EFEK ASPIRIN, CILOSTAZOL SERTA
CLOPIDOGREL TERHADAP OUTCOME
FUNGSIONAL PADA PASIEN STROKE ISKEMIK
TESIS
OLEH
HAFLIN SORAYA HUTAGALUNG
Nomor Register CHS : 18541
PROGRAM STUDI ILMU PENYAKIT SARAF
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
MEDAN
EFEK ASPIRIN, CILOSTAZOL SERTA
CLOPIDOGREL TERHADAP OUTCOME
FUNGSIONAL PADA PASIEN STROKE ISKEMIK
TESIS
Untuk memperoleh Spesialisasi
dalam Program Studi Ilmu Penyakit Saraf
pada Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara
OLEH
HAFLIN SORAYA HUTAGALUNG
Nomor Register CHS : 18541
PROGAM STUDI ILMU PENYAKIT SARAF
FAKULTAS KEDOKTERAN USU
RSUP.H.ADAM MALIK
MEDAN
LEMBAR PENGESAHAN
Judul Tesis : EFEK ASPIRIN, CILOSTAZOL SERTA CLOPIDOGREL TERHADAP OUTCOME FUNGSIONAL PADA PASIEN STROKE ISKEMIK Nama : HAFLIN SORAYA HUTAGALUNG
No Reg CHS : 18541
Program Studi : ILMU PENYAKIT SARAF
Menyetujui Pembimbing I
NIP. 19660524 199203 1002 _Dr. Aldy S Rambe, SpS(K)_
Pembimbing II
NIP. 19530601 198103 1 004 Dr. Yuneldi Anwar.Sp.S (K)_
Mengetahui / Mengesahkan :
Ketua Departemen / SMF Ilmu Penyakit Saraf FK USU/RSUPHAM Medan
NIP. 19530916 198203 1 003 Dr. Rusli Dhanu, Sp.S (K)_
Ketua Program Studi/ SMF Ilmu Penyakit Saraf FK USU/ RSUP HAM Medan
Telah diuji pada
Tanggal: 22 November 2011
PANITIA PENGUJI TESIS
Ketua : Prof. DR. Dr. Hasan Sjahrir, Sp.S (K)
Anggota : 1. Prof. Dr. Darulkutni Nasution, Sp.S (K)
2. Dr. Darlan Djali Chan, Sp.S
3. Dr. Yuneldi Anwar, Sp.S (K)
4. Dr. Rusli Dhanu, Sp.S (K)
5. Dr. Kiking Ritarwan, MKT, Sp.S (K)
6. Dr. Aldy S. Rambe, Sp.S (K)
7. Dr. Puji Pinta O. Sinurat, Sp.S
8. Dr. Khairul P. Surbakti, Sp.S
9. Dr. Cut Aria Arina, Sp.S
10. Dr. Kiki M. Iqbal, Sp.S
11. Dr. Alfansuri Kadri, Sp.S
12. Dr. Dina Listyaningrum, Sp.S, MSi.Med
PERNYATAAN
EFEK ASPIRIN, CILOSTAZOL SERTA CLOPIDOGREL
TERHADAP
OUTCOME
FUNGSIONAL PADA PASIEN STROKE
ISKEMIK
TESIS
Dengan ini saya menyatakan bahwa dalam tesis ini tidak terdapat karya yang pernah diajukan untuk memperoleh gelar kesarjanaan di suatu perguruan tinggi dan sepanjang pengetahuan saya juga tidak terdapat karya atau pendapat yang pernah dituliskan atau diterbitkan oleh orang lain, kecuali yang secara tertulis diacu dalam naskah ini dan disebutkan dalam daftar pustaka.
Medan, 22 November 2011
KATA PENGANTAR
Assalamualaikum Wr. Wb
Dengan memanjatkan puji dan syukur penulis panjatkan kepada Allah SWT yang telah memberikan segala berkah dan rahmat-Nya sehingga penulis dapat menyelesaikan penulisan tesis ini.
Penulisan tesis ini adalah untuk memenuhi persyaratan dan merupakan tugas akhir Program Pendidikan Spesialisasi di Bidang Penyakit Saraf di Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara / Rumah Sakit Umum Pusat Haji Adam Malik Medan.
Dengan segala keterbatasan, penulis menyadari dalam penelitian dan penulisan tesis ini masih dijumpai banyak kekurangan, oleh sebab itu dengan segala kerendahan hati penulis mengharapkan masukan yang berharga dari semua pihak untuk kebaikan di masa yang akan datang.
Pada kesempatan ini perkenankanlah penulis menyatakan penghargaan dan ucapan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada:
1. Rektor Universitas Sumatera Utara, Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara, dan Ketua TKP PPDS-I Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara yang telah memberikan kesempatan kepada penulis untuk mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis Ilmu Penyakit Saraf di Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara.
guru penulis yang tidak pernah bosan dan penuh kesabaran dalam membimbing, mengoreksi, serta selalu memberikan masukan-masukan dan arahan selama penulis mengikuti Program Pendidikan Spesialis Ilmu Penyakit Saraf di Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara.
3. Dr. Yuneldi Anwar, Sp.S (K), Ketua Program Studi PPDS-I Neurologi Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara yang banyak memberikan masukan-masukan berharga kepada penulis selama mengikuti Program Pendidikan Spesialis Ilmu Penyakit Saraf di Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara dan penyelesaian tesis ini.
4. Dr. Aldy S. Rambe, Sp.S (K) dan Dr. Yuneldi Anwar, Sp.S (K), selaku pembimbing penulis yang dengan sabar dan sepenuh hati dalam membimbing, mengoreksi dan mengarahkan penulis mulai dari perencanaan, pembuatan dan penyelesaian tesis ini.
6. Direktur Rumah Sakit Umum Pusat H. Adam Malik Medan yang telah memberikan kesempatan, fasilitas dan suasana kerja yang baik sehingga penulis dapat mengikuti Program Pendidikan Spesialis Ilmu Penyakit Saraf. 7. Drs. Abdul Jalil Amri Arma, M.Kes, selaku pembimbing statistik yang telah
banyak meluangkan waktu untuk membimbing dan berdiskusi dengan penulis dalam pembuatan tesis ini.
8. Rekan-rekan sejawat peserta PPDS-I Departemen Neurologi FK-USU/ RSUP. H. Adam Malik Medan, yang banyak memberikan masukan berharga kepada penulis melalui berbagai diskusi dalam beberapa pertemuan formal maupun informal, serta yang selalu memberikan dorongan semangat kepada penulis dalam menyelesaikan Program Pendidikan Spesialis Ilmu Penyakit Saraf.
9. Para perawat dan pegawai serta berbagai pihak yang tidak dapat penulis sebutkan satu persatu, yang telah banyak membantu penulis dalam menjalani Program Pendidikan Spesialis Ilmu Penyakit Saraf.
10. Semua pasien stroke iskemik akut yang telah bersedia ikut serta untuk berpartisipasi secara sukarela dalam penelitian ini.
