Analisis numerik untuk immunotherapy pada infeksi HIV-1

(1)

ANALISIS NUMERIK UNTUK IMMUNOTHERAPY

PADA INFEKSI HIV-1

ROSIDAH

SEKOLAH PASCASARJANA INSTITUT PERTANIAN BOGOR

(2)

PERNYATAAN MENGENAI TESIS DAN SUMBER

INFORMASI

Dengan ini saya menyatakan bahwa tesis Analisis Numerik untuk

Immunotherapy pada Infeksi HIV-1 adalah karya saya dengan arahan dari komisi pembimbing dan belum diajukan dalam bentuk apa pun kepada perguruan tinggi mana pun. Sumber informasi yang berasal atau dikutip dari karya yang diterbitkan dari penulis lain telah disebutkan dalam teks dan dicantumkan dalam Daftar Pustaka di bagian akhir tesis ini.

Bogor, Febuari 2010

Rosidah

NRP G751080031

(3)

ABSTRACT

ROSIDAH. Numerical Analysis for Immunotherapy on HIV-1 Infection. Under direction of AGUS KARTONO and IRZAMAN

Using an mathematical model which describes the interaction of immune system with the human immunodeficiency virus (HIV), we introduce

immunotherapy with the used cytokine interleukin-2 (IL-2) may boost the immune respone to fight HIV infection. The typical disease dynamics based on the phenomenon of interactions between the two populations, that are uninfected CD4+ T cells and free virus. With comparison model to existing experimental data, we can better understand what mechanisms of immune-viral dynamics are necessary to produce the typical disease dynamics. We also consider effects of IL-2 treatment on viral growth and CD4+ T cell population dynamics. We show that the method giving doses, that the use dose level and initial level CD4+ T cells before treatment are the play an important role in determining the outcome therapy. Then prediction of the immunotherapy to this model can be increasing of the level CD4+ T cells and that does not stimulate viral replication.

(4)

RINGKASAN

ROSIDAH. Analisis Numerik untuk Immunotherapy pada Infeksi HIV-1. Dibimbing oleh AGUS KARTONO dan IRZAMAN.

AIDS (Acquired Immunodeficiency Syndrome) pada dasarnya adalah kumpulan gejala penyakit yang timbul akibat menurunnya sistem kekebalan tubuh, yang disebabkan oleh virus HIV (Human Immunodevviciency Virus) suatu

Retrovirus yang termasuk dalam famili Lentivirus, virus ini memiliki kemampuan

replikasi balik yang dapat „menyandera‟ sel inang untuk digunakan sebagai „mesin replikatif‟ dalam memproduksi dirinya sendiri, maupun zat yang

diinginkan oleh virus itu sendiri. Dengan adanya kemampuan yang unik dari virus ini menyebabkan penyakit ini tidak bisa diobati atau disembuhkan. Ada beberapa pilihan jenis obat yang dapat memperlambat perkembangan HIV yang dapat ditawarkan apabila jumlah sel CD4+ telah diketahui secara pasti, antara lain dengan antiretroviral (ARV) yang terbagi lagi menjadi beberapa golongan yaitu: NRTI, NNRTI, PI dan FI. Pengobatan HIV dengan menggunakan ARV bertujuan menekan produksi virus dan penggunaannya bersifat kombinasi karena adanya resistansi dan mutasi dari virus. Pengobatan lain adalah dengan cara

immunotherapy dengan menggunakan interleukin-2 (IL-2). Tipe pengobatan ini dapat menaikkan sistem imun yang dapat membantu tubuh melawan terhadap infeksinya sendiri. Usaha untuk menaikkan respon imun akan cocok untuk mengurangi muatan virus. Ini membawa harapan baru untuk pengobatan infeksi HIV, dan tipe pengobatan ini yang akan kami pelajari.

Interleukin-2 (IL-2) adalah sebagian besar dari Sitokinin yang merupakan protein yang dibuat oleh tubuh. T-sel pembantu, sejenis sel darah putih, menghasilkan IL-2 ketika mereka sedang dirangsang oleh infeksi. Percobaan klinik itu memperlihatkan ada korelasi yang tinggi antara konsentrasi IL-2 rendah dan penurunan jumlah sel T CD4+ dengan progresi penyakit. Ini adalah petunjuk untuk mengurangi IL-2 pada level yang tidak dapat ditemukan dalam nodus limfa pada semua tingkatan penyakit. Pasien yang menggunakan IL-2 memiliki peningkatan besar dalam jumlah CD4+. IL-2 disebut modulasi kekebalan. IL-2 merangsang sistem kekebalan tubuh dan meningkatkan jumlah sel CD4. Sejak IL-2 telah memperlihatkan pengembalian beberapa fungsi imun yang menjadi lemah oleh infeksi HIV. Kami mengembangkan model matematika yang menggambarkan dinamika progresi penyakit HIV, kemudian kami coba memasukkan fungsi pengobatan immunotherapy dengan menggunakan IL-2 untuk melihat interaksi antara populasi virus dan populasi sel T CD4+ pada pasien yang terinfeksi HIV-1. Kemudian kami mencoba menvalidasi model tersebut dengan data dari hasil eksperimen yang didapat dari beberapa literatur.

Kami mengembangkan sebuah model progresi penyakit HIV dari individu yang tidak diobati, kemudian kami menunjukkan model matematika dari

(5)

Penelitian ini bertujuan untuk mengembangkan model matematika

immunotherapy pada infeksi HIV dan mengembangkan strategi pengobatan dalam memprediksi hasil immunotherapy pada infeksi HIV.

Penelitian ini menjadi dasar acuan teori biofisika tentang dinamika terapi imun pada infeksi HIV dan juga diharapkan dapat digunakan pada penyakit yang memiliki kesamaan dengan mekanisme sistem infeksi virus lainnya seperti tuberkolosis (TBC) dan sel kanker/tumor.

