i
SKRIPSI
I PUTU ADI SURYANTA
PENGARUH FREKUENSI PENGAMBILAN INJEKSI
DOSIS GANDA DIFENHIDRAMIN TERHADAP
STERILITAS SEDIAAN DENGAN PENGAWET
BENZIL ALKOHOL 2%
PROGRAM STUDI FARMASI
FAKULTAS ILMU KESEHATAN
ii
Lembar Pengesahan
PENGARUH FREKUENSI PENGAMBILAN INJEKSI
DOSIS GANDA DIFENHIDRAMIN TERHADAP
STERILITAS SEDIAAN DENGAN PENGAWET
BENZIL ALKOHOL 2%
SKRIPSI
Dibuat untuk memenuhi syarat mencapai gelar sarjana farmasi pada Program Studi Farmasi Fakultas Ilmu Kesehatan
Universitas Muhammadiyah Malang 2012
Oleh :
I PUTU ADI SURYANTA NIM : 08040099
Disetujui Oleh:
Pembimbing I Pembimbing II
iii
Lembar Pengujian
PENGARUH FREKUENSI PENGAMBILAN INJEKSI DOSIS
GANDA DIFENHIDRAMIN TERHADAP STERILITAS
SEDIAAN DENGAN PENGAWET BENZIL ALKOHOL 2%
SKRIPSI
Telah Diuji dan Dipertahankan di Depan Tim Penguji Pada Tanggal 18 Juli 2012
Oleh :
I Putu Adi Suryanta
08040099
Disetujui oleh :
Penguji I Penguji II
M.Agus Syamsur Rijal. M,Si.,Apt Drs. Achmad Inoni., Apt Penguji III Penguji IV
iv
KATA PENGANTAR
Segala puji dan syukur kehadapan Ida Sang Hyang Widhi Wasa yang telah melimpahkan rahmat dan karunia NYA atas seluruh hambanya. Akhirnya tugas akhir (skripsi) ini dapat terselesaikan dengan sebaik-baiknya. Dengan terselesaikannya skripsi yang berjudul PENGARUH FREKUENSI PENGAMBILAN INJEKSI DOSIS GANDA DIFENHIDRAMIN HIDROKLORIDA TERHADAP STERILITAS SEDIAAN DENGAN PENGAWET BENZIL ALKOHOL 2% ini, perkenankanlah saya mengucapkan terimakasih yang sebesar-besarnya kepada :
1. M. Agus Syamsur Rijal, S.Si, M.Si, Apt., selaku pembimbing I dan Drs. H. Achmad Inoni, Apt., selaku pembimbing II yang bersedia meluangkan waktu untuk membimbing dan memberikan arahan serta saran yang terbaik untuk kesempurnaan skripsi ini.
2. Dian Ermawati, S.Farm., Apt., dan Arina Swastika Maulita, S.Farm, Apt., selaku dosen penguji yang telah memberikan masukan kepada saya demi kesempurnaan skripsi ini.
3. Tri Lestari H., M.Kep., Sp.Mat, selaku Dekan Fakultas Ilmu Kesehatan. 4. Dra.Uswatun Chasanah, Apt., M.Kes., selaku Ketua Program Studi
Farmasi Universitas Muhammadiyah Malang.
5. Dra. Lilik Yusetyani, Apt., Sp.FRS, selaku Kepala Laboratorium Formulasi Sediaan Steril yang telah mengijinkan saya menggunakan laboratorium untuk melakukan penelitian.
6. Para Dosen Program Studi Farmasi yang telah mengajarkan kepada saya pengetahuan yang berguna sehingga saya dapat menyelesaikan pendidikan sarjana.
7. Sovia Apria Basuki, S.Farm, Apt., selaku dosen wali saya.
v kakakmu ini selama menjalani perkuliahan di Universitas Muhammadiyah Malang.
9. Keluarga Besarku, Ketut Suarba, Mek Ayan, Tika, Duik, Bibik, Kakek, Nenek yang ada di Bali. Pak Wayan Surata, Mbak Yeni, Chandra, Indie, yang telah menjagaku selama di Malang. Terimakasih atas dukungan dan bantuan yang telah diberikan.
