Peran Osteopontin dalam Angiogenesis

BAB II TINJAUAN KEPUSTAKAAN

2.3. Osteopontin

2.3.3. Peran Osteopontin dalam Angiogenesis

Angiogenesis adalah proses pembentukan pembuluh darah-pembuluh darah baru yang dibutuhkan untuk mempertahankan pertumbuhan dan metastase dari sel-sel tumor. Proses yang kompleks ini membutuhkan peran yang terkoordinasi antara faktor pertumbuhan dan reseptor-reseptornya, protein ekstraselular, molekul-molekul adhesi dan enzim-enzim proteolitik. ⁽³¹⁾

Beberapa penelitian melaporkan peran osteopontin dalam proses angiogenesis, namun demikian masih banyak diantara penelitian tersebut yang tidak memaparkan secara pasti dan mungkin membutuhkan klarifikasi lebih lanjut tentang detail proses ini. Hubungan antara osteopontin dan proses angiogenesis adalah melalui kemampuan osteopontin untuk mengikat αvβ3 integrin yang merupakan salah satu marker dari proses angiogenesis yang akan diekspresikan oleh neovaskular dari sel-sel endotelial. ⁽³¹⁾

Brooks dan kawan-kawan menemukan bahwa ekspresi dari αvβ3 integrin meningkat selama proses angiogenesis, dan penghambatan yang dilakukan terhadap integrin ini terbukti menghambat proses angiogenesis. Lebih lanjut, peran dari αvβ3 integrin dalam proses mempertahankan kelangsungan dan diferensiasi dari sel-sel vaskular selama proses angiogenesis in vivo juga telah dibuktikan. Sebagai tambahan, integrin ini dan osteopontin telah terbukti secara signifikan berperan dalam proses repair dan regenerasi dari vaskular, dimana osteopontin dapat menstimulasi proses adhesi dan migrasi dari sel-sel endotelial, dan αvβ3 integrin serta osteopontin secara bersama-sama akan meningkat ketika terjadi kerusakan vaskular. ^(31,34)

2.3.4. Peran Osteopontin dalam Kelangsungan Sel Tumor

Osteopontin akan membantu mempertahankan kelangsungan sel-sel tumor ganas dengan membantu proses ketahanan hidup dari beberapa jenis sel tertentu, lewat interaksinya dengan berbagai sistem pertahanan tubuh. Sel-sel yang terpengaruh, termasuk sel-sel tumor, sel-sel endotel vaskular, sel-sel infiltrasi tumor dari sistem imun, dan efek dari semua interaksi ini akan berpengaruh terhadap malignansi dan pertumbuhan dari tumor. Sebagai contoh adalah peran osteopontin yang secara tidak langsung membantu ketahanan hidup sel-sel tumor lewat hubungannya

dengan makrofag. Interaksi antara osteopontin dan α^vβ³ integrin diketahui mempengaruhi produksi dari nitrit oksida oleh makrofag. Nitrit oksida diproduksi oleh beberapa jenis sel yang berbeda-beda, termasuk makrofag dan sel-sel endotel vaskular, nitrit oksida dapat berperan sebagai molekul penanda yang sangat kuat, sebagaimana juga bersifat sitotoksisitas yang terlokalisir. Meskipun nitrit oksida efektif untuk melawan invasi mikroba dan sel-sel tumor, osteopontin ternyata dapat menghambat produksinya, dan oleh karenanya memiliki peran yang penting dalam sistem pertahanan tumor terhadap sistem imun. Produksi osteopontin oleh sel-sel tumor dapat menjaga kelangsungan pertumbuhan tumor dan metastasenya dengan cara melindungi sel tumor terhadap pengaruh dari nitrit oksida. Dalam hal ini, sel-sel tumor yang memproduksi osteopontin akan lebih memungkinkan untuk bertumbuh dibandingkan dengan sel-sel tumor yang tidak menghasilkan osteopontin. ⁽³¹⁾

BAB III

METODOLOGI PENELITIAN

3.1. RANCANGAN PENELITIAN

Penelitian ini adalah penelitian uji diagnostik untuk menentukan apakah osteopontin dapat digunakan sebagai penentu diagnostik pada tumor ganas ovarium epithelial.