Peralatan yang digunakan dalam penelitian ini adalah berupa komputer AMD Turion X2 Dual-Core (U405D), 4,0GB of RAM. Software yang digunakan untuk proses komputasi adalah bahasa pemprogaman Matlab R2008b dari

Mathwork, Inc. Untuk mendukung penelitian ini sumber referensi yang digunakan selain buku (literature) juga berbagai informasi yang di peroleh dari internet yang diakses dari Laboratorium. Pembuatan program dengan mengunakan bahasa pemprograman Matlab R2008b yang diperlukan untuk memudahkan perhitungan secara numerik, juga memudahkan dalam pembuatan grafik solusi persamaan, baik ruang fasa maupun laju perubahan populasi pada model immunotherapy

infeksi HIV.

Dari solusi numerik dari model progresi HIV diketahui bahwa dinamika penyakit HIV dari individu yang tidak diobati terjadi kurang lebih 6 tahun. Hal ini terlihat dari penurunan jumlah populasi sel T CD4+ sampai ke batas nol dan peningkatan terus-menerus dari populasi virus ke batas tak terhingga dari nilai

awal “set point” yang ditentukan.

Terapi IL-2 dengan cara suntik subkutan menggunakan dosis rendah r(t) = 0.0001 tidak bisa meningkatkan jumlah sel T CD4+, baik itu pada tahap asimptomatik maupun tahap simptomatik. Dengan menggunakan dosis sedang

r(t) = 0.003, pada tahap asimptomatik (T(0) = 347 mm3) terjadi peningkatan jumlah sel T CD4+ selama 6 bulan terapi sebesar 156 mm3, dan jumlah populasi virus mengalami penurunan sebesar 969.48 ml selama 6 bulan. Tetapi jika bulan, sedangkan pada tahap asimptomatik kenaikannya yang terjadi tidak cukup signifikan, selama 6 bulan terapi masih belum melewati batas tahap simptomatik. Dari data eksperimen terapi menggunakan dosis tinggi bisa menimbulkan efek toksis atau beracun pada individu tertentu, jadi terapi dengan dosis tinggi hanya bisa digunakan pada individu tertentu.

Terapi IL-2 dengan cara infus intravena dimana dimulai dengan dosis besar dan berakhir dengan dosis kecil, pada tahap asimptomatik bisa meningkatkan jumlah sel T CD4+ sebesar 498.96 mm3 selama 12 bulan. Sedangkan pada tahap simptomatik terjadi penurunan jumlah sel CD4+ selama 12 bulan.

(6)

dengan infus intravena. Tetapi dari kedua cara pemberian dosis, cara yang paling aman digunakan adalah dengan menggunakan suntik subkutan karena efek toksik yang ditimbulkan lebih bisa ditoleransi dari pada menggunakan cara suntik subkutan. Dan dosis IL-2 yang paling optimal adalah r(t) = 0.0035, karena dengan menggunakan dosis ini akan didapatkan hasil yang mendekati hasil data eksperimen serta tidak bersifat toksis atau beracun. Dengan menggunakan dosis ini selama 6 bulan jumlah sel T CD4+ mengalami peningkatan sebesar 547.9741 mm3.

Berdasarkan model immunotherapy pada infeksi HIV yang kami sajikan dan dengan pemahaman berbagai aspek efek terapi, maka dapat diambil kesimpulan bahwa dinamika progresi penyakit HIV dapat nilai dari penurunan jumlah sel T CD4+ dan peningkatan jumlah virus ke nilai yang tak terhingga. Immunotherapy

dengan menggunakan IL-2 dapat meningkatkan jumlah sel T CD4+, tetapi tidak bisa mengurangi jumlah virus HIV sampai habis, jadi dapat memperlambat penyakit HIV ke tingkatan oportunistik. Dosis IL-2 yang optimal adalah dosis yang dapat meningkatkan jumlah sel T CD4+ secara signifikan, tetapi bersifat tidak toksik/beracun dan tidak meningkatkan replikasi virus. Immunotherapy

dengan IL-2 dapat digabung dengan terapi/pengobatan lainnya untuk menghindari mutasi dan resistansi dari virus HIV. Cara pemberian dosis, jumlah dosis yang di berikan dan jumlah sel T CD4+ awal dimulai terapi adalah hal utama yang menentukan hasil terapi yang optimal.

(7)

Dilarang mengutip sebagian atau seluruh karya tulis ini tanpa mencantumkan atau menyebutkan sumbernya. Pengutipan hanya untuk kepentingan pendidikan, penelitian, penulisan karya ilmiah, penyusunan laporan, penulisan kritik, atau tinjauan suatu masalah; dan pengutipan tersebut tidak merugikan kepentingan yang wajar IPB

(8)

ANALISIS NUMERIK UNTUK IMMUNOTHERAPY

PADA INFEKSI HIV-1

ROSIDAH

Tesis

Sebagai salah satu syarat untuk memperoleh gelar Magister Sains pada

Program Studi Biofisika

(9)

(10)

Judul Tesis : Analisis Numerik untuk Immunotherapy pada Infeksi HIV-1. Nama : Rosidah

N R P : G751080031

Disetujui Komisi pembimbing

Dr. Agus Kartono, M.Si Dr. Ir. Irzaman, M.Si Ketua Anggota

Diketahui,

Ketua Program Studi Dekan Sekolah Pascasarjana Biofisika

Dr. Agus Kartono, M.Si. Prof. Dr. Ir. Khairil A. Notodiputro, M.S

Tanggal Ujian: 12 Maret 2010 Tanggal Lulus: 17 Maret 2010

(11)

KATA PENGANTAR

Alhamdulillahirobbil‟alamin, puji dan syukur kehadirat Allah SWT atas rahmat, anugrah dan kasih sayang-Nya, sehingga penulis dapat menyelesaikan pembuatan karya ilmiah yang dilaksanakan sejak bulan Juli 2009 dengan judul

“Analisis Numerik untuk Immunotherapy pada Infeksi HIV-1”, sebagai syarat untuk menyelesaikan Program Magister Sains pada Program Studi Biofisika, Sekolah Pascasarjana IPB.