10. Seluruh laboran lab steril pada khususnya dan seluruh laboran farmasi pada umumnya, terutama Mbak Nila dan Mbak Susi yang telah memberikan banyak-banyak bantuan dan semangat.
11. Sahabat-sahabatku Angkatan 2008 Farmasi UMM terimakasih atas persahabatan kita selama 4 tahun ini, terimakasih atas bantuan, dukungan, kerjasama, kebahagiaan dan solidaritasnya. Semoga persahabatan kita dapat terus berjalan walaupun terpisah oleh jarak dan waktu.
12. Teman-teman seperjuangan team skripsi “Steril” Yayan, Clusive, Fatkia, Raliby terimakasih banyak buat bantuan buat semangat, saran, canda tawa dan kerjasamanya. Jangan pernah lupakan perjuangan kita kawan.
13. Teman-teman dekatku, Meylida, Anugerah, Riana, Marissa, Risna, Indana, Evridatum, Aan, Astri, Trisdian, Yoffrita.
14. Untuk orang yang paling spesial dalam hidupku Putu Ratih Meyriska Dewi, terimakasih atas dukungan dan kesabarannya walaupun terpisah jarak dan waktu demi kesuksesan kuliahku diluar daerah.
15. Semua pihak yang tidak dapat disebutkan satu-persatu, terimakasih atas dukungan yang telah diberikan sehingga saya dapat menyelesaikan skripsi ini. Semoga Ida Sang Hyang Widhi Wasa selalu melimpahkan Rahmat Nya atas segala budi baik yang telah diberikan.
Akhir kata, semoga skripsi ini dapat beguna bagi pengembangan ilmu pengetahuan dan teknologi khususnya ilmu kefarmasian.
Malang 18 Juli 2012
vi
RINGKASAN
PENGARUH FREKUENSI PENGAMBILAN INJEKSI DOSIS GANDA DIFENHIDRAMIN TERHADAP STERILITAS SEDIAAN DENGAN
PENGAWET BENZIL ALKOHOL 2%
Injeksi dosis ganda adalah salah satu sediaan steril yang sterilitasnya sangat penting karena cairan tersebut langsung masuk ke cairan dan jaringan dalam tubuh. Sediaan injeksi dosis ganda biasanya diambil dan digunakan berulang kali sehingga kemungkinan terjadinya kontaminasi lebih besar.
Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui sejauh mana sterilitas sediaan difenhidramin multiple doses dengan pengawet benzil alkohol 2% terhadap lima kali frekuensi pengambilan berulang. Dengan metode yang digunakan adalah inokulasi langsung dengan mengacu pada prosedur uji sterilitas yang tercantum pada farmakope indonesia IV. Pengujian sampel dilakukan secara aseptis di
laminar air flow cabinet (LAFC) selama lima hari dan dilakukan pengambilan sampel sebanyak lima kali. Pengujian sampel dilakukan pada hari ke 1-5. Setiap kali pengambilan sampel dilakukan perlakuan pengambilan sebesar 0,5 ml, yaitu spuit injeksi diinjeksikan kedalam vial kemudian diambil 0,5 ml. Setiap kali pengambilan sampel untuk uji diambil sebanyak 2 ml, dilakukan replikasi sebanyak tiga kali dan sampel diinkubasi selama 14 hari pada suhu 30-35°C. Sampel yang digunakan diletakkan pada ruang terbuka dengan sebelumnya telah diberikan perlakuan.