3.2. TEMPAT DAN WAKTU PENELITIAN

Penelitian dilakukan di Departemen Obstetri dan Ginekologi FK-USU, RSUP H.

Adam Malik Medan, RSUD Dr. Pirngadi Medan, RS PTP II Putri Hijau Medan, Rumkit Kesdam Putri Hijau Medan, RS Haji Mina Medan, RS Sundari Medan,Rumah Sakit Imelda Medan, Departemen Patologi Anatomi FK-USU RSUP H. Adam Malik Medan, dan Laboratorium Klinik Prodia yang dilakukan mulai dari Januari – Oktober 2011.

3.3. POPULASI PENELITIAN

Seluruh penderita tumor ovarium yang memenuhi kriteria penerimaan yang datang ke poliklinik ginekologi dan onkologi yang direncanakan untuk laparatomi elektif, dimasukkan ke dalam penelitian ini dan memenuhi kriteria penerimaan.

3.4. SAMPEL PENELITIAN

Besar sampel penelitian dihitung berdasarkan rumus sebagai berikut (dikutip dari Penelitian Diagnostik oleh M. Sopiyudin Dahlan) :

n = Zα √2V¹ + Zβ√V¹ + V2 Ѳ1 – Ѳ2

Keterangan :

n = besar sampel penelitian Zα = deviat baku alpha Zβ = deviat baku beta

Ѳ1 – Ѳ2 = selisih minimal AUC antara dua indeks yang dianggap bermakna Ѳ2 = AUC dari indeks yang sudah diketahui

Ѳ1 = AUC dari indeks yang diteliti

V1 = Q11 + Q21 - 2Ѳ12

V2 = Q12 + Q22 - 2Ѳ22

Q11 = Nilai Q1 dari indeks yang diteliti = Ѳ1 : (2 - Ѳ1) Q21 = Nilai Q2 dari indeks yang diteliti = 2Ѳ12

: (1 + Ѳ1) Q12 = Nilai Q1 dari indeks yang telah ada = Ѳ2 : (2 – Ѳ2) Q22 = Nilai Q2 dari indeks yang telah ada = 2Ѳ22

: (1 + Ѳ2)

Perhitungan besar sampel dengan menggunakan rumus ini sangat rumit bila dilakukan secara manual. Oleh karenanya, sudah ditetapkan tabel perhitungan besar sampel dengan berbagai kondisi untuk memudahkan perhitungan.

Tabel 3.1 Besar Sampel untuk Nilai AUC, Kesalahan Tipe I dan Kesalahan Tipe

A = kesalahan tipe satu 5%, hipotesis dua arah; kesalahan tipe dua 20%

B = kesalahan tipe satu 5%, hipotesis dua arah; kesalahan tipe dua 10%

C = kesalahan tipe satu 5%, hipotesis satu arah; kesalahan tipe dua 20%

D = kesalahan tipe satu 5%, hipotesis satu arah; kesalahan tipe dua 10%

3.5. KRITERIA SAMPEL 3.5.1. Kriteria Penerimaan

1. Penderita tumor ovarium yang dirawat dan akan menjalani laparatomi elektif di RSUP H. Adam Malik Medan, RSUD Dr. Pirngadi Medan, RS PTP II Putri Hijau Medan, RS Kesdam Putri Hijau Medan, RS Haji Mina Medan, RSU Sundari Medan dan RS Imelda Medan.

2. Tidak menderita keganasan pada organ tubuh lainnya 3. Bersedia mengikuti penelitian.

3.5.2. Kriteria Penolakan

1. Penderita tumor ovarium yang dirawat dengan kondisi-kondisi yang menyebabkan kontraindikasi untuk dilakukannya laparatomi.

2. Hasil operasi menunjukkan bahwa ternyata tumor bukan berasal dari ovarium.

3. Hasil pemeriksaan histopatologi menunjukkan bahwa jenis tumor ovarium adalah non-epithelial.

4. Tidak didapatkan hasil pemeriksaan histopatologi.

3.6. BAHAN DAN CARA PENELITIAN

Bahan untuk penelitian adalah darah dari penderita tumor ovarium yang direncanakan operasi laparatomi elektif dan spesimen hasil operasi, memenuhi kriteria penerimaan yang datang ke RSUP H. Adam Malik Medan, RSUD Dr.