Penyusunan penulisan karya ilmiah ini dapat diselesaikan karena dukungan dan bantuan berbagai pihak. Oleh karena itu penulis mengucapkan terima kasih kepada Bapak Dr. Agus Kartono, M.Si dan Bapak Dr. Ir. Irzaman, M.Si selaku pembimbing atas segala bimbingan dan motivasinya yang diberikan kepada penulis untuk segera menyelesaikan penelitian ini. Di samping itu, penghargaan penulis sampaikan kepada Pemerintah Daerah Kabupaten Bulungan Propinsi Kalimantan Timur yang telah memberikan beasiswa kepada penulis, pihak-pihak terkait yang tidak bisa penulis sebutkan satu persatu termasuk teman-teman sejawat yang telah membantu dalam pembuatan karya ilmiah ini. Ungkapan terima kasih juga penulis sampaikan kepada ayah, ibu, suami, serta seluruh keluarga, atas segala doa dan kasih sayangnya.

Penulis mengharapkan kritik dan saran untuk kesempurnaan penulisan karya selanjutnya. Semoga hasil penulisan ini dapat menjadi wacana yang memberikan wawasan yang bermanfaat bagi semua pihak.

Bogor, Febuari 2010

(12)

RIWAYAT HIDUP

Penulis dilahirkan di Muara Muntai pada tanggal 8 April 1981 dari seorang ayah bernama Hamran AB dan ibu Juwita. Penulis merupakan putri keempat dari sebelas bersaudara.

Pendidikan sarjana ditempuh di Program Studi Pendidikan Biologi, Fakultas Keguruan dan Ilmu Pendidikan Universitas Mulawarman, lulus pada tahun 2004. Pada tahun 2008, penulis mendapat kesempatan untuk melanjutkan ke program Magister Sains Program Studi Biofisika di Institut Pertanian Bogor melalui Beasiswa Unggulan Daerah Kabupaten Bulungan Propinsi Kalimantan Timur.

(13)

(14)

DAFTAR GAMBAR

Halaman

1 Tipe dinamika dari individu yang terinfeksi HIV dari data

eksperimen. Data ini diambil dari [Pennisi dan Cohen, 1996] ... 10 2 Progresi penyakit dari individu yang tidak diobati. Simulasi

numerik dari model persamaan 1 – 2 dengan nilai parameter dari

Tabel 1 ... 11 3 Model terapi subkutan dari IL-2 dengan dosis rendah dimana r(t) =

0.0001. Model persamaan (3) dan (4) dibandingkan dengan data

0.006. Model persamaan (3) dan (4) dibandingkan dengan data dari

[Jacobson, 1996]. (a) untuk sel T CD4+ dan (b) untuk virus ... 14 6 Terapi IL-2 dengan cara intravena. Model persamaan (3)–(4)

dibandingkan dengan data dari [Kovacs, 1996]. Terapi diberikan selama 6 siklus dengan interval dua bulan. Fungsi pengobatan adalah r (t) = ₁ −2 _{, dimana c1 dan c2 berbeda untuk 6 siklus,}

dimulai dengan dosis besar dan berakhir dengan dosis kecil. Siklus 1: c1 = 0.08, c2 = 0.4 ; siklus 2: c1 = 0.05, c2 = 0.4 ; siklus 3: c1 = 0.04, c2 = 0.4 ; siklus 4: c1 = 0.03, c2 = 0.5 ; siklus 5: c1 = 0.02, c2 =

0.5 ; siklus 6: c1 = 0.02, c2 = 0.5 ... 15 7 Terapi IL-2 dengan cara intravena. Pengobatan dengan model

persamaan (3)-(4) dimana jumlah sel T CD4+ awal sangat rendah (tahap simptomatik). Menggunakan dosis yang tidak terlalu berbeda. siklus 1: c1 = 0.08, c2 = 0.4 ; siklus 2: c1 = 0.08, c2 = 0.4 ; simptomatik). Menggunakan dosis yang sama dengan yang

(15)

10 Terapi subkutan IL-2 yang optimal dengan jumlah T (0) < 347 mm3, V (0) = 39000 ml dengan menggunakan dosis IL-2 r(t) =

0.0035 ... 19

(16)

DAFTAR LAMPIRAN

Halaman

1 Diagram alir penelitian ... 23

2 Sintak plot grafik dari simulasi Progresi HIV-1 ... 24

3 Sintak plot grafik dari simulasi terapi suntik subkutan ... 25

(17)

PENDAHULUAN

Latar Belakang

Pada tahun 1983, sejenis retrovirus yang sekarang disebut human immmunodefeciency virus (HIV), telah diidentifikasikan sebagai agen penyebab AIDS. HIV merupakan pathogen paling mematikan yang pernah diketahui. Terdapat dua galur utama virus itu, yaitu HIV-1 dan HIV-2. HIV-1 adalah galur yang paling luas penyebarannya dan lebih virulen. Kedua galur ini menginfeksi sel-sel yang mengandung permukaan molekul CD4+. Molekul CD4+ pada sel T membantu interaksi antara sel T dengan sel penyaji antigen (APC). Sel-sel yang rentan terhadap pathogenesis HIV adalah sel T CD4+ dan makrofaga. Pada kedua jenis sel itu, masuknya virus tidak hanya memerlukan CD4+, namun juga molekul protein kedua yang disebut koreseptor. Koreseptor fusin ditemukan pada sel T

helper, dan CCR5 yang ditemukan pada makrofaga. Keduanya berfungsi sebagai reseptor untuk berbagai kemokin. Pertama kali, kedua sel itu dikenali sebagai koreseptor HIV, setelah ditemukan beberapa kemokin menekan infeksi HIV-1 karena berikatan dengan kedua sel itu dan menghambat reseptor kemokin pada calon sel inang.