Sampel yang di uji terlebih dahulu dilakukan pemeriksaan pendahuluan untuk mengetahui kondisi fisik sediaan dengan menjamin sediaan yang digunakan sebagai sampel dalam keadaan baik. Sebelum dilakukan uji sterilisasi sampel diencerkan dengan aqua demineralisata untuk menghilangkan daya antibakteri dan antifungi sehingga tidak mempengaruhi hasil pada sampel. Pengenceran dilakukan dengan perbandingan 1:1 untuk di inokulasikan dimedia thioglicolat
dan 1:3 untuk diinokulasikan dimedia kasamino perbandingan ini dilihat dari pengenceran yang mendekati kontrol pembanding. Untuk menghindari adanya hasil positif palsu dilakukan kontrol lingkungan laminar air flow setiap minggu dan setiap pengujian sterilitas menggunakan nutrien broth agar dan media diinkubasi selama 14 hari pada suhu 30-35°C ditambahkan jamur candida albicans pada media kasamino dan kemudian diinkubasi pada suhu 20-25°C selama 7 hari. Sedangkan untuk kontrol negatif tidak ada penambahan mikroorganisme.
vii
ABSTRACT
THE EFFECT OF FREQUENCY USE REPEATED DIPHENHYDRAMINE MULTIPLE DOSE INJECTION ON STERILITY OF PREPARATIONS
WITH 2% PRESERVATIVE BENZYL ALCOHOL
I PUTU ADI SURYANTA
viii
ABSTRAK
PENGARUH FREKUENSI PENGAMBILAN INJEKSI DOSIS GANDA DIFENHIDRAMIN TERHADAP STERILITAS SEDIAAN DENGAN
PENGAWET BENZIL ALKOHOL 2%
I PUTU ADI SURYANTA
ix
DAFTAR ISI
Halaman
HALAMAN JUDUL ... i
LEMBAR PENGESAHAN... ... ii
LEMBAR PENGUJIAN... iii
KATA PENGANTAR... iv
RINGKASAN ... vi
ABSTRACT ... vii
DAFTAR ISI... ix
DAFTAR TABEL... xii
DAFTAR GAMBAR... xiii
DAFTAR LAMPIRA N... xiv
BAB I PENDAHULUAN... 1
1.1 Latar Belakang... 1
1.2 Rumusan Masalah... 3
1.3 Tujuan Penelitian ... 3
1.4 Manfaat Penelitian ... 3
BAB II TINJAUAN PUSTAKA ... 4
2.1 Tinjauan Tentang Sediaan Parenteral ... 4
2.1.1 Definisi Sediaan Parenteral ... 4
2.1.2 Persyaratan dan Karakteristik Sediaan Parenteral ... 4
2.1.3 Keuntungan dan Kerugian Sediaan Parenteral ... 5
2.1.4 Tinjauan Wadah Sediaan Parenteral ... 6
2.2 Tinjauan Difenhidramin Hidroklorida ... 7
2.2.1 Indikasi... 7
2.2.2 Dosis... 8
2.2.3 Kontraindikasi ... 8
2.2.4 Peringatan ... 8
2.3 Tinjauan Benzil Alkohol ... 9
2.3.1 Pemerian... 9
x
2.3.3 Stabilitas... 9
2.4 Tinjauan Pelarut... 9
2.5 Sumber-sumber Kontaminasi ... 10
2.5.1 Bahan Baku ... 10
2.5.2 Peralatan... 11
2.5.3 Air... ... 11
2.5.4 Wadah... 11
2.5.5 Personil... 12
2.5.6 Udara Dalam Ruangan Kerja ... 12
2.6 Tekhnik Aseptik... 12
2.6.1 Ruang Kerja Aseptik ... 13
2.6.2 Pembuatan Secara Aseptik... 14
2.6.3 Personil... ... 14
2.6.4 Laminar Air Flow Cabinet ... 15
2.6.5 Kontrol Lingkungan LAFC ... 16
2.7 Tinjauan Pengujian Sterilitas... ... 17
2.7.1 Uji Sterilitas ... 17
2.7.2 Media... ... 18
2.7.3 Proses Uji Inokulasi Langsung... .. 20
2.7.4 Kontrol Uji Sterilitas ... .. 21
2.8 Penafsiran Hasil Uji Sterilitas ... 21
BAB III KERANGKA KONSEPTUAL ... 22