12. Untuk suami dan anakku tercinta Dr. Muhammad Fadhli dan Mazaya Aiko Fadhya dan seluruh keluarga
Akhirnya penulis mengharapkan semoga penelitian dan tulisan ini dapat bermanfaat bagi kita semua. Amin.
Wassalamualaikum Wr. Wb.
Penulis
DAFTARISI
Halaman
Lembar Pengesahan Tesis……… i
Kata Pengantar..………... iv
Abstrak... xiv
Daftar Isi ……….…, ……... vii
Daftar Singkatan……….. xi
Daftar Gambar………...……….. xiii
Daftar Tabel……….…………. xiii
BAB I. PENDAHULUAN……… 1
1. Latar Belakang ………... 1
2. Perumusan Masalah………... 8
3. Tujuan Penelitian………... 8
4. Hipotesis………..………... 9
5. Manfaat Penelitian ……….. 9
BAB II. TINJAUAN PUSTAKA………... 7
1. Stroke Iskemik……….. 11
1.1. Definisi……….. 11
1.2. Epidemiologi……….. 11
1.3. Faktor Risiko………. 11
1.4. Klasifikasi………..… 13
2. Antiplatelet...………....…………..………… 17
2.1. Aspirin...………... 19
2.2. Cilsotazol...,………..…………... 22
2.3. Clopidogrel...…………. 23
3. Outcome Stroke...…...………... 25
4. Kerangka Teori...…... 28
6. Kerangka Konsep………... 29
BAB III. METODE PENELITIAN………... 30
1. Tempat dan Waktu……….…….. 30
2. Subjek Penelitian ………..………... 30
2.1. Populasi Sasaran ………... 30
2.2. Populasi Terjangkau……….. 30
2.3. Besar Sampel………...………... 30
2.4. Kriteria Inklusi………... 31
2.5. Kriteria Eksklusi………... 31
3. Batasan Operasional………..………... 32
4. Instrumen Penelitian………..……….. 33
5. Rancangan……….... 34
6. Pelaksanaan Penelitian………... 34
6.1. Pengambilan Sampel………. 34
6.2. Kerangka Operasional ………... 36
7. Variabel yang Diamati ………... 37
BAB IV. HASIL PENELITIAN DAN PEMBAHASAN……….. 38
1. HASIL PENELITIAN………..…... 38
1.1. Karakteristik Subjek Penelitian………... 38
1.2. Gambaran Efek Aspirin Terhadap Outcome Fungsional Berdasarkan NIHSS dan mRS ………41
1.3. Gambaran Efek Cilostazol Terhadap Outcome Fungsional Berdasarkan NIHSS dan mRS……….43
1.4. Gambaran Efek Clopidogrel Terhadap Outcome Fungsional Berdasarkan NIHSS dan mRS……….45
2. PEMBAHASAN……… 47
2.1. Karakteristik Subyek Penelitian……….………. 47
2.2. Gambaran Efek Aspirin, Cilostazol dan Clopidogrel Terhadap Outcome Fungsional………... 49
BAB V. KESIMPULAN DAN SARAN……….………... 54
1. Kesimpulan……….. 54
2. Saran ………... 54
DAFTAR PUSTAKA………... 55 LAMPIRAN
1. Lampiran 1: Lembar Penjelasan Kepada Penderita/ Keluarga 2. Lampiran 2: Surat persetujuan Ikut Dalam Penelitian
3. Lampiran 3: Persetujuan Komisi Etik Tentang Pelaksanaan Penelitian Bidang Kesehatan
5. Lampiran 5: National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS) 6. Lampiran 6: Modified Rankin Scale (mRS)
7. Lampiran 7: Data Karakteristik Sampel Penelitian
DAFTAR SINGKATAN
5-HT : 5-hydroxytriptamine ADL : Activities Daily of Living ADP : Adenosine Diphosphate AMP : Adenosine Monophospate
APTC : The Antiplatelet Trialists Collaboration ASNA : ASEAN Neurologic Association ATP : Adenosine Triphosphate
BI : Barthel Index Ca 2+
cAMP : cyclic Adenosine Monophosphate : Calsium
cGMP : cyclic Guanine Monophosphate CYP450 : cytochrome P450
ER-Dipyridamole : Extended-Release Dipyridamole FDA : Food Drug and Administration GMP : Guanine Monophosphate GP1b/IX : Glycoprotein 1b/IX
GPIIb/IIIa : Glycoprotein IIb/IIIa LACI : Lacunar Infarct
M-FIM : Motor component of Functional Independence Measure
NIHSS : National Institute of Health and Stroke Scale PACI : Partial Anterior Circulation Infarct
PDE : Phosphodiesterase PDE5 : Phosphodiesterase 5 PDE6 : Phosphodiesterase 6 PGE1 : Prostaglandin E1
PGI2 : Prostaglandin I
PI3K : Phosphatidylinositol 3-kinase
2
PKA : Protein kinase activation PLC : Phospholipase C
POCI : Posterior Circulation Infark SME : Suplemental Motor Examination TACI : Total Anterior Circulation Infarct TIA : Transient Ischemic Attack
TOAST : Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment TXA2 : Tromboxane A
VASP : Vasodilator-stimulated phospoprotein
2
VASP-P : Vasodilator-stimulated phospoprotein P vWF : von Willebrand Factor
DAFTAR GAMBAR
Halaman
Gambar 1. Fungsi Platelet 18
Gambar 2. Cara Kerja Obat Antiplatelet 20 Gambar 3 Cara Kerja Clopidogrel 24
DAFTAR TABEL
Halaman Tabel 1. Gambaran karakteristik demografik subjek penelitian 40 Tabel 2. Efek Aspirin Terhadap Outcome Fungsional Berdasarkan
NIHSS
41
Tabel 3. Efek Aspirin Terhadap Outcome Fungsional Berdasarkan
mRS 42
Tabel 4. Efek Cilostazol Terhadap Outcome Fungsional Berdasarkan
NIHSS 43
Tabel 5. Efek Cilsotazol Terhadap Outcome Fungsional Berdasarkan
mRS 44
Tabel 6. Efek Clopidogrel Terhadap Outcome Fungsional Berdasarkan
NIHSS 43
Tabel 7. Efek Clopidogrel Terhadap Outcome Fungsional Berdasarkan
mRS 44
Tabel 8 Efek Plasebo Terhadap Outcome Fungsional Berdasarkan 47 NIHSS
ABSTRAK
Latar Belakang: Atherosklerosis merupakan suatu proses yang menyebabkan terjadinya oklusi dan emboli pada pembuluh darah pada stroke iskemik. . Pemberian antiplatelet dapat mengurangi proses atherosklerosis sehingga akan menghasilkan perbaikan outcome fungsional pada penderita stroke iskemik.