Pirngadi Medan, RSU Haji Medan, RS PTP Tembakau Deli Medan, RSU Sundari Medan, RSU Kesdam Tk II Medan dan RS Imelda Medan, serta memberikan persetujuan tertulis.

Cara Kerja :

1. Anamnesis, pemeriksaan fisik secara keseluruhan, pemeriksaan laboratorium (darah lengkap, kadar gula darah, fungsi hati, fungsi ginjal, elektrolit, hemorrhagic screening test ) dan USG (diagnostik untuk menentukan ada tidaknya tumor ovarium)

2. Setelah ditegakkan diagnosa tumor ovarium

Diambil darah pasien dari vena mediana cubiti dan dimasukkan ke dalam tabung yang telah diisi antikoagulan. Kemudian darah dikirim ke Laboratorium Prodia Medan untuk pemeriksaan kadar osteopontin dengan metode pemeriksaan ELISA.

3. Prosedur pemeriksaan osteopontin dengan metode ELISA

• Pada pemeriksaan ini digunakan reagensia OPN Microplate (Part 892816), OPN Conjugate (Part 892817), OPN Standard (Part 892818), Assay Diluent RD 1-6 (Part895158), Calibrator Diluent RD5-24 (Part895325), Wash Buffer Concentrate (Part 895003), Color Reagent A (Part 895000), Color Reagent B (Part 895001), Stop Solution (Part 895032), Plate Covers, yang diproduksi oleh R&D Systems, Inc., McKinley Place NE, Minneapolis, United States of America.

• Sebanyak 20 cc darah dari subjek penelitian ditambahkan dengan EDTA sebagai antikoagulan kemudian disentrifugasi selama 15 menit dengan kecepatan 1000.

• Sampel plasma membutuhkan pengenceran minimal 25 kali, kemudian diambil sebanyak 10µL dan ditambahkan dengan 240µL Calibrator Diluent RD5-24.

• Disiapkan 7 tabung reaksi, dimana ke dalam masing-masing tabung reaksi dimasukkan 200µL gabungan Color Reagent A dan B, ditambah OPN Standard dengan konsentrasi yang semakin berkurang setengahnya mulai dari tabung reaksi 1 (konsentrasi OPN Standard 20 ng/ml) hingga tabung reaksi 7 (konsentrasi OPN Standard 0,312 ng/ml).

• Kemudian ditambahkan 100µL Assay Diluent RD 1-6 dan 50µL sampel plasma ke masing-masing tabung reaksi dan diinkubasi selama 2 jam pada suhu kamar, dilanjutkan dengan washing sebanyak 4 kali.

• Setelah di washing, ke dalam masing-masing tabung reaksi dimasukkkan 200µL Conjugate, kemudian diinkubasi selama 2 jam pada suhu kamar, dilanjutkan dengan washing sebanyak 4 kali.

• Ke dalam setiap tabung dimasukkan 200µL Substrate Solution dan diinkubasi selama 30 menit, hindari dari cahaya.

• Ditambahkan 50µL Stop Solution pada setiap tabung, kemudian dibaca pada 450 nm selama 30 menit, koreksi panjang gelombang antara 540 – 570 nm.

4. Pasca laparatomi, dilakukan pemeriksaan histopatologi terhadap spesimen hasil operasi oleh ahli Patologi Anatomi di Departemen Patologi Anatomi, RSUP H. Adam Malik, Medan.

3.7. ANALISA DATA

Data-data yang diperoleh dari penelitian ini akan ditabulasi, kemudian disajikan dalam bentuk tabel, dianalisa berdasarkan uji diagnostik dengan standar baku emas pemeriksaan histopatologi.

3.8. BATASAN OPERASIONAL 1. Tumor Ovarium

Tumor yang berasal dari ovarium yang ditetapkan dari pemeriksaan klinis dan ultrasonografi (USG).

2. Tumor Ovarium Epithelial

Tumor ovarium yang dibuktikan lewat pemeriksaan histopatologi tergolong ke dalam tumor ovarium jenis epithelial.