3.1 Uraian Kerangka Konseptual ... 22
3.2 Skema Kerangka Konseptual ... 23
BAB IV METODE PENELITIAN ... 24
4.1 Desain Peneltian ... 24
4.2 Alat dan bahan... ... 24
4.2.1 Alat ... 24
4.2.2 Bahan ... 25
4.3 Skema Metode Peneltian ... 26
4.4 Prosedur penelitian ... 27
xi 4.4.2 Penyiapan “Laminar Air Flow Cabinet” Dan
Memasukkan Semua Bahan Dan Alat ... 27
4.4.3 Kontrol Lingkungan Laminar Air Flow Cabinet (LAFC) ... 28
4.4.4 Uji Fertilitas Media ... 28
4.4.5 Uji Sterilitas Media ... 28
4.4.6 Pemeriksaan Pendahuluan ... 29
4.4.7 Uji daya antibakteri dan antifungi ... 29
4.4.8 Inokulasi Sampel ... 30
4.4.9 Pengujian sampel ... 31
BAB V HASIL PENELITIAN ... 32
5.1 Hasil Uji Efektifitas Laminar Air Flow Cabinet (LAFC) Sebelum Pengujian Sterilisasi ... 32
5.2 Hasil Uji Efektifitas Laminar Air Flow Cabinet (LAFC) Saat Pengujian Sterilisasi... 33
5.3 Hasil Uji Sterilitas Media (Kontrol Negatif) ... 34
5.4 Hasil Uji Fertilitas Media (Kontrol Positif) ... 35
5.5 Hasil Uji Pemeriksaan Pendahuluan ... 35
5.6 Hasil Uji Daya Antibakteri dan Antifungi ... 37
5.7 Hasil Uji Sterilitas Sampel ... 37
BAB VI PEMBAHASAN ... 41
BAB VII KESIMPULAN DAN SARAN ... 45
DAFTAR PUSTAKA ... 46
xii
DAFTAR TABEL
Tabel Halaman
II.1 Klasifikasi Ruangan Bersih ... ...13
II.2 Perlengkapan dan Kandungan Kuman dari Manusia ... 15
II.3 Batas Mikroba yang Disarankan untuk Pemantauan Area Bersih Selama Kegiatan Berlangsung...16
IV.1 Volume Pengambilan Sampel Berulang untuk Penelitian ... 29
IV.2 Galur Mikroba Uji Fertilitas ... 30
V.1 Hasil Uji Efektivitas Laminar Air Flow Cabinet Sebelum Uji .. Sterilitas ... .... 33
V.2 Hasil Uji Efektivitas Laminar Air Flow Cabinet (LAFC) Saat Pengujian Sterilitas... 34
V.3 Hasil Uji Sterilisasi Media Uji (Kontrol Negatif)... 34
V.4 Hasil Uji Fertilitas Media Uji (Kontrol Positif )... 35
V.5.1 Hasil Uji Pemeriksaan Pendahuluan………... 36
V.5.2 Hasil Uji Pemeriksaan Sediaan…...………... 36
V.6.1 Hasil Pengamatan Uji Sterilitas Sampel dengan Media Thioglikolat... 38
xiii
DAFTAR GAMBAR
Gambar Halaman
2.1 Struktur Formula Difenhidramin Hidroklorida ... 7
2.2 Struktur Formula Benzil Alkohol ... 8
3.1 Kerangka Konseptual Uji Frekuensi Pengambilan Sediaan Injeksi ... 23
xiv
DAFTAR LAMPIRAN
Lampiran Halaman
1. Lampiran I Daftar Riwayat Hidup ... 48
2. Lampiran II Surat Pernyataan ... 49
3. Lampiran III Sertifikat Sediaan Difenhidramin ... 50
4. Lampiran IV Hasil Uji Kemurnian Difenhidramin ... 51
5. Lampiran V Sertifikasi Bakteri Bacillus Subtilis... 53
6. Lampiran VI Sertifikasi Bakteri Candida Albicans... 54
7. Lampiran VII Foto Hasil Uji Daya Antibakteri dan Antifungi... 55
8. Lampiran VIII Foto Hasil Uji Inaktivasi Benzil Alkohol 2%... 56
9. Lampiran IX FotoKontrol Lingkungan Laminar Air Flow Cabinet Sebelum dan Saat Uji Sterilitas Sediaan... 57
8. Lampiran X Foto Hasil Uji Sterilitas dan Fertilitas Media ... 60