Tujuan: Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui perbedaan efek tiga regimen antiplatelet (aspirin, cilostazol dan clopidogrel) serta plasebo terhadap outcome fungsional pada pasien stroke iskemik
Metodologi: Penelitian ini menggunakan metode eksperimental dengan randomized control-group pretest-post test design. Terdiri dari 3 kelompok, yang pertama diberikan aspirin 100 mg, yang kedua diberikan cilostazol 100 mg dan clopidogrel 75 mg pada kelompok ketiga, dengan 15 pasien setiap kelompoknya. Outcome diukur dengan NIHSS ( ≤ 5 = ringan ; 6-13 = sedang ; > 13 = berat ) dan mRS ( 1-2 = berat; 3-6 = buruk ) pada hari 1 dan hari ke-30.
Hasil : Dari 45 sampel yang diperoleh, 15 (50%) mendapatkan aspirin, 15 (50%) mendapat cilostazol dan 15 (50%) mendapat clopidogrel. Pemberian aspirin 100 mg menunjukkan perubahan signifikan nilai skor NIHSS (p=0,0001) dan skor mRS (p=0,005). Sedangkan pemberian cilostazol 100 mg menunjukkan perubahan signifikan nilai skor NIHSS (p=0,002) dan nilai skor mRS (p=0,008). Pada pemberian clopidogrel 75 mg menunjukkan perubahan signifikan nilai skor NIHSS (p=0,001) dan nilai skor mRS (p=0,001). Sedangkan pemberian plasebo tidak menunjukkan perubahan signifikan nilai skor NIHSS (p=0,028) dan nilai skor mRS (p=0,036).
Kesimpulan: Hasil studi ini menunjukkan bahwa aspirin, cilostazol dan clopidogrel dapat memperbaiki outcome fungsional dengan perubahan outcome lebih bermakna pada aspirin diikuti dengan clopidogrel dan cilostazol
ABSTRACT
Background: Atherosclerosis is the process causes occlusion and embolism on vascular wall on ischemic stroke. Treatment with antiplatelet can reduce atherosclerosis level and, therefore improve outcomes of ischemic stroke. Objective: This study was performed to determine the difference effect three
regiment of antiplatelet (aspirin, cilostazol and clopidogrel) and its impact to the outcome of ischemic stroke patients.
Methods : Randomized, control-group, pretest-postest design was used in this study. The subjects was divided into 3 groups, the first was given aspirin 100 mg, the second was given cilostazol 100 mg and the third was given clopidogrel 75 mg. which of 15 patients for each group. . Outcome was measured by NIHSS ( ≤ 5 = mild ; 6-13 = moderate ; > 13 severe ) and mRS (1-2 = good ; 3-6 = poor).
Results: From the 45 samples obtained, 15(50%) got aspirin, 15(50%) got cilostazol and 15(50%) got clopidogrel. Aspirin 100 mg improves outcome NIHSS score was significantly (p=0,0001) and mRS score was significantly (p=0,005). Cilostazol 100 mg improves outcome NIHSS score was significantly (p=0,002) and mRS score was significantly (p=0,008). Clopidogrel 75 mg improves outcome NIHSS score was significantly (p=0,001) and mRS score was significantly (p=0,001). With placebo not improves outcome NIHSS score (p=0,028) and mRS score (p=0,036).
Conclusions: This study suggested that aspirin, cilostazol and clopidogrel improved functional outcome with improved functional outcome more significant with aspirin following with clopidogrel and cilostazol.
ABSTRAK
Latar Belakang: Atherosklerosis merupakan suatu proses yang menyebabkan terjadinya oklusi dan emboli pada pembuluh darah pada stroke iskemik. . Pemberian antiplatelet dapat mengurangi proses atherosklerosis sehingga akan menghasilkan perbaikan outcome fungsional pada penderita stroke iskemik.
Tujuan: Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui perbedaan efek tiga regimen antiplatelet (aspirin, cilostazol dan clopidogrel) serta plasebo terhadap outcome fungsional pada pasien stroke iskemik
Metodologi: Penelitian ini menggunakan metode eksperimental dengan randomized control-group pretest-post test design. Terdiri dari 3 kelompok, yang pertama diberikan aspirin 100 mg, yang kedua diberikan cilostazol 100 mg dan clopidogrel 75 mg pada kelompok ketiga, dengan 15 pasien setiap kelompoknya. Outcome diukur dengan NIHSS ( ≤ 5 = ringan ; 6-13 = sedang ; > 13 = berat ) dan mRS ( 1-2 = berat; 3-6 = buruk ) pada hari 1 dan hari ke-30.
Hasil : Dari 45 sampel yang diperoleh, 15 (50%) mendapatkan aspirin, 15 (50%) mendapat cilostazol dan 15 (50%) mendapat clopidogrel. Pemberian aspirin 100 mg menunjukkan perubahan signifikan nilai skor NIHSS (p=0,0001) dan skor mRS (p=0,005). Sedangkan pemberian cilostazol 100 mg menunjukkan perubahan signifikan nilai skor NIHSS (p=0,002) dan nilai skor mRS (p=0,008). Pada pemberian clopidogrel 75 mg menunjukkan perubahan signifikan nilai skor NIHSS (p=0,001) dan nilai skor mRS (p=0,001). Sedangkan pemberian plasebo tidak menunjukkan perubahan signifikan nilai skor NIHSS (p=0,028) dan nilai skor mRS (p=0,036).
Kesimpulan: Hasil studi ini menunjukkan bahwa aspirin, cilostazol dan clopidogrel dapat memperbaiki outcome fungsional dengan perubahan outcome lebih bermakna pada aspirin diikuti dengan clopidogrel dan cilostazol
ABSTRACT
Background: Atherosclerosis is the process causes occlusion and embolism on vascular wall on ischemic stroke. Treatment with antiplatelet can reduce atherosclerosis level and, therefore improve outcomes of ischemic stroke. Objective: This study was performed to determine the difference effect three
regiment of antiplatelet (aspirin, cilostazol and clopidogrel) and its impact to the outcome of ischemic stroke patients.
Methods : Randomized, control-group, pretest-postest design was used in this study. The subjects was divided into 3 groups, the first was given aspirin 100 mg, the second was given cilostazol 100 mg and the third was given clopidogrel 75 mg. which of 15 patients for each group. . Outcome was measured by NIHSS ( ≤ 5 = mild ; 6-13 = moderate ; > 13 severe ) and mRS (1-2 = good ; 3-6 = poor).
Results: From the 45 samples obtained, 15(50%) got aspirin, 15(50%) got cilostazol and 15(50%) got clopidogrel. Aspirin 100 mg improves outcome NIHSS score was significantly (p=0,0001) and mRS score was significantly (p=0,005). Cilostazol 100 mg improves outcome NIHSS score was significantly (p=0,002) and mRS score was significantly (p=0,008). Clopidogrel 75 mg improves outcome NIHSS score was significantly (p=0,001) and mRS score was significantly (p=0,001). With placebo not improves outcome NIHSS score (p=0,028) and mRS score (p=0,036).
Conclusions: This study suggested that aspirin, cilostazol and clopidogrel improved functional outcome with improved functional outcome more significant with aspirin following with clopidogrel and cilostazol.