3. Pemeriksaan Histopatologi

Pemeriksaan jaringan /massa tumor secara mikroskopik oleh ahli Patologi Anatomi setelah dilakukan fiksasi dan pengecatan.

4. Osteopontin

Biomarker tumor ovarium yang kadarnya diukur dari sampel darah yang dianalisa dengan teknik ELISA di Laboratorium Prodia yang hasilnya dinyatakan dalam satuan ng/ml (nanogram per milliliter).

BAB IV

HASIL DAN PEMBAHASAN

Pada penelitian ini dilakukan pemeriksaan darah dan spesimen hasil operasi terhadap 60 orang penderita tumor ovarium yang menjalani laparatomi elektif di rumah sakit tempat penelitian. Data yang dapat diikutsertakan dalam penelitian ini sebanyak 46, oleh karena 14 orang termasuk kriteria eksklusi (1 orang dengan hasil histopatologi tumor ganas endometrium, 1 orang dengan hasil histopatologi sisa konsepsi dan 2 sampel darah mengalami kerusakan, dan 10 sampel dengan hasil histopatologi tumor ovarium non-epithelial).

Dari tabel diatas, penderita tumor ovarium epithelial baik jinak maupun ganas yang terbanyak adalah pada kelompok usia 30 – 39 tahun yaitu sebanyak 18 orang (39,1%), sementara penderita tumor jinak ovarium yang terbanyak adalah pada kelompok usia 30 – 39 tahun yaitu sebanyak 13 orang (28,3%) dan penderita tumor ganas ovarium yang terbanyak adalah pada kelompok usia 40 – 59 tahun yaitu sebanyak 10 orang (21,8%). Hasil yang diperoleh dari penelitian ini sesuai dengan Boy Busmar dan kawan-kawan serta Diana Hamilton Fairley dan kawan-kawan

yang menyatakan bahwa tumor ganas ovarium jarang ditemukan pada usia di bawah 40 tahun.^(1,13) Martin Siregar dan kawan-kawan pada tahun 2002 dalam penelitiaannya mendapati sebaran penderita tumor ganas ovarium terbanyak pada kelompok umur 41 – 50 tahun.⁽¹⁷⁾ Jae-Hon Kim dan kawan-kawan pada tahun 2002 mendapati usia rata-rata penderita tumor ganas ovarium pada penelitian mereka adalah 55,4 tahun⁽³⁰⁾ dan pada penelitian John O. Schorge dan kawan-kawan pada tahun 2004 usia rata-rata penderita tumor ganas ovarium adalah 55 tahun.⁽³⁹⁾

Dari tabel di atas, penderita tumor ovarium epithelial baik jinak maupun ganas yang terbanyak adalah pada kelompok paritas 1 - 3 orang anak yaitu 22 subjek (47,8%), sama halnya dengan penderita tumor jinak ovarium yang terbanyak adalah pada kelompok paritas 1 - 3 orang anak yaitu sebanyak 14 subjek (30,4%) dan penderita tumor ganas ovarium yang terbanyak juga pada kelompok paritas 1 - 3 orang anak yaitu sebanyak 8 subjek (17,4%). Martin Siregar dan kawan-kawan pada tahun 2002 mendapati sebaran kasus tumor ganas ovarium terbanyak dijumpai pada kelompok paritas 0 - 3 orang. ⁽¹⁷⁾

Tabel 4.3. Sebaran kadar osteopontin tumor ovarium epithelial berdasarkan jinak dan ganas

HISTOPATOLOGI

OSTEOPONTIN (ng/ml)

n mean SD JINAK 29 97,55 58,13 GANAS 17 193,42 130,68

Dari tabel diatas diperoleh kadar rata-rata osteopontin pada tumor jinak ovarium epithelial adalah 97,55 ng/ml ( n = 29), lebih rendah dibandingkan kadar rata-rata osteopontin pada tumor ganas ovarium epithelial yaitu 193,42 ng/ml (n = 17).