9. Lampiran XI Foto Hasil Uji Sterilitas Sampel Media Kasamino dan Media Thioglikolat. ... 61
xv
DAFTAR PUSTAKA
Agoes, G., 2009. Sediaan Farmasi Steril. Seri farmasi Industri 4, Bandung : Institut Teknologi Bandung. Hal : 10, 19, 104
Akers, Michael J., Guazzo, Dana Morton., 1994. Parenteral Quality Control : Sterility, Pyrogen, Particulate, and Package Integrity Testing Advances in Parenteral Sciences. New York : CRC Press. Hal 20
Ansel, H.C., 2005. Pengantar Sediaan Farmasi. Edisi keempat, Jakarta : Penerbit Universitas Indonesia 399, 407, 411, 413, 414, 426, 429, 433 Badan Pengawas Obat dan Makanan, 2006. Pedoman Cara Pembuatan Obat
yang Baik. Jakarta : Badan POM. Hal: 126-127
Cooper and Gunn’s. 1972. Dispensing For Pharmaceutical Student. Twelfth
Edition. Ptman Medical
Denyer, P.S., Rosamund, M.B., 2007. Guide to Microbiological Control in Pharmaceutical and Medical Devices. 2nd Edition. New york : CRC Press. pp: 92-94
Departemen Kesehatan Republik Indonesia, 1979. Farmakope Indonesia. Edisi III. Jakarta. Hal: 13, 889-890
Departemen Kesehatan Republik Indonesia, 1995. Farmakope Indonesia. Edisi IV. Jakarta. Hal: 1i, 855-862
Gerald K, et al., 2011. AHFS DRUG INFORMATION ESSENTIALS
Bethesda, Maryland : American Society of Health-System Pharmacists Lachman, H.A., Leon L., 1993. Pharmaceutical Dosage Forms. 2nd Edition.
New York : Marcell Dekker, INC
Lukas, S., 2006, Formulasi Steril. Yogyakarta : penerbit C.V ANDI OFFSET hal : 9, 30-31
Raymond, C.R. et al., 2006. Handbook of Pharmaceutical Excipients. fifth edition, London, UK : Royal Pharmaceutical Society of Great Britain. Pp: 61-63
Sarfaraz K. N., 2004. Handbook of pharmaceutical manufacturing formulations. Volume 6.Washington, D.C. :CRC PRESS
xvi Sweetman, s.c. et al, 2009. Martindale’s Drugs Restricted in Sport Pocket
Companion. Pharmaceutical Press
Sylvia T. Pratiwi., 2008. Mikrobiologi Farmasi, yogyakarta : penerbit erlangga Remington, J.P., 1995. The Science and Pharmacy. Easton, penssylvania : Mack
Publishing Company
Voight, R., 1995. Buku Ajar Teknologi Farmasi. Edisi V. Yogyakarta : Gadjah Mada University Press
BAB I
PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang
Obat suntik didefinisikan secara luas sebagai sediaan steril bebas pirogen yang dimaksudkan untuk diberikan secara parenteral. Istilah parenteral seperti yang umum digunakan, menunjukkan pemberian lewat suntikan seperti berbagai sediaan yang diberikan dengan disuntikkan. Pada umumnya pemberian dengan cara parenteral dilakukan bila diinginkan kerja obat yang cepat seperti pada keadaan gawat, bila penderita tidak dapat diajak bekerja sama dengan baik, tidak sadar, tidak dapat atau tidak tahan menerima pengobatan melalui mulut (oral) atau bila obat itu sendiri tidak efektif dengan cara pemberian lain (Ansel, 2005).