BAB I
PENDAHULUAN
1. Latar Belakang
Stroke merupakan salah satu sumber penyebab gangguan otak pada usia masa puncak produktif dan menempati urutan kedua penyebab kematian sesudah penyakit jantung pada sebahagian besar negara di dunia. Di negara barat yang telah maju, stroke menempati urutan ketiga sebagai penyebab kematian sesudah penyakit jantung iskemik dan kanker. (Sjahrir, 2003)
Penelitian berskala cukup besar dilakukan oleh ASNA (Asean Neurologic Association) di 28 Rumah Sakit di seluruh Indonesia. Penelitian ini dilakukan pada penderita stroke akut yang dirawat di Rumah Sakit (hospital based study) dan dilakukan survey mengenai faktor-faktor risiko, lama perawatan dan mortalitas serta morbiditasnya. Hasilnya menunjukkan bahwa penderita laki-laki lebih banyak dari perempuan dengan profil usia di bawah 45 tahun cukup banyak yaitu 11,8%, usia 45-64 tahun berjumlah 54,7% dan di atas usia 65 tahun 33,5%. (Misbach,2007).
Atherosklerosis adalah suatu proses yang menyebabkan perubahan pada struktur tunika intima dan tunika media dari pembuluh darah yang berukuran besar dan sedang. Diawali dengan adanya abnormalitas endotelial dan terbentuknya plak atherosklerosis. Trombosis merupakan komplikasi utama dari aterosklerosis yang menyebabkan aktivasi platelet dan agregasi yang berkembang dari plak atherosklerosis. Atherotrombosis memicu terjadinya oklusi lokal dan embolisme di daerah distal. Dengan manifestasi klinis yang dapat dilihat pada stroke iskemik (Diener, 2006).
Platelet memiliki peran sangat penting dalam patogenesis aterotrombosis dan berdasarkan hasil penelitian randomized trials dan meta-analisis menunjukkan adanya efikasi dari terapi antiplatelet dalam pengobatan stroke iskemik. Perbandingan antara beberapa obat antiplatelet secara statistik menunjukkan adanya perbedaan outcome yang signifikan (Shinohara dkk, 2010).
Penelitian-penelitian terhadap stroke menekankan pada strategi obat-obat baru, operasi dan intervensi yang bertujuan mengurangi perluasan sekaligus mempengaruhi morbiditas dan mortalitasnya. Secara bersamaan penelitian juga menekankan prevensi stroke melalui modifikasi tingkah laku yang meningkatkan stroke seperti mengatur pola makan yang sehat, menghentikan merokok, menghindari minum alkohol dan penyalahgunaan obat, melakukan olahraga yang teratur serta menghindari stress dan beristirahat yang cukup (Caplan, 2000).
stroke. Kwon dkk melakukan penilaian disabilitas pada pasien pasca stroke dengan menilai Barthel Index (BI), motor component of Functional Independence Measure (M-FIM) dan modified Rankin Scale (mRS). Mereka mendapatkan hubungan erat antara BI, M-FIM dan mRS dalam menilai disabilitas pasien stroke secara umum (Kwon dkk,2004).
Variabilitas outcome pasien stroke yang besar memicu berbagai penelitian yang berupaya untuk mengidentifikasi faktor-faktor prediktor outcome. Sejumlah prediktor untuk outcome fungsional yang telah diteliti pada berbagai studi sebelumnya mencakup usia, skor NIHSS (National Institute Of Health Stroke Scale) awal, tipe stroke, riwayat stroke dan disabilitas sebelumnya, penyakit jantung, demensia, status sosio-ekonomik, penanda keparahan stroke, demam, undernutrition, hiperglikemia, tempat rawatan (stroke unit dibandingkan dengan ruangan biasa), dan variabel imejing (Johnston dkk,2000; Glader dkk,2001; Uchino dkk,2001; Johnston dkk,2002; Appelros dkk,2003; Davis dkk,2004; Paul dkk,2005; Rudd dkk, 2005; Ng dkk, 2007; Gree dkk, 2008; Yong dkk, 2008).
Pada percobaan penelitian secara random menyatakan pemberian obat antiplatelet merupakan dasar dalam pencegahan sekunder stroke. The Antiplatelet and Antithrombotic Trialists collaborations (APTC) melaporkan pemberian secara random obat antiplatelet dibandingkan dengan kontrol (plasebo atau obat bukan golongan antiplatelet) berhubungan dengan pengurangan resiko stroke, infark miokard dan kematian yang berhubungan dengan kejadian vaskular sebanyak 11% (O’Donnel dkk, 2008).
Empat obat antiplatelet telah disetujui oleh Food and Drug Administration (FDA) sebagai pencegah kejadian vaskular pada penderita TIA dan stroke yaitu aspirin, kombinasi aspirin dan extended-release dipyridamole (ER-Dipyridamole), clopidogrel dan ticlopidine. Obat golongan ini mengurangi resiko relatif stroke, infark miokard dan kematian sebanyak 22 % (Furie dkk, 2010).
Tiga obat baru golongan antiplatelet yang baru diinvestigasi memiliki potensi efektifitas sebagai prevensi sekunder stroke yaitu triflusal, cilostazol dan sarpogrelate. Cilostazol telah diakui oleh FDA untuk pengobatan intermittent claudication dan selanjutnya berkembang sebagai pengobatan stroke (Furie dkk, 2010). Satu percobaan klinis secara random dengan kontrol plasebo, metode double-blind menunjukkan pemberian jangka panjang cilostazol terbukti aman dan efektif digunakan mencegah stroke berulang. Dan hasil penelitian terbaru, cilostazol terbukti memiliki efek neuroprotektif (Honda dkk, 2006).
berdasarkan hasil meta-analisis adalah dengan dosis 500-1500 mg per hari sebanyak 19%, dosis 160-325 mg per hari sebanyak 26%, dosis 75-150 mg per hari sebanyak 6% dan dosis kurang dari 75 mg per hari sebanyak 13% (Antitrombotic Trialists Collaboration, 2002).
Studi dari Wilterdink dkk, melakukan perbandingan keparahan stroke antara pasien yang mendapatkan aspirin dan tidak mendapat aspirin. Pada studi ini menggunakan National Institutes of Health and Stroke Scale (NIHSS) dan Suplemental Motor Examination (SME) untuk menilai keparahan stroke. Dan dari hasil penelitian ditemukan perbedaan signifikan daripada skor NIHSS dan SME antara pasien yang menggunakan aspirin dengan pasien yang tidak menggunakan aspirin (Wilterdink dkk, 2001).
Studi lain dari Gorelick dkk, melakukan penelitian untuk menilai efikasi dan keamanan penggunaan aspirin dan ticlopidine untuk mencegah stroke berulang pada penderita kulit hitam. Dan dari hasil penelitiannya yang dilakukan selama dua tahun tidak menunjukkan perbedaan secara signifikan penggunaan aspirin dan ticlopidine dalam mencegah stroke berulang, infark miokard dan kematian akibat penyebab vaskular (Gorelick dkk, 2003).