Ketika sudah berada di dalam sel, RNA HIV direkam (diduplikat) balik, dan produk DNA digabungkan ke dalam genom sel inang. Dalam bentuk provirus ini, genom virus itu mengarahkan produksi partikel virus baru. Oleh karena, retrovirus yang ada sebagai provirus selama sel yang terinfeksi itu hidup, maka antibodi akan gagal memberantas dan mengusirnya. Tantangan bagi respon humoral dan respon yang diperantarai sel adalah perubahan mutasi yang sangat sering terjadi pada setiap tingkat replikasi virus. Hal ini disebabkan, sebagian besar partikel HIV yang dihasilkan dalam individu yang terinfeksi akan sedikit berbeda dari virus yang semula menginfeksi.

(18)

bersamaan, konsentrasi HIV dalam darah akan meningkat. Penyebab peningkatan ini adalah proses perombakan dan perusakan jaringan limfatik, pembebasan dari jaringan ini, dan hilangnya CD4 dan sel T helper, sehingga mengakibatkan ambruknya sistem kekebalan tubuh.

Sekarang ini, obat-obatan yang tampaknya memperlambat replikasi virus ketika digunakan dalam berbagai kombinasi adalah inhibitor sintesis DNA, inhibitor diduplikat balik (reserve transcriptase), seperti AZT(Zidovudine) yang diakui untuk pengobatan infeksi HIV pada tahun 1987, dan ada tiga obat lainnya DDC, DDI, dan D4T, serta inhibitor protease yang dapat mencegah suatu langkah kunci dalam sintesis protein HIV. Semua obat yang digunakan hanya bisa memperpanjang hidup, namun tidak untuk mengobati dan menyembuhkan.

Banyak perlakuan kemoterapi yang bertujuan membunuh atau menghentikan pathogen, tetapi pengobatan yang mana yang bisa meningkatkan sistem kekebalan tubuh yang dapat bertindak sebagai pembantu tubuh melawan terhadap infeksinya sendiri. Pada saat ini, terus berkembang usaha untuk menaikkan respon kekebalan tubuh yang cocok untuk mengurangi muatan virus (istilah lain dari obat anti virus). Hal ini membawa harapan baru untuk pengobatan infeksi HIV dan ini adalah tipe pengobatan yang akan kami pelajari pada penelitian ini.

Sitokin adalah protein hormon yang menengahi dua imun (kekebalan tubuh) alami dan imun spesifik. Sitokin sebagian besar dihasilkan dengan mengaktifkan sel (limfosit) selama sel kekebalan menengahi. Interleukin-2 (IL-2) adalah sebagian besar sitokin yang bertanggung jawab untuk mengaktifkan pertumbuhan dan diferensiasi limfosit. IL-2 banyak menghasilkan sel T CD4+, dan menghasilkan sedikit sel T CD8+ (cytotoksit sel T, atau CTLs).

(19)

penurunan jumlah sel T CD4+ dengan progresi penyakit [Abbas. A, 1994]. Ini adalah petunjuk untuk mengurangi IL-2 pada level yang tidak dapat ditemukan dalam nodus limfa pada semua tingkatan penyakit.

Sejak IL-2 telah memperlihatkan pengembalian beberapa fungsi imun yang menjadi lemah oleh infeksi HIV, maka kami ingin mempelajari dan menganalisa penggunaan sitokin dengan menggunakan model matematika yang sudah ada.

Penelitian ini akan memperkenalkan model matematik yang akan lebih banyak menggunakan pendekatan deterministik untuk membantu pemahaman dinamika penyakit. Sistem dinamika persamaan diferensial parsial biasa (ordinary differential equation (ODE)), yang akan digunakan dalam bentuk proses infeksi HIV.

Perumusan Masalah

a. Bagaimanakah mekanisme dari sistem imun (kekebalan tubuh) yang muncul dari dinamika penyakit HIV ?

b. Bagaimanakah menjelaskan dinamika infeksi HIV ?

c. Apakah simulasi dari model yang digunakan dalam penelitian ini memberikan hasil prediksi yang sesuai dengan kenyataan (eksperimen)?

Tujuan Penelitian

Penelitian ini bertujuan:

1. Menganalisa model matematika dari dinamika penyakit HIV.

2. Mempelajari mekanisme dari sistem imun yang muncul dari dinamika penyakit HIV.

3. Mempelajari peranan IL-2 pada immunotherapy.

4. Untuk mengetahui dosis IL-2 yang paling optimal dalam immunotherapy

pada penyakit HIV.

(20)

Manfaat Penelitian

Penelitian ini menjadi dasar acuan teori biofisika tentang dinamika terapi imun pada infeksi HIV dan bisa digunakan untuk menetapkan atau mengembangkan strategi pengobatan pada infeksi HIV. Selain itu, mekanisme ini dapat digunakan pada penyakit yang memiliki kesamaan dengan sistem infeksi virus lainnya seperti tuberkolosis (TBC) dan sel kanker/tumor.

Ruang lingkup

(21)

TINJAUAN PUSTAKA

Model Progresi dari HIV

Dalam model progresi dari HIV, kami menyatakan populasi sel T CD4+ yang tidak terinfeksi dalam satuan T(t)/mm3, dan populasi yang bebas virus dalam satuan V(t)/ml yang berinteraksi di dalam plasma. Dalam [Kirschner, 1996. Kirschner, 1997a. Kirschner, 1997b] mereka memasukkan sel T CD4+ yang terinfeksi, tetapi tujuan kami disini untuk mendemonstrasikan dinamika progresi penyakit HIV dalam plasma, dengan dasar asumsi sederhana yaitu interaksi dari populasi sel T CD4+ yang tidak terinfeksi dengan virus bebas. Persamaan matematika dari model infeksi HIV yang kami gunakan adalah sebagai berikut:

�( )

(22)

virus yang bebas (terlepas dari proses infeksi itu sendiri), Model ini juga memperlihatkan kapasitas umum dari sistem imun untuk membuang virus dari dalam plasma. Kami asumsikan kapasitas itu berkurang selama progresi penyakit, dan berbanding proporsional dengan level sel T CD4+.

