun secara tidak langsung yaitu mempengaruhi struktur fibrin sehingga mempercepat lisis clot dan meningkatkan permeabilitas clot. Undas et al., 2009 menemukan meningkatnya kecepatan lisis clot sebesar 11,2% dan peningkatan permeabilitas clot sebesar 4,4% pada pemberian simvastatin 40 mg/hari selama 3 bulan pada subyek dengan kadar kolesterol dibawah 3,4 nM. Undas et al., 2006 menemukan pemendekan waktu fibrinolisis dan peningkatan permeabilitas fibrin pada subyek dengan riwayat infark miokard yang diberikan atorvastatin 40 mg/hari dan simvastatin 40 mg/hari selama 28 hari (Marchi, 2011).
Statin menyebabkan penurunan kadar TF sehingga terjadi penurunan kadar trombin. Fibrin yang terbentuk pada kondisi kadar trombin rendah, mempunyai komposisi serat lebih tebal dengan pori-pori lebih besar dan lebih sedikit cabang- cabangnya bila dibandingkan fibrin yang terbentuk pada kadar trombin tinggi. Hal tersebut yang menyebabkan peningkatan lisis dan permeabilitas clot pada subyek dengan terapi statin (Marchi, 2011).
Kami setuju pendapat Undas et al., 2014 yang menyatakan bahwa statin mempunyai efek anti-koagulan predominan melalui downregulasi TF dan peningkatan ekspresi TM (thrombomodulin) endotel sehingga menurunkan kadar trombin. Efek tersebut ditambah dengan aktivitas profibrinolisis dan antiplatelet statin (Undas et al., 2014).