Cilostazol merupakan obat antiplatelet yang menghambat phospodiesterase 3, meningkatkan konsentrasi cAMP untuk menghambat agregasi platelet. Juga memiliki efek vasodilator yang dapat menghambat proliferasi otot polos pada dinding vaskular (Shinohara dkk, 2010).
dengan hipertensi dan diabetes. Dan dari hasil penelitiannya cilostazol bermanfaat mencegah kejadian stroke iskemik dan kemungkinan efektif pada pasien dengan diabetes dan hipertensi (Shinohara dkk, 2008).
Studi Shinohara dkk, melakukan penelitian untuk mengetahui perbandingan efikasi dan keamanan cilostazol dan aspirin pasien stroke iskemik yang bukan kardioemboli. Dan dari hasil penelitiannya menunjukkan bahwa cilostazol dibandingkan aspirin kemungkinan lebih baik dalam mencegah kejadian stroke dan berhubungan dengan lebih rendah resiko perdarahan pada cilostazol dibandingkan aspirin (Shinohara dkk, 2010).
Berdasarkan studi Lee dkk, melakukan suatu penelitian untuk membandingkan outcome fungsional dari cilostazol dan aspirin dari stroke akut. Dan dari hasil penelitian ini disimpulkan bahwa cilostazol tidak lebih rendah outcome fungsionalnya dibandingkan dengan aspirin. Dan disebutkan juga bahwa cilostazol tidak hanya berperan dalam kejadian tromboemboli akan tetapi efek neuroprotektif dari cilostazol dalam hal menghambat apoptotic dan oxidative cell death serta efek vasodilator dengan meningkatkan aliran darah serebral dan mengurangi ukuran infark (Lee dkk, 2011).
Studi yang dilakukan Bhatt dkk, menyimpulkan pemberian kombinasi clopidogrel dan aspirin tidak menunjukkan secara signifikan lebih efektif dibandingkan dengan penggunanaan aspirin secara tunggal dalam mengurangi kejadian infark miokard, stroke dan faktor resiko kardiovaskular lainnya (Bhatt dkk, 2006).
Sementara studi dari Hankey dkk, melakukan penelitian menilai efek dari clopidogrel ditambah aspirin dengan plasebo ditambah aspirin terhadap fungsional keparahan stroke diukur dengan modified rankin scale (mRS) diantara semua penderita stroke dengan resiko tinggi. Dan dari hasil penelitiannya disimpulkan penambahan clopidogrel dan aspirin tidak menunjukkan secara signifikan perubahan outcome fungsional daripada keparahan stroke diantara pasien stroke dengan resiko tinggi (Hankey dkk, 2010).
2. Perumusan Masalah
Berdasarkan latar belakang penelitian – penelitian terdahulu seperti yang telah diuraikan di atas dirumuskanlah masalah sebagai berikut :
Bagaimanakah efek dari aspirin, cilostazol dan clopidogrel serta placebo terhadap outcome fungsional pada pasien stroke iskemik ?
3. Tujuan Penelitian
Penelitian ini bertujuan :
Untuk mengetahui perbedaan efektifitas aspirin, cilostazol dan clopidogrelserta plasebo terhadap outcome fungsional pada pasien stroke iskemik.
3.2 Tujuan Khusus
3.2.1 Untuk melihat perubahan outcome fungsional sesudah diberikan aspirin 100 mg, cilostazol 100 mg dan clopidogrel 75 mg pada minggu 4 untuk masing - masing kelompok pada pasien stroke iskemik akut di RSUP H. Adam Malik Medan dan jejaringnya
3.2.2 Untuk mengetahui efektifitas pemberian aspirin 100 mg terhadap outcome fungsional pasien stroke iskemik akut di RSUP H. Adam Malik Medan dan jejaringnya
3.2.3 Untuk mengetahui efektifitas pemberian cilostazol 100 mg terhadap outcome fungsional pasien stroke iskemik akut di RSUP H. Adam Malik Medan dan jejaringnya
3.2.4 Untuk mengetahui efektifitas pemberian clopidogrel 75 mg terhadap outcome fungsional pasien stroke iskemik akut di RSUP H. Adam Malik Medan dan jejaringnya
3.2.5 Untuk mengetahui efektifitas pemberian plasebo terhadap outcome fungsional pasien stroke iskemik akut di RSUP H. Adam Malik Medan dan jejaringnya
4. Hipotesis
Ada perbedaan efek dari aspirin, cilostazol dan clopidogrel serta placebo terhadap outcome fungsional pada pasien stroke iskemik
5. Manfaat Penelitian
BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
1. STROKE ISKEMIK
1.1 Definisi
Stroke menurut definisi World Health Organization (WHO) adalah suatu tanda klinis yang berkembang cepat akibat gangguan fungsi otak fokal (atau global), dengan gejala – gejala yang berlangsung selama 24 jam atau lebih dan dapat menyebabkan kematian, tanpa adanya penyebab lain yang jelas selain vaskuler (Sjahrir,2003).
Stroke iskemik adalah tanda klinis disfungsi atau kerusakan jaringan otak yang disebabkan kurangnya aliran darah ke otak sehingga mengganggu kebutuhan darah dan oksigen di jaringan otak (Sjahrir,2003).
1.2 Epidemiologi
1.3. Faktor Risiko
Faktor - faktor resiko untuk terjadinya stroke dapat diklasifikasikan sebagai berikut : (Sjahrir,2003).
1. Non modifiable risk factors : a. Usia
b. Jenis kelamin c. Keturunan / genetik 2. Modifiable risk factors
a. Behavioral risk factors
1. Merokok
2. Unhealthy diet : lemak, garam berlebihan, asam urat, kolesterol, low fruit diet
3. Alkoholik
4. Obat-obatan : narkoba (kokain), antikoaguilansia, antiplatelet, obat kontrasepsi
b. Physiological risk factors
1. Penyakit hipertensi 2. Penyakit jantung 3. Diabetes mellitus
4. Infeksi/lues, arthritis, traumatic, AIDS, Lupus 5. Gangguan ginjal
7. Polisitemia, viskositas darah meninggi & penyakit perdarahan 8. Kelainan anatomi pembuluh darah
9. Dan lain-lain
1.4 . Klasifikasi
Dasar klasifikasi yang berbeda – beda diperlukan, sebab setiap jenis stroke mempunyai cara pengobatan, pencegahan dan prognosa yang berbeda, walaupun patogenesisnya sama (Misbach,1999)
I. Berdasarkan patologi anatomi dan penyebabnya : 1. Stroke iskemik
a. Transient Ischemic Attack (TIA) b. Thrombosis serebri
c. Emboli serebri 2. Stroke Hemoragik
a. Perdarahan intraserebral b. Perdarahan subarachnoid
II. Berdasarkan stadium / pertimbangan waktu 1. Transient Ischemic Attack (TIA)
2. Stroke in evolution 3. Completed stroke
III. Berdasarkan jenis tipe pembuluh darah 1. Sistem karotis
IV. Klasifikasi Bamford untuk tipe infark yaitu (Sjahrir, 2003) : 1. Partial Anterior Circulation Infarct (PACI)
2. Total Anterior Circulation Infarct (TACI) 3. Lacunar Infarct (LACI)
4. Posterior Circulation Infarct (POCI)
V. Klasifikasi Stroke Iskemik berdasarkan kriteria kelompok peneliti TOAST (Sjahrir, 2003)
1. Aterosklerosis Arteri Besar
Gejala klinik dan penemuan imejing otak yang signifikan (>50%) stenosis atau oklusi arteri besar di otak atau cabang arteri di korteks disebabkan oleh proses atero-sklerosis. Gambaran CT sken otak MRI menunjukkan adanya infark di kortikal, serebellum, batang otak, atau subkortikal yang berdiameter lebih dari 1,5 mm dan potensinya berasal dari aterosklerosis arteri besar.