Sediaan parenteral terdiri dari sediaan dosis tunggal dan dosis ganda. Yang membedakan dosis tunggal dan dosis ganda adalah frekuensi pengambilannya yaitu pada dosis tunggal hanya diambil satu kali sedangkan pada dosis ganda memungkinkan diambil beberapa kali sesuai besar dosis dan volume. Ditinjau dari wadahnya dosis tunggal adalah suatu wadah kedap udara yang mempertahankan jumlah obat steril dengan tujuan pemberian parenteral sebagai dosis tunggal dan bila dibuka, tidak dapat ditutup rapat kembali dengan jaminan tetap steril. Sedangkan dosis ganda adalah wadah kedap udara yang memungkinkan pengambilan isinya per bagian berturut-turut tanpa terjadi perubahan kekuatan, kualitas, atau kemurnian bagian yang tertinggal (Lukas, 2006).
2
Disalah satu rumah sakit dikota malang penanganan sediaan dosis ganda diphenhydramin terlihat kurang aseptis dilihat dari data yang diperoleh dari lapangan, yaitu sediaan steril difenhidramin disimpan pada ruang terbuka (tidak ada ruang khusus yg aseptis). Sehingga kemungkinan terkontaminasi menjadi lebih besar karena paparan dari ruang terbuka.
Sediaan injeksi difenhidramin dosis ganda merupakan sediaan yang pembuatannya dilakukan secara steril sehingga cara penggunaan dan penyimpanannya juga harus steril atau aseptis. Persyaratan sediaan parenteral diantaranya adalah steril, bebas dari kontaminasi mikroorganisme, baik bentuk vegetatif, spora, patogen maupun non patogen dan bebas dari kontaminasi pirogenik sehingga diperlukan sterilisasi sediaan parenteral. Pirogen adalah senyawa organik yang menimbulkan demam, berasal dari pengotoran mikroba dan merupakan penyebab banyak reaksi-reaksi febril yang timbul pada penderita yang menerima suntikan intravena (Ansel, 2005).
Frekuensi pengambilan berturut-turut memungkinan sediaan terkontaminasi sehingga perlu ditambahkan bahan pengawet. Pengawet adalah zat yang ditambahkan pada sediaan obat untuk melindungi sediaan terhadap kontaminasi mikroba. Pengawet terutama digunakan pada wadah sediaan dosis ganda karena penggunaan berulang memungkinkan terjadinya kontaminasi. Pengawet tidak boleh digunakan semata-mata untuk menurunkan jumlah mikroba viabel sebagai pengganti cara produksi yang tidak baik.
Zat pengawet yang dapat ditambahkan pada produk parenteral meliputi: Benzalkonium kloride 0,01 %, Benzil alkohol 1-2 %, Chlorobutanol 0,25-0,5 %, Metacresol 0,1-0,3 %, Phenol 0,25-0,5, Thimerosal 0,01 % (Lukas, 2006). Berdasarkan Handbook of Pharmaceutical Excipient, Benzil alkohol merupakan pengawet antimikroba yang digunakan pada kosmetik, makanan dan sebagian besar pada formulasi sediaan farmasi termasuk sediaan oral dan parenteral, dengan konsentrasi sebesar 2,0% v/v.
3
kegiatan pembuatan membutuhkan tingkat kebersihan ruangan yang sesuai dalam keadaan operasional untuk meminimalkan risiko pencemaran oleh partikulat dan/atau mikroba pada produk dan/atau bahan yang ditangani (Cpob 2006). Sebab penggunaan berulang dan pekerjaan yang kurang aseptis dapat menyebabkan terkontaminasinya mikroorganisme, maka penelitian ini bertujuan untuk memperoleh gambaran sejauh mana sterilitas sediaan diphenhidrinate dosis ganda masih dapat dipertahankan selama beberapa kali frekuensi pengambilan.
1.2 Rumusan Masalah
Bagaimana pengaruh frekuensi pengambilan berulang terhadap sterilitas sediaan difenhidramin dosis ganda dengan pengawet benzil alkohol 2% pada lima kali pengambilan ?
1.3 Tujuan penelitian
Untuk mengetahui sterilitas sediaan difenhidramin multiple doses dengan pengawet benzil alkohol 2% terhadap lima kali frekuensi pengambilan berulang.
1.4 Manfaat Penelitian