Sementara Gil Mor dan kawan-kawan pada tahun 2005 mendapatkan kadar rata-rata osteopontin pada tumor ganas ovarium 13,81 ng/ml (SD = 0,69),⁽³⁷⁾ J.H. Kim dan kawan-kawan pada tahun 2002 mendapatkan kadar rata-rata osteopontin pada tumor ganas ovarium 486,5 ng/ml (IK 95%, 315,0 – 751,4), kadar rata-rata osteopontin pada tumor jinak ovarium 254,4 ng/ml (IK 95%, 148,2 – 436,7)⁽²⁹⁾. Hasil yang diperoleh dari penelitian ini hampir menyerupai hasil penelitian J.O Schorge dan kawan-kawan pada tahun 2004 yang mendapatkan kadar rata-rata Osteopontin pada tumor ganas 178 ng/ml (IK 95%, 12 – 3468).⁽³⁸⁾ Hal ini menunjukkan bahwa kadar osteopontin pada tumor ganas ovarium sangat bervariasi dari satu penelitian dengan penelitian lainnya.

Kurva “Receiver Operating Characteristic”

Dari metode ROC diatas, diperoleh nilai AUC (area under curve) sebesar 71,5%

dengan Interval Kepercayaan (IK) 95%, 56,0% - 87%. Nilai AUC 71,5% artinya apabila osteopontin pada kadar tertentu digunakan untuk mendiagnosa tumor ganas ovarium pada 100 orang pasien, maka kesimpulan yang tepat akan diperoleh pada 71,5 ≈ 71 - 72 orang pasien. Berdasarkan interval kepercayaannya, nilai AUC osteopontin pada populasi ini berkisar antara 56,0% sampai dengan 87%. Secara klinis, nilai diagnostik osteopontin yang digunakan pada penelitian ini memuaskan karena lebih besar dari nilai minimal AUC yang diharapkan yaitu 70%.

Tabel 4.4 Koordinat Kurva ROC

Dari tabel koordinat kadar osteopontin dengan sensitivitas dan spesifisitas, peneliti menetapkan “cut off point” dari kadar osteopontin sebesar 102,3 ng/ml, sehingga didapatkan sensitivitas sebesar 64,7% dan spesifisitas sebesar 41,4%. Nilai sensitivitas 64,7% yang diperoleh dari penelitian ini mengandung arti apabila kadar osteopontin 102,3 ng/ml digunakan pada 100 orang pasien maka akan diperoleh 65 orang pasien dengan kadar osteopontin lebih besar atau sama dengan 102,3 ng/ml

yang terbukti menderita tumor ganas ovarium epithelial dikonfirmasi dengan baku emas standar yaitu pemeriksaan histopatologi, sementara nilai spesifisitas 41,4%

yang diperoleh dari penelitian ini mengandung arti apabila kadar osteopontin 102,3 ng/ml digunakan pada 100 orang pasien maka akan diperoleh 41 orang pasien dengan kadar osteopontin dibawah 102,3 ng/ml yang menderita tumor jinak ovarium epithelial dikonfirmasi dengan baku emas standar yaitu pemeriksaan histopatologi.

Penelitian Jae-Hoon Kim dan kawan-kawan pada tahun 2002 menetapkan “cut off point” dari kadar osteopontin 252 ng/ml dengan sensitivitas 80,4% untuk tumor ganas ovarium stadium I dan II, sensitivitas 85,4% untuk tumor ganas ovarium stadium III dan IV, dan spesifisitas 80,4%. ⁽²⁹⁾ Dari penelitian-penelitian sebelumnya menunjukkan adanya variasi yang cukup besar dalam hal nilai sensitivitas dan spesifisitas dari osteopontin sebagai penentu diagnostik tumor ganas ovarium, sehingga osteopontin sendiri tidak dapat dijadikan sebagai satu-satunya penentu diagnostik tumor ganas ovarium dan sebaiknya dikombinasi dengan modalitas penentu diagnostik lainnya.

BAB V

KESIMPULAN DAN SARAN

5.1. KESIMPULAN

• Dari penelitian ini didapatkan kadar rata-rata osteopontin pada tumor jinak ovarium adalah 97,55 ng/ml (n=29) lebih rendah dibandingkan kadar osteopontin rata-rata pada tumor ganas ovarium yaitu 193,42 ng/ml (n = 17).