2. Kardioembolisme
Oklusi arteri disebabkan oleh embolus dari jantung. Sumber embolus dari jantung terdiri dari :
a. Resiko tinggi
• Prostetik katub mekanik
• Mitral stenosis dengan atrial fibrilasi
• Fibrilasi atrial (other than lone atrial fibrillation)
• Atrial kiri / atrial appendage thrombus
• Infark miokard baru (<4 minggu)
• Thrombus ventrikel kiri
• Kardiomiopati dilatasi
• Segmen ventricular kiri akinetik
• Atrial myxoma
• Infeksi endokarditis b. Resiko sedang
• Prolapsus katup mitral
• Kalsifikasi annulus mitral
• Mitral stenosis tanpa fibrilasi atrial
• Turbulensi atrial kiri
• Aneurisma septal atrial
• Paten foramen ovale
• Atrial flutter
• Lone atrial fibrillation
• Katup kardiak bioprostetik
• Trombotik endokarditis nonbacterial
• Gagal jantung kongestif
• Segmen ventrikuler kiri hipokinetik
• Infark Miokard (> 4minggu, < 6 bulan) 3. Oklusi Arteri Kecil
gejala gangguan disfungsi kortikal serebral. Pasien biasanya mempunyai gambaran CT Sken/MRI otak normal atau infark lakunar dengan diameter <1,5mm di daerah batang otak atau subkortikal.
4. Stroke Akibat dari Penyebab Lain yang Menentukan a. Non-aterosklerosis Vaskulopati
• Noninflamiasi
• Inflamasi non infeksi
• Infeksi
b. Kelainan Hematologi atau Koagulasi
5. Stroke Akibat dari Penyebab Lain yang Tidak Dapat Ditentukan
1.5. Patofisiologi
Pada stroke iskemik, berkurangnya aliran darah ke otak menyebabkan hipoksemia daerah regional otak dan menimbulkan reaksi – reaksi berantai yang berakhir dengan kematian sel – sel otak dan unsur – unsur pendukungnya (Misbach, 2007).
ringan. Daerah penumbra iskemik, di luarnya dapat dikelilingi oleh suatu daerah hiperemik akibat adanya aliran darah kolateral (luxury perfusion area). Daerah penumbra iskemik inilah yang menjadi sasaran terapi stroke iskemik akut supaya dapat direperfusi dan sel-sel otak berfungsi kembali. Reversibilitas tergantung pada faktor waktu dan jika tidak terjadi reperfusi, daerah penumbra dapat berangsur-angsur mengalami kematian (Misbach,2007)
Iskemik otak mengakibatkan perubahan dari sel neuron otak secara bertahap, yaitu (Sjahrir,2003):
Tahap 1 :
a. Penurunan aliran darah b. Pengurangan O2
c. Kegagalan energi
d. Terminal depolarisasi dan kegagalan homeostasis ion Tahap 2 :
a. Eksitoksisitas dan kegagalan homeostasis ion b. Spreading depression
Tahap 3 : Inflamasi Tahap 4 : Apoptosis
2. ANTIPLATELET
diluar platelet yang berinteraksi dengan reseptor membran platelet seperti katekolamin, kolagen, thrombin dan prostasiklin. Sedangkan kategori yang kedua terdiri dari zat-zat yang berada di dalam platelet yang berinteraksi dengan reseptor membran seperti adenosine diphosphate (ADP), prostaglandin D2, prostaglandin E2 dan serotonin. Dan kelompok ketiga yaitu zat-zat yang berada di dalam platelet dan berinteraksi dengan platelet yaitu prostaglandin endoperoksida dan tromboxane A2 (TXA2)
Gambar 1. Fungsi Platelet
, ion kalsium (Katzung, 2003).
Dikutip dari : Liesner, R.J and Machin, S.J. 2003. Platelet Disorders. In : Provan, D. ABC of Clinical Haematology second edition. BMJ Books, Spain. P.35-39
pertama digunakan untuk mencegah stroke. Akan tetapi dua dekade terakhir beberapa jenis obat antiplatelet lainnya dan kombinasi antara obat antiplatelet telah dievaluasi untuk digunakan dalam memperbaiki keefektifan dan keamanan dari penggunaan aspirin (O’Donnel dkk, 2008).
Beberapa percobaan penelitian telah dilakukan untuk menilai efikasi dari pengobatan dengan antiplatelet, terutama penggunaan aspirin untuk mencegah kejadian vaskular. The Antiplatelet Trialists Collaboration (APTC) termasuk dalam meta-analisis untuk menentukan efek dari obat antiplatelet dengan berbagai jenis obat antiplatelet pada populasi dengan resiko vaskular. Berdasarkan 17 percobaan penelitian ditemukan pengobatan dengan antiplatelet mengurangi kejadian stroke, infark miokard dan kematian akibat gangguan vaskular (Sacco dkk, 2000).
2.1 ASPIRIN
2.1.1. Kimia
Aspirin merupakan prototipe dari prostaglandin tromboxane A2 yang
memproduksi arakhidonat sehingga mengakibatkan perubahan bentuk dari platelet untuk mengeluarkan granul dan melakukan agregasi (Katzung, 2003).
2.1.2. Farmakokinetik
2.1.3. Cara Kerja
Aspirin menghambat sintesis tromboxane A2 (TXA2) di dalam trombosit
dan prostacyclin (PGI2
Gambar 2. Cara Kerja Obat Antiplatelet
) di pembuluh darah dengan menghambat secara ireversibel enzim siklooksigenase. Penghambatan enzim siklooksigenase terjadi karena aspirin mengasetilasi enzim tersebut (Katzung, 2003), (Blann, A.D dkk, 2003), (Dewoto, 2007). Dikarenakan platelet tidak dapat melakukan regenerasi terhadap siklo-oksigenase, efek daripada aspirin sepanjang jangka hidup dari platelet (secara umum selama 10 hari) (Katzung, 2003), (Blann, A.D dkk , 2003).