(23)

persaman (1) dan (2) pada tingkat ketidak stabilan V > 0, dan sistem itu mengikuti perilaku waktu t yang meningkat, V(t) meningkat secara eksponensial, T(t)

menurun sampai nol, V’(t) meningkat ke � − 1− 2

� , T(t) bertemu pada nol, dan

V(t)T(t) bertemu pada 1−2

� , sejak sistem itu tidak bisa stabil pada kesetimbangan

positif dalam yang disebabkan oleh kehadiran virus.

Model Immunotherapy

Sitokin adalah protein hormon yang menengahi dua sel imunitas alami dan imunitas khusus. Imuntas alami sering dihasilkan oleh makrofaga/monocytes dalam merespon antigen yang merangsang sel T sebagai bagian dari imun khusus. Kebanyakan sitokin dalam imun khusus dihasilkan oleh limfosit yang diaktifkan.

Interleukin-2 (IL-2) adalah sitokin utama yang bertanggung jawab untuk pengaktifan, pertumbuhan dan diferensiasi limfosit. Interleukin-2 (IL-2) banyak menghasilkan oleh sel T CD4+, sedangkan sel T CD8+ dihasilkan IL-2 dalam jumlah yang sedikit.

IL-2 dalam konsentrasi tinggi dapat merangsang pertumbuhan sel pembunuh alami (NK), dan fungsi dari cytolytic, karena IL-2 menghasilkan limfokinase yang aktif membunuh sel (LAK). IL-2 juga sebagai pengaktif sel T dan makrofaga secara bersama-sama, sehingga seluruh tingkat sel T dan makrofaga dapat meningkat ketika melepaskan sitokin. Dasar pemikiran untuk menggunakan sitokin dalam pengobatan adalah dilihat dari kemampuannya untuk meningkatkan penengah/perantara sel imun.

Ada keterangan/bukti bahwa IL-2 juga mempengaruhi produksi HIV. Hasil efek negatif dari bukti itu menunjukkan bahwa ketika tingkat HIV sudah tinggi, maka jumlah sel T CD4+ dibawah 200/mm3. Pada pasien asimptomatik, IL-2 tidak mendukung replikasi HIV. Ada juga efek samping lain yang bisa dihasilkan dalam penghentian pengobatan, yaitu: sindrom kebocoran pembuluh sebagai efek samping toksik lainnya.

(24)

pengobatan antivirus pada bagian progresi penyakit [Kirschner, 1997a. Kirschner, 1997b].

Model lain yang memasukkan IL-2 dalam penelitian ini dinyatakan dengan persamaan:

�( )

= 1− 2� ( )

1+�( )− �� − �� + �( ),

(3) �( ) = ��( )

2+�( )− � � (4)

(25)

METODOLOGI PENELITIAN

Waktu Dan Tempat Penelitian

Penelitian dilakukan di Laboratorium Fisika Teori, Departemen Fisika, Institut Pertanian Bogor di mulai pada bulan Juli 2009 sampai dengan bulan Febuari 2010. Kegiatan meliputi penelitian pendahuluan, pembuatan program, analisis output, pengolahan data dan penyusunan laporan.

Peralatan

Peralatan yang digunakan dalam penelitian ini adalah berupa komputer AMD Turion X2 Dual-Core (U405D), 4,00 GB of RAM. Software yang digunakan untuk proses komputasi adalah bahasa pemprogaman Matlab R2008b

dari Mathwork, Inc. Untuk mendukung penelitian ini sumber referensi yang digunakan selain buku (literature) juga berbagai informasi yang di peroleh dari internet yang diakses dari Laboratorium.

Studi Pustaka

Studi pustaka diperlukan untuk mengetahui sejauh mana perkembangan yang telah dicapai dalam bidang yang diteliti.

Pembuatan Program

Pembuatan program dengan bahasa pemrograman Matlab R2008b diperlukan untuk memudahkan perhitungan secara numerik dan juga memudahkan dalam pembuatan grafik solusi persamaan baik ruang fasa maupun laju perubahan populasi pada model infeksi HIV-1 yang dibuat.

Analisis Output

(26)

HASIL DAN PEMBAHASAN

Dinamika Progresi Penyakit HIV

Validasi model dengan dengan data eksperimen.

Untuk lebih memahami tipekal dinamika dari progresi penyakit HIV, dalam individu yang tidak diobati, kami perlihatkan dalam Gambar 1.

Gambar 1. Tipe dinamika dari individu yang terinfeksi HIV dari data eksperimen. Data ini diambil dari [Pennisi dan Cohen, 1996].

Dalam gambaran ini sel T CD4+ dinyatakan turun secara linier kira-kira dari 1000/mm3 ke 0/mm3 selama 10 tahun. Pada waktu yang sama berangsur-angsur ada kenaikan dalam jumlah virus selama tahap asimptomatik dari penyakit dan kemudian meningkat cepat pada beberapa golongan dan berlanjut pada tahap selanjutnya yaitu AIDS.

(27)

Gambar 2. Progresi penyakit dari individu yang tidak diobati. Simulasi numerik dari model persamaan (1) – (2) dengan nilai parameter dari Tabel 1. Gambar 2 diatas memperlihatkan grafik hubungan antara populasi sel T CD4+(T)

dan populasi virus (V) terhadap waktu (t). Dimana pola yang diberikan sama dengan grafik pada Gambar 1 yang dihasilkan dari data yang diambil dari [Pennisi dan Cohen, 1996]. Penanda dari progresi penyakit HIV yaitu sel T CD4+ mengalami penurunan secara linier selama 6 tahun dari jumlah 1000 mm3 ke 0 mm3 dan jumlah populasi virus terus meningkat sampai tak terhingga.

Solusi numerik untuk Immunotherapy

Terapi suntik subkutan

Untuk terapi dengan cara suntik subkutan kami menggunakan dosis

interleukin-2 yang berbeda-beda pada jumlah awal sel T CD4+ dan jumlah awal virus yang sama dalam jangka waktu yang terbatas (selama 360 hari), disini kami mempelajari prediksi dari model persamaan (3) dan (4) dengan menggunakan solusi numerik, untuk melihat efek dan dosis yang tepat dari immunotherapy

dengan menggunakan interleukin-2 pada penyakit HIV.

