Propofol

BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA

2.4 Anastesi Total Intravena (TIVA)

2.4.1 Propofol

3. Bermanfaat pada kondisi setting terbatas

4. Menghindari efek tidak diinginkan dari anestesi volatile 5. Mengurangi polusi udara

6. Sedikit efek yang mencetus terjadinya hipertermi maligna

7. Day care surgeries, cepat pulit sadar

Kesulitan dan keterbatasan TIVA :

1. Untuk menghasilkan konsentrasi obat dalam darah secara cepat dan mempertahankan jumlah yang diinginkan terkadang dibutuhkan peralatan yang lebih kompleks seperti zero order infusion

2. Tidak terprediksinya hubungan antara dosis dan respons pasien yang bervariasi terhadap obat, premedikasi dan bolus.

3. Tidak terprediksinya pulih dari anesthesia dan efek samping pasca anestesi berdasarkan variasi distribusi, eliminasi dan farmakokinetik obat, usia, jenis kelamin, dan lain-lain. 4. Akumulasi obat-obat TIVA yang berakibat pada pemanjangan waktu pulih

5. Interaksi obat

6. Definisi yang tidak tegas tentang berakhirnya masa anestesi 7. Ada kemungkinan tidak bisa mengontrol kedalaman anestesi 8. Kebutuhan untuk menciptakan jalur intravena terpisah

Beberapa obat anestesi intravena yang sering digunakan dalam praktek sehari-hari adalah propofol, ketamin, midazolam, dan dikombinasi dengan golongan opioid maupun ketamin dosis rendah.

2.4.1 Propofol

Propofol (2,6-diisopropylophenol) pertama kali diperkenalkan pada tahun 1977, dilarutkan dalam kremofor karena sifatnya yang tidak larut dalam air. Kemudian propofol ini ditarik dari peredaran karena pernah dilaporkan terjadinya insiden reaksi anafilaktik pada saat penyuntikan. Pelarut yang adekuat untuk propofol ditemukan berdasarkan penelitian klinis pada tahun 1983 dan dipakai diseluruh dunia sampai saat ini.¹⁰

Propofol menjadi obat pilihan induksi anesthesia, khususnya ketika bangun yang cepat dan sempurna diperlukan. Kecepatan onset sama dengan barbiturate intravena, masa pemulihan lebih cepat dan pasien dapat pulang berobat jalan lebih cepat setelah pemberian propofol.

25

Kelebihan lainnya, pasien merasa lebih nyaman pada periode paska bedah disbanding anestesi intravena lainnya. Mual dan muntah paska bedah lebih jarang karena propofol mempunyai efek anti muntah.^10,47,48,49

A. Struktur Kimia

Propofol mengandung satu cincin fenol dengan dua ikatan grup isoprofil dengan berat moleku 178 Da. Panjang ikatan alkilfenol ini mempengaruhi potensi, induksi, dan karakteristik pemulihan. Propofol tidak larut dalam air, tetapi 1% larutan air (10mg/mL) dapat digunakan sebagai obat intravena dalam larutan emulsi minyak dalam air yang mengandung 10% minyak kedelai, 2,25 % gliserol dan 1.2% lesitin telur.⁴³ Riwayat alergi telur tidak langsung dijadikan kontraindikasi penggunaan propofol karena kebanyakan alergi telur melibatkan reaksi dengan putih telur (contoh albumin) sedangkan lesitin diekstraksi dari kuning telur.

Formula ini menyebabkan nyeri pada saat penyuntikan yang dapat dikurangi dengan penyuntikan pada vena besar dan dengan pemberian injeksi lidokain 0,1 mg/kgBB sebelum penyuntikan propofol atau dengan mencampurkan 2 mL lidokain 1% dengan 18 mL propofol dapat menurunkan pH dari 8 menjadi 6,3. Propofol adalah obat yang tidak larut dan membutuhkan lemak untuk emulsifikasi. Formulasi propofol saat ini menggunakan minyak kedelai sebagai fase minyak dan lesiti telur sebagai zat emulsifikasi yang terdiri dari trigliserida cincin panjang. Formulasi ini mendukung pertumbuhan bacterial dan meningkatkan konsentrasi trigliserida plasma khususnya ketika penggunaan infuse intravena yang lama.^10,45,47