Dikutip dari : Blann, A.D.; Landray, M.J.; Lip, G.Y.H. 2003. An of overwiew of antithrombotic therapy. In : Lip,G.Y.H, Blann, A.D. ABC of Antithrombotic Therapy. BMJ Publishing Groups. Spain. P.10-13
2.1.4. Penggunaan dan Dosis Terapeutik
Aspirin dosis kecil hanya dapat menekan pembentukan TXA2, sebagai
akibatnya terjadi pengurangan agregasi trombosit. Dosis yang lebih tinggi selain meningkatkan toksisitas (terutama perdarahan) juga menjadi kurang efektif karena selain menghambat TXA2
2.1.5. Efek Samping
juga menghambat pembentukan prostasiklin (Dewoto, 2007).
Efek samping dari penggunaan aspirin adalah rasa tidak enak di perut, mual dan perdarahan saluran cerna, ruam kulit, purpura dan alopesia (Blann, A.D dkk, 2003), (Dewoto, 2007).
2.1.6. Kontraindikasi
Kontraindikasi pemberian aspirin dibagi menjadi dua yaitu absolut pada kondisi ulkus gastrointestinal yang aktif, hipersensitivitas dan trombositopenia. Sedangkan yang relatif yaitu adanya riwayat ulkus atau dispepsia, penyakit dengan perdarahan dan pemberian warfarin (Blann, A.D dkk, 2003).
2.2. CILOSTAZOL
2.2.1. Kimia
Cilostazol merupakan 6-[(1-cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl)butoxy]-3, 4-dihydro-2-(1H)-quinolinone dapat meningkatkan siklik AMP intraselular dengan menghambat hidrolisis phospodiesterase tipe IIII (Lee dkk, 2003).
2.2.2. Farmakokinetik
Berdasarkan studi in vitro pada sitokrom P450, cilostazol di metabolisme di hati melalui sitokrom P450. (Yoo dkk, 2010).
2.2.3. Cara Kerja
Cilostazol menghambat phospodiesterase 3, meningkatkan konsentrasi cAMP dan akibatnya adalah menghambat agregasi platelet. Obat ini juga memiliki efek vasodilator yang menghambat proliferasi otot polos vaskular dan melindungi dinding vaskular serta endothelium (Shinohara dkk, 2010). Dan yang terbaru cilostazol juga menghambat lipopolisakarida yang dapat menginduksi apoptosis pada sel endothelium. Berdasarkan hasil observasi cilostazol memiliki efek neuroproteksi ( Lee dkk, 2003
2.2.4. Penggunaan Dosis dan Terapeutik
Pemberian cilostazol yang direkomendasikan adalah 100 mg sebanyak dua kali sehari atau 50 mg sebanyak dua kali sehari. Pasien biasanya respon selama dua atau empat minggu setelah pemberian terapi (Lee dkk, 2003) (Katzung, 2003).
2.2.5. Efek Samping
Efek samping yang muncul adalah nyeri kepala, dizzines dan takikardia (Furie, 2010).
2.2.6. Kontraindikasi
2.3. CLOPIDOGREL
2.3.1. Kimia
Clopidogrel merupakan turunan dari derivat thienopyridine yang menghambat agregasi platelet (Katzung, 2003).
2.3.2. Farmakokinetik
Clopidogrel dengan waktu paruh obat selama 8 jam dan biasanya dieliminasi melalui feses atau ginjal (Sigit, J.I, 2003).
2.3.3. Cara Kerja
Clopidogrel secara kompetitif dan ireversibel menghambat adenosine diphospate (ADP) P2Y12 reseptor. Adenosine diphosphate yang berikatan dengan PY1 reseptor menginduksi perubahan ukuran platelet dan kelemahan serta agregasi platelet yang sementara (Nguyen, 2005). Tidak seperti aspirin obat ini tidak memiliki efek terhadap metabolisme prostaglandin (Katzung, 2003).
Gambar 3. Cara Kerja Clopidogrel
2.3.4. Penggunaan Dosis dan Terapeutik
Pada beberapa percobaan dilaporkan efikasi penggunaan clopidogrel dalam pencegahan transient ischemic attack, stroke dan unstable angina pectoris. Efek antithrombotik dari clopidogrel tergantung kepada dosis, didalam 5 jam setelah pemberian secara oral dosis awal clopidogrel 300 mg, aktivitas platelet sebanyak 80% dapat dihambat. Dosis 75 mg merupakan maintenance dose , dimana dapat mencapai inhibisi platelet maksimum. Durasi efek antiplatelet 7-10 hari (Katzung, 2003).
2.3.5. Efek Samping
Memiliki efek samping yang lebih sedikit dibandingkan dengan ticlopidine yaitu supresi sumsum tulang belakang yaitu neutropenia (Katzung, 2003) (Blann, A.D. dkk, 2003) dan thrombotic thrombocytopenia purpura pada beberapa kasus (Katzung, 2003).
2.3.6. Kontraindikasi
Clopidogrel kontraindikasi diberikan pada gangguan hati berat, kecenderungan perdarahan dan pada wanita hamil (Sigit, J.I, 2003).
3. OUTCOME STROKE
1. Impairment adalah suatu kehilangan atau abnormalitas psikologis, fisiologis atau fungsi atau struktur anatomis.
2. Disabilitas adalah setiap keterbatasan atau ketidakmampuan untuk melakukan suatu aktivitas dengan cara atau dalam rentang yang dianggap normal untuk orang sehat.
3. Handicap adalah gangguan yang dialami oleh individu akibat impairment atau disabilitas tersebut, yang membatasi perannya sebagai manusia normal.
Penelitian klinis tentang stroke secara rutin menggunakan mortalitas sebagai outcome, namun terdapat outcome lainnya yang penting untuk investigasi klinis dan relevan dengan pasien, mencakup perubahan fungsi tubuh dan disabilitas. Sejumlah instrumen untuk menilai fungsi dan disabilitas telah dikembangkan. Pada berbagai penelitian klinis, skala Barthel Index dan Modified Rankin Scale umumnya digunakan untuk menilai outcome karena mudah digunakan dan merupakan pengukuran yang sensitif terhadap derajat keparahan stroke (Weimar dkk, 2002).
Modified Rankin Scale mengukur tingkat ketergantungan, baik mental maupun adaptasi fisik yang digabungkan dengan defisit neurologis. Skala ini terdiri dari 6 derajat, yaitu dari 0-5, dimana 0 berarti tidak ada gejala dan 5 berarti cacat/ketidakmampuan yang berat (Weimar dkk,2002).
Skala ini telah banyak digunakan pada berbagai penelitian tentang terapi stroke akut dan merupakan pemeriksaan standar dalam penelitian klinis. (Meyer dkk,2002; Schlegel dkk,2003).