Prediksi Immunotherapy dosis rendah

(28)

(a) (b)

Gambar 3. Model terapi subkutan dari IL-2 dengan dosis rendah dimana r(t) = 0.0001. Model persamaan (3) dan (4) dibandingkan dengan data dari [Jacobson, 1996]. (a) untuk sel T CD4+ dan (b) untuk virus.

Gambar 3 di atas menunjukkan perubahan waktu untuk jumlah sel T CD4+(T) dan jumlah populasi virus (V). Jika dosis IL-2 yang diberikan terlalu rendah dengan jumlah sel T CD4+ (T) awal adalah 347 mm3 dan jumlah populasi virus (V) awal adalah 8547 ml, karena V(0) > 0 dan dengan menghitung nilai �< 2�, dimana

T adalah jumlah sel T CD4+ pada akhir terapi, maka sistem dalam keadaan tidak stabil yang berarti akan terus menurunkan jumlah sel T CD4+ pada level AIDS dan jumlah virus akan terus meningkat. Dengan dosis IL-2 r(t) = 0.0001 terjadi kenaikan dalam jumlah virus yang cukup tajam yaitu sebesar 5079 ml selama 6 bulan dengan peningkatan rata-rata tiap bulannya sebesar 846.5 ml. Sedangkan untuk jumlah sel T CD4+ selama 6 bulan mengalami penurunan sebesar 54 mm3 dengan rata-rata penurunan untuk tiap bulannya adalah 9 mm3 dan akan mencapai level AIDS (timbulnya infeksi oportunistik) pada saat jumlah jumlah sel TCD4+ < 200 mm3 pada saat t = 501 hari.

Prediksi Immunotherapy dosis sedang

Untuk dosis IL-2 sedang melalui solusi numerik dengan menggunakan

(29)

(a) (b)

Gambar 4. Model terapi subkutan IL-2 dengan dosis sedang dimana r(t) = 0.003. Model persamaan (3) - (4) dibandingkan dengan data dari [Jacobson, 1996]. (a) untuk sel T CD4+ dan (b) untuk virus.

Dari gambar 4 di atas menunjukkan perubahan waktu terhadap jumlah sel T CD4+ (T) dan jumlah populasi virus (V). Dengan jumlah sel T CD4+(T) awal dan jumlah rata-rata kenaikan tiap bulannya adalah 26 mm3 dan akan mencapai jumlah normal (jumlah sel T CD4+ < 1000) pada saat t = 530 hari. Sedangkan jumlah populasi virus mengalami penurunan rata-rata tiap bulannya untuk data eksperimen adalah 132 ml sedangkan untuk model simulasi penurunan tiap bulannya adalah 161.58 ml.

Prediksi Immunotherapy dosis tinggi

Pada dosis IL-2 tinggi melalui solusi numerik dengan menggunakan

(30)

Gambar 5 di bawah menunjukkan perubahan waktu terhadap jumlah sel T CD4+ (T) dan jumlah populasi virus (V). Jumlah populasi sel T CD4+ (T) awal dan jumlah populasi virus (V) awal adalah sama dengan yang digunakan pada terapi dosis rendah, karena (V) > 0 maka sistem dalam keadaan tidak stabil yang berarti dalam jangka waktu yang lama akan terjadi penurunan jumlah sel T CD4+ dan jumlah virus akan terus meningkat. Dengan menggunakan dosis IL-2 r(t) = 0.006 terjadi kenaikan jumlah sel T CD4+ yang cukup besar selama 6 bulan dengan rata-rata kenaikan untuk tiap bulannya adalah 84.92 ml. Nilai yang cukup besar jika dibandingkan dengan data eksperimen yang rata-rata perbulannya adalah sebesar 33 ml.

Terapi dengan menggunakan dosis IL-2 yang cukup tinggi memang efektif meningkatkan jumlah populasi sel T CD4+, tetapi penggunaan IL-2 dengan dosis tinggi dapat menimbulkan efek samping yang sangat toksik/beracun terhadap individu tertentu [Jacobson, 1996a].

(a) (b)

Gambar 5. Model terapi subkutan IL-2 dengan dosis tinggi dimana r(t) = 0.006. Model persamaan (3) dan (4) dibandingkan dengan data dari [Jacobson, 1996]. (a) untuk sel T CD4+ dan (b) untuk virus.

Terapi infus intravena

(31)

pengobatan. Rata-rata jumlah virus pada awal pengobatan untuk semua pasien adalah 39 x 103/ml (dengan rentang 9 x 103– 19.1 x 104/ml). Rata-rata level dosis per siklus menurun dari 76 juta IU untuk siklus pertama menjadi 39 juta IU untuk siklus ke 6. Perubahan jumlah sel T CD4+ dan jumlah virus setelah diberi terapi dilihat selama 12 bulan.

Data dari [Kovacs, 1996] dan simulasi dari persamaan (3) dan (4) diberikan dalam Gambar 6. Dalam simulasi, parameter pengobatan dipilih dari hubungan karakteristik pada pasien dalam [Kovacs, 1996] selama terapi imun. Dalam Gambar 6 memperlihatkan perubahan waktu terhadap jumlah sel T CD4+ selama diberi terapi. Rata-rata kenaikan jumlah sel T CD4+ untuk tiap bulannya pada model simulasi adalah 41.58 mm3 dan 40.75 mm3 untuk data eksperimen. Jumlah sel T CD4+ mencapai jumlah normal pada saat t = 300 hari, tetapi setelah hari ke 330 jumlah sel T CD4+ perlahan-lahan mengalami penurunan lagi. Jumlah virus tidak berubah banyak selama pengobatan dilihat dalam data [Kovacs, 1996], dan model memprediksikan muatan virus akan sedikit menurun selama dilakukannya terapi.