• Berdasarkan kurva ROC (Receiver Operating Characteristic) dari penelitian ini didapatkan “cut off point” kadar osteopontin 102,3 ng/ml dengan sensitivitas 64,7% dan spesifisitas 41,4%.

5.2. SARAN

Penelitian ini dapat dijadikan sebagai data dasar untuk penelitian lanjutan mengenai osteopontin sebagai penanda ganas tumor ovarium epithelial, dapat dikombinasikan dengan modalitas pemeriksaan lainnya seperti anamnesa, pemeriksaan fisik, pemeriksaan ultrasonografi, ataupun dikombinasikan dengan penanda tumor lainnya.

DAFTAR PUSTAKA

1. Busmar, Boy. Tumor ganas Ovarium in Buku Acuan Nasional Onkologi Ginekologi ed. M. Farid Aziz, Andrijono, Abdul Bari Saifuddin. (Jakarta : Yayasan Bina Pustaka Sarwono Prawirohardjo, 2006), 468-524.

2. Donato, Michele L.; Xipeng Wang, John J. Kavanagh, David M. Gershenson.

Chemotherapy for Epithelial Ovarian Cancer in Gynecologic Cancer ed.

Patricia J. Eifel, David M. Gershenson, John J. Kavanagh, Elvio G. Silva.

(New York, USA : Springer Science, 2006), 189- 190.

3. Brown, Jubilee; David M. Gershenson. Treatment of Rare Ovarian Malignancies in Gynecologic Cancer ed. Patricia J. Eifel, David M.

Gershenson, John J. Kavanagh, Elvio G. Silva. (New York, USA : Springer Science, 2006), 207 – 209.

4. Pernoll, Martin L. The Ovary and Oviducts in Benson and Pernoll’s Handbook of Obstetrics and Gynecology Tenth Edition. (New York, USA : McGraw-Hill, 2001), 651-676.

5. Baker, Vicki V.; Kathleen M. Brennan; Oliver Dorigo. Ovarian Cancer in Chapter 52 : Premalignant and Malignant Disorders of The Ovaries and Oviducts in Current Diagnosis and Treatment Obstetrics and Gynecology, Tenth Edition. (New York, USA : McGraw Hill Companies, 2003).

6. Coleman, Robert L.; David M. Gershenson. Neoplastic Diseases of The Ovary : Screening, Benign and Malignant Epithelial and Germ Cell Neoplasms, Sex-cord Stromal Tumors in Comprehensive Gynecology Fifth Edition.

(Philadelphia, USA: Mosby Elsevier, 2007).

7. Chappuis, Pierre O.; William D. Foulkes. Overview of The Clinical Genetics of Ovarian Cancer in Familial Breast and Ovarian Cancer, Genetics, Screening and Management ed. Patrick J. Morrison, Shirley V. Hodgson, Neva E.

Haites. (Cambride, UK: Cambridge Universtiy Press, 2002). 43 – 61.

8. Vanderhyden, Barbara C.; Tanya J. Shaw; Kenneth Garson; Angela M.

Tonary. Ovarian Carcinogenesis in The Ovary Second Edition ed. Peter C.K.

Leung, Eli Y. Adashi. (California, USA : Elsevier Science, 2004). 591 – 602.

9. Banks, Emily. The Epidemiology of Ovarian Cancer in Ovarian Cancer Methods and Protocols ed. John M.S. Bartlett (New Jersey, USA : Humana Press, Inc, 2007). 3 – 10.

10. Berek, Jonathan S.; Sathima Natarajan. Ovarian and Fallopian Tube Cancer in Berek and Novak’s Gynecology 14th Edition ed. Jonathan S.

Berek.(California, USA: Lippincott Williams and Wilkins, 2007). 1458 – 1531.

11. Marpaung, Johny. Ketepatan Human Kallikrein 6 Sebagai Prediksi Keganasan Ovarium Dibandingkan Dengan CA-125, Tesis. (Departemen Obstetri dan Ginekologi FK-USU, Medan, Indonesia, 2007). 1-4, 31-36.

12. Gabra, Hani. Epithelial Ovarian Cancer in Dewhurst’s Textbook of Obstetrics and Gynaecology Seventh Edition ed D. Keith Edmonds. (Oxford, UK:

Blackwell Publisihing, 2007). 625 – 634.

