Bab 4. Kandungan Senyawa Aktif
4.1 Sejarah Penemuan
Sejarah telah mencatat bahwa tanaman yang berasal dari hutan telah digunakan secara tradisional sebagai obat herbal untuk menjaga kesehatan dan vitalitas individu, menyembuhkan penyakit, dan juga mencegah, menekan,
atau mengendalikan perkembangan penyakit. Sebenarnya, pencarian senyawa aktif yang berpotensi sebagai obat antikanker sudah dimulai sejak tahun 1950, kemudian secara intensif dilakukan pada tahun 1956 di negara
Amerika Serikat melalui National Cancer Institute (NCI)
dengan membentuk sebuah lembaga khusus yang
dinamakan Cancer Chemotherapy National Service Center
(CCNSC).
Sejarah penemuan paclitaxel dimulai pada tahun 1956
saat NCI meminta ahli botani untuk mengumpulkan berbagai contoh lebih dari 30.000 jenis tumbuhan dan teridentifikasi lebih dari 110.000 senyawa hasil ekstraksi untuk diuji kandungan dan aktivitas antikankernya (Jaziri
et al., 1996). Arthur S. Barclay, salah satu dari para botanis,
mengumpulkan 15 kg cabang, daun, dan kulit batang T.
brevifolia dari sebuah hutan di dekat Gunung Saint Helen. Beberapa tahun kemudian, yaitu pada tahun 1963, Monroe E. Wall menemukan bahwa senyawa yang diekstraksi dari
kulit batang T. brevifolia menunjukkan aktivitas antikanker.
Selanjutnya, Wall dan partnernya, Mansukh C. Wani, giat mengisolasi dan memurnikan senyawa tanaman tersebut,
serta mengadakan uji antikanker di Research Triangle Park,
Carolina Utara. Pada tahun 1967, tim tersebut berhasil mengisolasi bahan aktif dan mengungkapkan hasilnya
pada pertemuan American Chemical Society diMiamiBeach.
Tulisan mengenai bahan aktif berikut struktur kimianya
dipublikasikan pertama kali pada tahun 1971 dalam Journal
Isi dari tulisan tersebut segera ditanggapi oleh Robert
A. Holton, seorang peneliti post doctoral di Universitas
Stanford pada bidang produk sintesis alami. Dia
menemukan bahwa T. brevifolia dengan tinggi 40 kaki yang
berumur lebih dari 200 tahun hanya menghasilkan 0,5 kg
paclitaxel saja. Penelitian yang dilakukan oleh Holton dan kelompoknya berhasil mengungkap prosedur empat
langkah pengubahan 10-deacetylbaccatin III (senyawa
serupa yang terdapat pada berbagai jenis Taxus lain yang
tidak lengkap) menjadi paclitaxel.
Pada akhir 1970-an, Susan B. Horwits, seorang ahli
farmakologi molekuler dari Albert Einstein College of
Medicine di New York mengungkapkan kunci dari teka-teki
bagaimana kerja paclitaxel dalam melawan kanker. Sejak
saat itulah paclitaxel mulai menjadi obat yang populer bagi
para dokter dalam menangani pasien-pasien kanker payudara, kanker ovarium, kanker paru-paru, dan bahkan
sarcomakaposi.
Paclitaxel juga digunakan sebagai obat pencegah
restenosis atau pendangkalan stent coroner. Paclitaxel
diinduksikan secara lokal ke arteri koroner sehingga
pembungkusan atau pelapisan lokal oleh paclitaxel pada
jaringan ini akan membatasi tingkat pertumbuhan nointima
(jaringan luka) antar-stent.
Seiring dengan berkembangnya berbagai penelitian
di berbagai institusi, paclitaxel menjadi obat antikanker
paling poluler dan paling dicari di dunia karena efek samping yang kecil, efektif, dan efisien dalam membunuh
nama dagang Taxol® dan hak pemasaran dipegang oleh
Bristol-Myers Squibb (BMS) mulai tahun 1991. Penjualan
Taxol® di tahun 1999 mencapai US$1.5 milyar (Malik et
al., 2011), tetapi ada indikasi penurunan penjualan 24%,
yaitu dari US$422 juta menjadi US$385 juta dari tahun 2006 hingga tahun 2007. Penurunan tersebut disebabkan masa berlakunya hak pemasaran oleh BMS berakhir dan terjadi
peningkatan persaingan. Namun demikian, total market
penjualan Taxol® masih dapat mencapai US$1 milyar per
tahun.
Ketertarikan peneliti terhadap genus Taxus telah
meningkat tajam sejak tahun 1990-an, saat diketahui bahwa jenis pohon dalam genus ini mengandung berbagai senyawa fitokimia yang memperlihatkan aktivitas biologi
dalam melawan sel kanker. Paclitaxel (Taxol®), 10-DAB dan
Baccatin III, semuanya memperlihatkan aktivitas antitumor
dan antikanker, baik secara in vitro maupun in vivo. Minat
terhadap penelitian genus Taxus terus berkembang semakin
tinggi. Hal ini dibuktikan dengan telah dikeluarkannya dana milyaran dolar untuk pengembangan produksi
Taxol®, baik melalui ekstraksi langsung dari kulit batang
Taxus maupun dengan metode kultur sel atau metode
sintesis lainnya. Aspek studi mengenai Taxus juga
terdiversifikasi lebih luas mencakup biokimia, bioteknologi, dan kesehatan. Beberapa hasil penelitian penting sehubungan dengan sejarah penemuan dan perkembangan
Tabel 3. Perjalanan penting dalam penemuan dan perkembang-an Taxol® di bidang biokimia, bioteknologi, dan klinis
Tahun Perkembangan/penemuan
1856 Isolasi substansi alkaloid yang diberi nama
Taxane dari Taxus baccata oleh Lucas H. 1921, 1923 Penetapan struktur Asam Winterstein yang
merupakan penyusun utama Taxane.