Gambar 6. Terapi IL-2 dengan cara intravena. Model persamaan (3)–(4) dibandingkan dengan data dari [Kovacs, 1996]. Terapi diberikan selama 6 siklus dengan interval dua bulan. Fungsi pengobatan adalah

r (t) = ₁ − 2 _{, dimana c}

(32)

pengobatan di mulai terlambat (penyakit HIV sudah dalam tingkat simptomatik), kami memberikan terapi IL-2 dengan dosis yang tidak berkurang terlalu banyak (menggunakan dosis besar). Dengan menggunakan dosis yang ada pada Gambar 7, terjadi kenaikan yang cukup signifikan dalam jumlah sel T CD4+ dengan rata-rata kenaikan tiap bulannya adalah 50.25 mm3. Jumlah sel T CD4+ melebihi batas tingkat simptomatik pada saat t = 90 hari.

Gambar 7. Terapi IL-2 dengan cara intravena. Pengobatan dengan model persamaan (3)-(4) dimana jumlah sel T CD4+ awal sangat rendah (tahap simptomatik). Menggunakan dosis yang tidak terlalu berbeda. siklus 1: c1 = 0.08, c2 = 0.4 ; siklus 2: c1 = 0.08, c2 = 0.4 ; siklus 3: c1 = 0.08, c2 = 0.4 ; siklus 4: c1 = 0.05, c2 = 0.4 ; siklus 5: c1 = 0.05, c2 = 0.4 ; siklus 6: c1 = 0.05, c2 = 0.4.

Prediksi Immunotherapy yang gagal

Terapi pada penyakit HIV yang dilakukan dengan cara immunotherapy

menggunakan IL-2 memang dapat meningkatkan jumlah populasi sel T CD4+ dan replikasi virus dapat ditekan atau bahkan berkurang. Tetapi jika pemberian terapi sudah pada tahap simptomatik dengan jumlah awal sel T CD4+ < 200 mm3 maka pemberian terapi dengan IL-2 dengan menggunakan dosis berapa pun tidak akan meningkatkan jumlah sel T CD4+ [kovacs, 1996] bahkan immunologi mengalami penurunan selama terapi [Pahwa, 1998], baik itu terapi dengan cara subkutan maupun dengan cara infus intravena.

(33)

penurunan sampai hari ke 180. Pada hari ke 180 jumlah sel T CD4+ mencapai

(34)

peningkatan jumlah populasi sel T CD4+, tetapi kenaikannya sangat sedikit sekali bahkan terapi selama 180 hari tidak bisa menaikkan jumlah sel T CD4+ lebih dari 200 mm3. Sedangkan untuk populasi virus mengalami peningkatan.

Dalam Gambar 9 kami memberikan simulasi lain dari model persamaan (3) dan (4) dengan menggunakan nilai parameter yang ada dalam Tabel 1, tetapi dengan jumlah sel T CD4+ awal adalah 100/mm3. Dalam simulasi ini, ketika pengobatan di mulai terlambat (penyakit HIV sudah dalam tingkat simptomatik), terapi IL-2 secara infus intravena yang diberikan dengan dosis yang sama pada Gambar 6 tidak akan memberikan hasil yang signifikan. Walaupun jumlah sel T CD4+ mengalami kenaikan tetapi selama 360 hari diberikan terapi jumlah sel T CD4+ tidak bisa melebihi batas tahap penyakit oportunistik (>200 mm3).

Gambar 9. Terapi IL-2 dengan cara intravena. Pengobatan dengan model persamaan (3)-(4) dimana jumlah sel CD4+ T awal rendah (tahap simptomatik). Menggunakan dosis yang sama dengan yang diberikan pada Gambar 6.

Prediksi Immunotherapy optimal

(35)

[Jacobson,1996] merupakan dosis yang tidak menimbulkan replikasi virus dan bersifat tidak toksik/beracun.

Melalui solusi numerik dengan menggunakan software Matlab R2008b, yang dilakukan dengan cara mensubstitusikan nilai-nilai parameter dari tabel 1 ke dalam persamaan (3) dan (4), kami coba menvariasikan dosis yang digunakan untuk melihat hasil yang paling mendekati dengan data eksperimen [Jacobson, 1996]. Dari hasil simulasi diperoleh grafik hubungan antara populasi sel T CD4+ (T) dan populasi virus (V) terhadap waktu (t) untuk tiap bulannya adalah 33.4956 mm3 dan populasi virus HIV pada t = 30 hari mengalami kenaikan dan mulai menurun setelah hari ke 30. Dan jika terapi dilanjutkan maka pada t = 450 hari jumlah populasi sel T CD4+ akan mencapai jumlah normal dalam darah yaitu sebesar 1000 mm3.

(36)

KESIMPULAN

Berdasarkan model immunotherapy pada infeksi HIV yang kami sajikan dan dengan pemahaman berbagai aspek efek terapi, maka dapat diambil kesimpulan bahwa:

1. Dari model dapat dilihat dinamika progresi penyakit HIV, nilai dari penurunan jumlah sel T CD4+ sampai batas nol dan peningkatan jumlah virus ke nilai yang tak terhingga dalam kurun waktu kurang lebih 6 tahun

dari “set point” yang ditetapkan.

2. Immunotherapy dengan menggunakan interleukin-2 dapat meningkatkan jumlah sel T CD4+, tetapi tidak bisa mengurangi jumlah virus HIV sampai nol (habis), jadi hanya dapat memperlambat penyakit HIV ke tingkatan oportunistik.

3. Dosis interleukin-2 yang optimal antara adalah dosis yang dapat meningkatkan jumlah sel T CD4+ secara signifikan, tetapi bersifat tidak toksik/beracun dan tidak meningkatkan replikasi virus.

4. Immunotherapy dengan interleukin-2 dapat digabung dengan terapi/pengobatan lainnya untuk menghindari mutasi dan resistansi dari virus HIV.

(37)

DAFTAR PUSTAKA

Abbas A. K., Lichtman A. H. and Pober J. S., 1994. Cellular and Molecular Immunology. WB Saunders Publ. Co., Philadelphia.

Cavert W., Notermans D.W., Staskus K. et al., 1997. Kineticsof respone in lymphoid tissues to antiretroviral therapy of HIV-1 infection. Science 276, 960-964.