13. Fairley, Diana Hamilton. Carcinoma of The Ovary in Malignant Gynaecological Conditions in Lecture Notes Obstetrics and Gynaecology Second Edition. (Oxford, UK : Blackwell Publishing, 2004). 272 – 274.

14. Larma, Joel; Ginger J. Gardner. Ovarian Cancer in The John Hopkins Manual of Gynecology and Obstetrics Third Edition ed. Kimberly B. Fortner.

(Maryland, USA: Lippincott Williams and Wilkins, 2007). 508 – 525.

15. Hart, David McKay; Jane Norman. Carcinoma of The Ovary in Diseases of The Ovary and Fallopian Tube in Gynaecology Illustrated Fifth Edition.

(London, UK: Churchill Livingstone, 2000). 265 – 273.

16. Sahil, M. Fauzie. Penatalaksanaan Tumor ganas Ovarium Pada Wanita Usia Muda dengan Mempertahankan Fungsi Reproduksi. (Universitas Sumatera Utara, Medan, Indonesia, 2007). 3.

17. Siregar, Martin. Angka Kejadian dan Karakteristik Penderita Kanker Ginekologi Di RSUP H. Adam Malik dan RSUD Dr. Pirngadi Medan. (Bagian Obstetri dan Ginekologi, Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara, Medan, 2002). 25.

18. Chan, Paul D.; Susan M. Johnson. Ovarian Cancer in Current Clinical Strategies, Gynecology and Obstetrics 2004 Edition, New ACOG Treatment Guidelines.

19. Rosevear, Sylvia K. Ovarian Malignancies in Handbook of Gynaecology Management. (London, UK : Blackwell Science, 2002), 462-473.

20. Lu, Karen H. Prevention and Early Detection of Endometrial and Ovarian Cancers in Gynecologic Cancer ed. Patricia J. Eifel, David M. Gershenson, John J. Kavanagh, Elvio G. Silva. (New York, USA : Springer Science, 2006), 15 – 18.

21. Pitkin, Joan; Alison B. Peattie, Brian A. Magowan. Ovarian Carcinoma in Obstetrics and Gynaecology, An Illustrated Colour Text. (Oxford, UK:

Churchill Livingstone, 2003).

22. Deligdisch, Liane. Epithelial Ovarian Cancer in Diagnosis and Management of Ovarian Disorders Second Edition ed. Albert Altchek, Liane Deligdisch, Nathan Kase. (California, USA: Elsevier Science, 2003). 84 – 94.

23. Menon, Usha; Ian Jacobs. CA 125 and Other Tumor Markers in Screening and Monitoring of Ovarian Cancer in Diagnosis and Management of Ovarian Disorders Second Edition ed Albert Altchek, Liane Deligdisch, Nathan Kase.

(California, USA: Elsevier Science, 2003). 193 – 198.

24. Laufer, Marc R.; Donald P. Goldstein. Benign and Malignant Ovarian Masses in Pediatric and Adolescent Gynecology Fifth Edition. (Massachussetts, USA : Lippincott Williams and Wilkins, 2005). 686 – 721.

25. Skates, Steven J.; Ian J. Jacobs, Robert C. Knapp. Tumor Markers in Screening for Ovarian Cancer in Ovarian Cancer Methods and Protocols ed.

John M.S. Bartlett (New Jersey, USA : Humana Press, Inc, 2007). 61 – 71.

26. Wai, Philip Y.; Paul C. Kuo. Osteopontin : Regulation in Tumor Metastasis in Cancer Metastasis Rev (2008) 27 (Durham, USA: Springer Science and Business Media, 2008). 103 – 118.

27. Gursoy, Gul; Yasar Acar, Selma Alagoz. Osteopontin : A Multifunctional Molecule in Journal of Medicine Sciences Vol 1 (3) (April,2010) JMMS. 55 – 60.

28. Rodrigues, Ligia R.; Jose A. Teixeira; Fernando L. Schmitt; Marie Paulsson;

Helena Lindmark-Mansson. The Role of Osteopontin in Tumor Progression and Metastasis in Breast Cancer in Cancer Epidemiol Biomarkers Prev.