1925 Isolasi Taxane bebas nitrogen.
1953 Kultur gametofit Taxus spp yang diinisiasi oleh LaRue C.D.
1957, 1958 Pemurnian Taxane menjadi Taxane-A dan
Taxane-B.
1959 Kultur polen Taxus spp yang diinisiasi oleh Tuleke W.
1963 Isolasi Baccatin-I.
1964 Deteksi 9 KB aktivitas sitotoksik dalam ekstrak kulit batang Taxus brevifolia.
1966 Isolasi Baccatin-III ditemukan, tetapi struktur kimia belum terdeterminasi.
1969–1975 Isolasi Taxane oleh beberapa peneliti. 1970–1975 Struktur dari Baccatin-I, III, IV, V, VI dan VII
diketahui melalui x-ray kristalografi oleh Della Casa de Macano dan Halsall.
1971 Isolasi dan struktur Taxol® (prinsip aktivitas sitotoksisitas yang terjadi pada kuantitas yang sangat kecil dari 0,004% berat kering bahan tanaman) dari Taxus brevifolia dipublikasikan oleh Wani et al. (1971).
1970–1973 Serangkaian makalah mengenai perkecambahan embrio Taxus baccata dengan leaching ABA dari benih diterbitkan oleh Le Page-Degivry M.T.
Tahun Perkembangan/penemuan
1974 Kultur kalus pertama dari Taxus baccata. 1975 Pengujian aktivitas Taxol® dalam melawan B16
melanoma oleh Institut Kanker Nasional, AS. 1977 Pengembangan preklinis Taxol® dimulai oleh
Institut Kanker Nasional, AS.
1979 Ditemukan bahwa Taxol® mengikat mikrotubul dan menstabilisasinya melawan depolimerisasi. 1983 Tahap I uji klinis menunjukkan efektivitas
Taxol® dalam melawan sejumlah tumor. 1985–
sekarang
Tahap II uji klinis menunjukkan efektivitas
Taxol® melawan sel-sel kanker payudara, ovarium, dan paru-paru.
1989 Produksi Taxol® secara in vitro melalui kalus dan kultur suspensi sel.
Perkembangan Taxol® baru analog: Taxtore, dengan proses semisintesis dari 10 DAB. Laporan pertama tentang aktivitas klinis
Taxol® terhadap pasien kanker ovarium. 1990–1994 Berbagai kelompok peneliti mengembangkan
semisintesis Taxol® dari 10-deacetylbaccatin III (10-DAB).
1991 Paten pertama di AS yang dianugerahkan ke USDA untuk keberhasilannya memproduksi
Taxol® melalui teknik in vitro dan kultur suspensi sel.
Ditemukan aktivitas Taxol® dalam melawan kanker payudara.
1992 Ditemukan aktivitas Taxol® dalam melawan sel kanker paru-paru.
Taxol® disetujui untuk pengobatan kanker ovarium oleh FDA USA.
Tahun Perkembangan/penemuan
1993 Produksi Taxane dan Taxol® ditunjukkan dalam Taxomyces andreanae dan fungi endofit yang diisolasi oleh kulit batang bagian dalam
Taxus brevifolia.
Taxol® memperlihatkan aktivitas yang cukup baik dalam melawan kanker di kepala dan leher.
1994 Sintesis total Taxol® oleh Nicolaou et al. (1994) dan Holton(1984).
Taxol® diproduksi dengan teknik semisintesis dari 10-DAB dan tersedia untuk penggunaan klinis.
Taxol® disetujui sebagai obat untuk
pengobatan kanker payudara oleh FDA, USA. 1995–1996 Ditemukan bahwa Taxol® menghalangi
resorpsi tulang osteoklastik.
Taxol® yang dihasilkan secara semisintesis disetujui diperdagangkan oleh FDA. Ditemukan aktivitas sitotoksik Baccatin III
melawan beberapa macam kanker. 1997 Ditemukannya efek antiproliferatif dan
apoptotik dari Taxol® terhadap tumor prostat. Taxol® yang diproduksi secara semisintetik
disetujui sebagai pengobatan alternatif untuk AIDS dan Sarcoma Kaposi’s oleh FDA.
1997–2000 Banyak informasi baru dalam bentuk paten dan tidak diterbitkan.
Tabel 3 menunjukkan bahwa tidak ada Taxane yang
berasal dari T. sumatrana. Hal ini berarti penelitian T.
sumatrana untuk penghasil Taxane dengan berbagai aspeknya masih sangat terbuka, terutama dari uji klinis.