26

B. Mekanisme Kerja

Propofol adalah modulator selektif dari reseptor gamaa amino butyric acid (GABA_A) dan tidak terlihat memodulasi saluran ion ligand lainnya pada kosentrasi yang relevan secara klinis. Propofol memberikan efek sedative hipnotik melalui intraksi reseptor GABA_A. Resepor ini adalah neurotransmiter penghambat utama dalam susunan saraf pusat. Ketika reseptor GABA_A diaktifkan, maka konduksi klorida transmembran akan meningkat, mengakibatkan hiperpolarisasi membrane sel postsinap dan hambatan fungsional dari neuron postsinap. Interaksi propofol dengan komponen spesifik reseptor GABAA terlihat mampu meningkatkan laju disosiasi dari penghambat neurotransmiter, dan juga mampu meningkatkan lama waktu dari pembukaan klorida yang diaktifkan oleh GABA dengan menghasilkan hiperpolarisasi dari membrane sel.^45,48

C. Farmakokinetik

Pemberian propofol 1.5-2.5 mg/kg IV (setara dengan thiopental 4-5 mg/kg IV atau metoheksital 1,5 mg/kg (IV) sebagai injeksi IV (< 15 detik), mengakibatkan ketidaksadaran dalam 30 detik. Sifat kelarutannya yang tinggi di dalam lemak menyebabkan mulai masa kerjanya sama cepatnya dengan thiopental (satu siklus sirkulasi dari lengan ke otak) konsentrasi puncak di otak diperoleh dalam 30 detik. Sifat kelarutannya yang tinggi dalam lemak menyebabkan mulai masa kerjanya sama cepatnya dengan thiopental (satu siklus sirkulasi dari lengan ke otak) konsentrasi puncak di otak diperoleh dalam 30 detik dan efek maksimum diperoleh dalam 1 menit. Pulih sadar dari dosis tunggal juga cepat disebabkan waktu paruh distribusinya (2-8) menit. Lebih cepat bangun atau sadar penuh setelah induksi anestesi disbanding semua obat lain yang digunakan untuk induksi anestesi IV yang cepat. Pengembalian kesadaran yang lebih cepat dengan residu minimal dari system saraf pusat (CNS) adalah salah satu keuntungan yang penting dari propofol dibandingkan dengan obat alternatif lain yang diberikan untuk tujuan yang sama.^10,45,48

Rasa sakit karena injeksi terjadi pada sebagian besar pasien ketika propofol diinjeksikan ke dalam vena tangan yang kecil. Ketidaknyamanan ini dapat dikurangi dengan memilih vena yang lebih besar atau dengan pemberian 1% lidokain (menggunakan lokal injeksi yang sama seperti propofol) atau opioid kerja jangka pendek.

27

Klirens propofol dari plasma melebihi aliran darah hepatik, menegaskan bahwa ambilan jaringan (mungkin ke dalam paru), sama baiknya dengan metabolisme oksidatif hepatik oleh sitokrom P-450, dan ini penting dalam mengeluarkan obat ini dari plasma. Dalam hal ini, metabolisme propofol pada manusia dianggap bersifat hepatic dan ekstrahepatik. Metabolisme hepatik cepat dan luas, menghasilkan sulfat yang tidak aktif dan larut dalam air serta metabolit asam glukoronik yang diekskresikan oleh ginjal. Propofol juga menjalani hidroksilasi cincin oleh sitokrom P-450 membentuk 4-hidroksipropofol yang kemudian di glukoronidasi atau sulfat. Meskipun glukoronida dan konjugasi sulfat dari propofol terlihat tidak aktif secara farmakologi, 4-hidroksipropofol memiliki sepertiga aktivitas hipnotik dari propofol. Kurang dari 0,3% dari dosis yang diekskresikan tidak berubah dalam urine.^10,48