Haase A. T., Henry K., Zupancic M. et al., 1996. Quantitative image analysis of HIV-1 infection in lymphoid tissue. Science 274, 985-989.

Jacobson E. L, Pilaro F. Smith. K. A, 1996. Rational IL-2 therapy for HIV positive individuals: daily low doses enchance immune function without toxicity. Proc. Natl. Acad. Sci USA 93, 10405-10410.

Kirschner D.,Webb G. F., 1996. A model for treatment strategy in the chemotherapy of AIDS. Bull. Math. Biol. 58 (2), 367-391.

Kirschner D.,Webb G. F., 1997a. A mathematical model of combined drug therapy of HIV infection. J. Theor. Med. 1, 25-34.

Kirschner D.,Webb G. F., 1997b. Understanding drug resistence for monotherapy treatment of HIV infection. Bull. Math. Biol. 59 (4), 763-783.

Kirschner D.,Webb G. F., 1998. Immunotherapy of HIV-1 infection. J. Biological Systems. 6, 71-83.

Kovacs J. A.,Vogel S.,Albert J. M., et al., 1996. Controlled trial of IL-2 infusions in patients infected with HIV. New Eng. J. Med. 335, 1350-1356.

Lafeuillade A., Poggi C., Profizi N. et al., 1996. Human immunodeficiency virus type 1 in lymph nodes compared with plasma. J. Infec. Dis. 174, 404-407. Pahwa S., Morales M., 1998. Interleukin-2 therapy in HIV infection. AIDS Patient

Care. 12 (3), 187-197.

Pennisi E. and Cohen J., 1996. Eradicating HIV from a patient: not just a dream?.

(38)

(39)

(40)

Lampiran 2 Sintak plot grafik dari simulasi Progresi HIV-1

Dengan menggunakan persamaan (1) dan (2) berikut akan dibuat solusi grafik dengan menggunakan sofware Matlab R2008b.

�( )

dengan nilai variabel dan parameter yang digunakan terdapat pada Tabel 1.

% Progresi HIV % Rosidah

% Biofisika – IPB 2010

function dydt = Progresi HIV (t,y) dydt = zeros (size(y));

T = 1000; % uninfected sel T CD4 population V = 1000000; % HIV population

s1 = 730; % source/production of sel T CD4 s2 = 547.5; % source/production of sel T CD4 b1 = 14.0; % half saturation constant

b2 = 1.0;% half saturation constant

μ = 0.73;% death rate of uninfected sel T CD4 population k = 0.09125;% rate sel T CD4 becomes infected by free virus V g = 10950;% input rate of external viral source

c = 2.555;% loss rate of virus; T = y(1);

V = y(2);

(41)

Lampiran 3 Sintak plot grafik dari simulasi terapi suntik subkutan

�( )= ₁− 2�( )

function dydt = suntik subkutan (t,y) dydt = zeros (size(y));

% T = 1000; % uninfected sel T CD4 population % V = 1000000; % HIV population

s1 = 2.0; % source/production of sel T CD4 s2 = 1.5; % source/production of sel T CD4 b1 = 14.0; % half saturation constant b2 = 1.0;% half saturation constant

μ = 0.002;% death rate of uninfected sel T CD4 population k = 0.00025;% rate sel T CD4 becomes infected by free virus V g = 30;% input rateof external viral source

c = 0.007;% loss rate of virus; r = 0.0001;% doses injection IL2 T = y(1);

V = y(2);

(42)

Lampiran 4 Sintak plot grafik dari simulasi terapi infus intravena

�( )= ₁− 2�( ) menggunakan nilai c1 dan c2 yang berbeda-beda untuk tiap siklusnya.

% Terapi intravena siklus 1 % Rosidah

% Biofisika – IPB 2010

function dydt = Infus Intravena (t,y) dydt = zeros (size(y));

% T = 1000; % uninfected sel T CD4 population % V = 1000000; % HIV population

s1 = 2.0; % source/production of sel T CD4 s2 = 1.5; % source/production of sel T CD4 b1 = 14.0; % half saturation constant b2 = 1.0;% half saturation constant

μ = 0.002;% death rate of uninfected sel T CD4 population k = 0.00025;% rate sel T CD4 becomes infected by free virus V g = 30;% input rateof external viral source

(43)

ANALISIS NUMERIK UNTUK IMMUNOTHERAPY

PADA INFEKSI HIV-1

ROSIDAH

(44)

PERNYATAAN MENGENAI TESIS DAN SUMBER

INFORMASI

Dengan ini saya menyatakan bahwa tesis Analisis Numerik untuk

Immunotherapy pada Infeksi HIV-1 adalah karya saya dengan arahan dari komisi pembimbing dan belum diajukan dalam bentuk apa pun kepada perguruan tinggi mana pun. Sumber informasi yang berasal atau dikutip dari karya yang diterbitkan dari penulis lain telah disebutkan dalam teks dan dicantumkan dalam Daftar Pustaka di bagian akhir tesis ini.

Bogor, Febuari 2010

Rosidah

NRP G751080031

(45)

ABSTRACT

ROSIDAH. Numerical Analysis for Immunotherapy on HIV-1 Infection. Under direction of AGUS KARTONO and IRZAMAN

Using an mathematical model which describes the interaction of immune system with the human immunodeficiency virus (HIV), we introduce

immunotherapy with the used cytokine interleukin-2 (IL-2) may boost the immune respone to fight HIV infection. The typical disease dynamics based on the phenomenon of interactions between the two populations, that are uninfected CD4+ T cells and free virus. With comparison model to existing experimental data, we can better understand what mechanisms of immune-viral dynamics are necessary to produce the typical disease dynamics. We also consider effects of IL-2 treatment on viral growth and CD4+ T cell population dynamics. We show that the method giving doses, that the use dose level and initial level CD4+ T cells before treatment are the play an important role in determining the outcome therapy. Then prediction of the immunotherapy to this model can be increasing of the level CD4+ T cells and that does not stimulate viral replication.

(46)