(2007) Vol 16 (6).

29. Song, Gang; Qiu Feng Cai; Yu-Bin Mao et al. Osteopontin promotes ovarian cancer progression and cell survival and increases HIF-1α expression through the PI3-K/Akt pathway. The Japanese Cancer Association (October, 2008) Vol 99 (10) 1901 – 1907.

30. Kim, Jae-Hoon; Steven J. Skates; Toshimitsu Uede et al. Osteopontin as a Potential Diagnostic Biomarker for Ovarian Cancer in JAMA (2002) 287 : 1671 – 1679.

31. Vordermark, Dirk; Harun M. Said; Astrid Katzer; Thomas Kuhnt; Gabriele Hansgen; Jurgen Dunst; Michael Flentje; Mathias Bache. Plasma osteopontin levels in patients with head and neck cancer and cervix cancer are critically dependent on the choice of ELISA system in BMC Cancer (2006).

32. Brakora K.A.; H.Lee; R.Yusuf; L. Sullivan; A. Harris; T. Colella; M.V. Seiden.

Utility of osteopontin as a biomarker in recurrent epithelial ovarian cancer.

Gynecologic Oncology (2004) 93 : 361-365.

33. Tiniakos, D.G.; Helen Yu; Helen Liapis. Osteopontin expression in ovarian carcinomas and tumors of low malignant potential (LMP). Hum. Pathol. (1998) 29 : 1250 – 1254.

34. Harijadi. Effect of Tumor on Host. Department of Pathology, Gadjah Mada University, School of Medicine (2009).

35. Perkins, Greg L.; Evan D. Slater; Georganne K. Sanders; John G. Prichard.

Serum Tumor Markers. American Family Physician (2003) 68 : 1075 – 1081.

36. Rittling, S.R.; A.F. Chambers. Role of osteopontin in tumour progression in British Journal of Cancer (2004) 90, 1877 – 1881.

37. Chan, Daniel W.; Robert C. Bast; Ie-Ming Shih; Lori J. Sokoll; Gyorgy Soletormos. National Academy of Clinical Biochemistry Laboratory Medicine Practice Guidelines for Use of Tumor Markers in Testicular, Prostate, Colorectal, Breast, and Ovarian Cancers in Clinical Chemistry (2008) 54 : 12 e11 – e79.

38. Jacobs, Ian J.; Usha Menon. Progress and Challenges in Screening for Early Detection of Ovarian Cancer. The American Society for Biochemistry and Molecular Biology, Inc. (2004).

39. Dahlan, M.Sopiyudin. Penelitian Diagnostik, Dasar-dasar Teoritis dan Aplikasi dengan Program SPSS dan Stata. Penerbit Salemba Medika (2002).

40. Mor, Gil.; Irene Visitin; Yinglei Lai; Hongyu Zhao; Peter Schwartz’ Thomas Rutherford’ Luo Yue; Patricia Bray-Ward; David C. Ward. Serum protein markers for early detection of ovarian cancer in PNAS (May, 2005) Vol 102 (21) 7677 – 7682.

41. Schorge, John O.; Richard D. Drake; Hang Lee. Osteopontin as an Adjunct to CA125 in detecting recurrent ovarian cancer in Clinical Cancer (May,2004) 10 : 3474 – 3478.

Lampiran 1

Penjelasan Kepada Calon Subjek Penelitian Mengenai Penelitian “Osteopontin Sebagai Penanda Ganas Tumor Ovarium”

Assalamualaikum Wr. Wb.

Salam sejahtera buat kita semua

Ibu dan keluarga yang terhormat, perkenankanlah saya memperkenalkan diri, nama saya Dr. Riza Hendrawan Nasution. Saat ini saya sedang menempuh Program Pendidikan Dokter Spesialis di Bidang Ilmu Kebidanan dan Penyakit Kandungan di Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara, dan sedang menyusun tugas akhir berupa penelitian yang berjudul “Osteopontin Sebagai Penanda Ganas Tumor Ovarium”

Dalam dokumen OSTEOPONTIN SEBAGAI PENANDA GANAS TUMOR OVARIUM TESIS (Halaman 38-0)