Induksi Anestesi

Dengan kadar darah 2-6 µg/mL yang menghasilkan ketidaksadaran tergantung pada pengobatan dan pada usia pasien. Onset hypnosis propofol sangat cepat (one arm-brain

circulation) dengan durasi hypnosis 5-10 menit. Seperti halnya dengan barbiturate, anak

membutuhkan dosis induksi dari propofol yang lebih tinggi per kilogram badan, kemungkinan berhubungan dengan volume distribusi sentral lebih besar dan juga angka bersihan yang tinggi. Pasien lansia membutuhkan dosis induksi yang lebih rendah (25% hingga 50% terjadi penurunan) akibat penurunan volume distribusi sentral dan juga penurunan laju bersihan. Pasien sadar biasanya terjadi pada konsentrasi propofol plasma 1,0 hingga 1,5 µg/mL.⁴⁸

Rumatan Anestesi

Dosis khusus dari propofol untuk pemeliharaan anestesia adalah 100-300 µg/kgBB/menit IV, seringkali dikombinasikan dengan opioid kerja jangka pendek. Anestesia umum menggunakan propofol mempunyai efek mual dan muntah paska operasi yang minimal dan kesadaran yang lebih cepat dengan efek residual yang minimal.¹⁰

D. Farmakodinamik

Sistem Saraf Pusat

Propofol mengurangi laju metabolik otak untuk oksigen (CMRO₂), aliran darah ke otak (CBF), dan tekanan intracranial (ICP). Pemberian propofol untuk menghasilkan sedasi pada pasien dengan SOL (space occupying lesion) intracranial tidak meningkatkan ICP. Dosis yang besar dari propofol ini dapat mengurangi tekanan darah sistemik dan juga mengurangi tekanan

28

perfusi otak (CPP). Pada level sedasi yang sama, propofol menghasilkan gangguan memori pada derajat yang sama seperti midazolam. Peningkatan toleransi terhadap obat dalam menekan system saraf pusat sering terjadi pada pasien yang sering menggunakan opioid, obat hipnotik sedatif, ketamin dan nitrous oksida.⁴⁸

Sistem Kardiovaskular

Propofol menghasilkan penurunan tekanan darah sistemik yang lebih besar dibandingkan dosis thiopental pada saat induksi. Pada keadaan dimana tidak ada gangguan kardiovaskuler, dosis induksi 2-2,5 mg/kgBB menyebabkan penurunan tekanan darah sistolik sebesar 25-40%. Perubahan yang sama terlihat juga terhadap tekanan arteri rerata (MAP) dan tekanan darah diastolic. Penurunan tekanan darah ini mengikuti penurunan curah jantung sebesar 15% dan penurunan resistensi vascular sistemik sebesar 15-25%. Relaksasi otot polos vascular dihasilkan oleh propofol adalah terutama berkaitan dengan hambatan aktivitas saraf simpatik. Menurut Dhungana Y, propofol menyebabkan hipotensi akibat vasodilatasi perifer yang diakibatkan oleh peningkatan produksi endothelial dan lepasnya nitric oxide.^47,49

Efek inotropik negative dari propofol dapat dihasilkan dari penurunan kalsium intraselular akibat hambatan influks kalsium trans sarkolema. Efek tekanan darah akibat propofol dapat diperburuk pada pasien hipovolemi, pasien lanjut usia, dan pasien dengan gangguan fungsi

ventrikel kiri yang berkaitan dengan penyakit arteri koroner ^10,48

Disamping penurunan tekanan darah sistemik, peningkatan denyut jantung seringkali tidak berubah secara nyata. Bradikardi dan asistol juga telah diamati setelah induksi anestesi dengan propofol, yang menghasilkan rekomendasi dimana obat antikolinergik diberikan ketika stimulasi vagal terjadi berkaitan dengan pemberian propofol. Propofol dapat mengurangi aktivitas sistem saraf simpatik pada cakupan yang lebih besar dibandingkan dengan aktivitas sistem saraf parasimpatik, dengan menghasilkan dominasi aktivitas parasimpatik. Refleks baroreseptor yang mengontrol denyut jantung juga didepresi oleh propofol sehingga mengurangi refleks takikardi yang selalu mengikuti hipotensi. ⁴⁸

Sistem Respirasi

Propofol menghasilkan depresi ventilasi tergantung pada dosis, kecepatan pemberian dan premedikasi, dengan apnu yang berlangsung pada 25% hingga 35% pasien setelah induksi