4. KERANGKA TEORI
Diener, 2006 : Aterotrombosis memicu oklusi lokal dan embolisme di daerah distal. Dengan manifestasi klinis yang dapat dilihat pada stroke iskemik
Shinohara dkk, 2010 : Platelet memiliki peran sangat penting dalam patogenesis aterotrombosis dan berdasarkan hasil randomized trials dan meta-analisis menunjukkan adanya efikasi dari terapi antiplatelet dalam pengobatan stroke iskemik
Wilterdink dkk, 2001 : Shinohara dkk, 2010 : Cilostazol
menghambat phospodiesterase 3, meningkatkan konsentrasi cAMP dan efek vasodilator
Lee dkk, 2011 : Cilostazol tidak lebih rendah outcome fungsionalnya dibandingkan dengan aspirin
Caprie Steering Committee, 1996 :
Clopidogrel dapat mencegah terjadinya trombosis menghambat aktvasi daripada platelet melalui adenosine diphosphate
5. Kerangka Konsep
STROKE ISKEMIK
AKUT
CILOSTAZOL
BAB III
METODE PENELITIAN
1. Tempat dan Waktu
Penelitian dilakukan di Departemen Neurologi FK USU Medan dari tanggal 29 Desember 2010 – 14 Juni 2011.
2. Subjek Penelitian
Subjek penelitian diambil dari populasi pasien rumah sakit. Penentuan subjek penelitian dilakukan menurut metode sampling konsekutif.
1.1 Populasi Sasaran
Semua penderita stroke iskemik akut yang ditegakkan dengan pemeriksaan klinis dan CT-Scan kepala.
1.2 Populasi Terjangkau
Semua penderita stroke iskemik akut yang sedang dirawat di ruang rawat inap Neurologi FK USU / RSUP. H. Adam Malik Medan dan jejaringnya.
1.3 Besar Sampel
Besar sampel dihitung menurut rumus (Madiyono, 2008) 2
n1 = n2 = 2 (
X1 - X2 Zα + Zβ) S
X1 - X2 = 0,18
n = 15,42
→
15 orang ( tiap kelompok )1.4 Kriteria Inklusi
1. Semua pasien stroke iskemik dan stroke iskemik berulang fase akut yang dirawat di ruang rawat inap Neurologi RSUP H.Adam Malik Medan dan jejaringnya yang ditegakkan dengan anamnese, pemeriksaan fisik, pemeriksaan neurologi dan CT-scan kepala
2. Memberikan persetujuan untuk ikut serta dalam penelitian ini
1.5 Kriteria Eksklusi
1. Pasien dengan keluhan sulit untuk menelan (disfagia) 2. Pasien stroke iskemik usia muda
3. Pasien stroke iskemik yang pada saat masuk ke rumah sakit nilai mRS > 3 dan NIHSS > 13
4. Pasien stroke iskemik yang hipersensitif atau intoleransi dengan obat antiplatelet
5. Pasien stroke iskemik yang baru mendapatkan pengobatan antikoagulan dalam waktu 3 jam
6. Pasien stroke iskemik dengan ulkus peptikum, kelainan darah (thrombositopenia dan neutropenia) dan perdarahan sistemik
8. Pasien stroke iskemik berulang yang sebelumnya telah mendapat terapi aspirin, cilostazol dan clopidogrel
3. Batasan Operasional
3.1 Stroke (WHO,1986) adalah tanda-tanda klinis yang berkembang cepat akibat gangguan fungsi otak fokal atau global, dengan gejala-gejala yang berlangsung selama 24 jam atau lebih atau menyebabkan kematian, tanpa adanya penyebab lain yang jelas selain vaskuler (Sjahrir,2003). 3.2 Stroke iskemik adalah tanda klinis disfungsi atau kerusakan jaringan
otak yang disebabkan kurangnya aliran darah ke otak sehingga mengganggu kebutuhan darah dan oksigen di jaringan otak (Sjahrir,2003).
3.3 Fase akut stroke adalah jangka waktu antara awal mula serangan stroke yang berlangsung sampai satu minggu (Misbach,1999)
3.4 Impairment adalah menggambarkan hilangnya fungsi fisiologis, psikologis dan anatomis yang disebabkan stroke (Caplan,2000)
3.5 Disability adalah setiap hambatan, ketidakmampuan untuk berbuat sesuatu yang seharusnya dapat dilakukan orang sehat seperti tidak bisa berjalan, menelan dan melihat akibat pengaruh stroke (Caplan,2000). 3.6 Hipersensitif adalah efek yang berhubungan dengan alergi obat
(Dewoto, 2007).
3.8 Gagal ginjal kronik adalah kerusakan ginjal dengan atau tanpa penurunan glomerular filtration rate , abnormalitas pada komposisi darah dan urine serta abnormalitas pada gambaran renal imaging (Clarkson, M.R and Brenner, B.M, 2005).
4. Instrumen Penelitian
4.1 Computed Tomography Scan (CT Scan)
CT Scan yang digunakan adalah X-Ray CT System, merk Hitachi seri W 450. Pembacaan hasil CT scan dilakukan oleh seorang ahli radiologi.
4.2 Pengukuran Outcome
Studi ini akan menggunakan NIHSS dan mRS sebagai skala pengukuran outcome.
a. National Institutes of Health and Stroke Scale (NIHSS)
National Institute of Health and Stroke Scale (NIHSS) merupakan pengukuran kuantitatif defisit neurologis berkaitan dengan stroke yang dapat memprediksi outcome stroke jangka panjang, terdiri dari 12 pertanyaan—tingkat kesadaran, respon terhadap pertanyaan, respon terhadap perintah, gaze palsy, pemeriksaan lapangan pandang, facial palsy, motorik, ataksia, sensori, bahasa, disartria dan inatensi. Nilai skor ≤5 menunjukkan stroke ringan, 6-13 stroke sedang dan > 13 menunjukkan stroke berat. (William dkk,2000;Meyer dkk,2002;Schlegel dkk,2003).
Modified Rankin Scale (mRS) merupakan skala yang menilai outcome secara global dengan rentang nilai dari 0 (tidak ada gangguan) hingga 5 (hanya terbaring di tempat tidur dan membutuhkan perawatan berkelanjutan), dan 6 (fatal). Nilai mRS 1-2 dikategorikan sebagai outcome baik dan nilai mRS 3-6 dikategorikan sebagai outcome buruk. (Millan,dkk 2007)
5. Rancangan
Penelitian ini menggunakan metode eksperimen dengan uji klinis randomized control-group pretest-postest design. Terdiri atas 3 kelompok dan pengelompokan ini dilakukan secara acak dan tersamar ganda.
6. Pelaksanaan Penelitian
a. Pengambilan Sampel
b.Kerangka Operasional
Penderita Stroke
Anamnese Pemeriksaan neurologi
Head CT Scan (NIHSS,mRS)
Stroke Iskemik
Kriteria Eksklusi Kriteria Inklusi
Clopidogrel 75 mg
Hari ke-30 OUTCOME FUNGSIONAL
(NIHSS,mRS) Aspirin 100 mg Cilostazol
100 mg
7. Variabel yang Diamati
Variabel Bebas : aspirin, cilostazol, clopidogrel, plasebo Variabel Terikat : skor NIHSS, skor mRS
8. Analisa Statistik
Data hasil penelitian akan dianalisa secara statistik dengan bantuan program komputer Windows SPSS (Statistical Product and Science Service)15. Analisa dan penyajian data dilakukan sebagai berikut :
8.1 Untuk melihat gambaran karakteristik demografik dan outcome fungsional pada penderita stroke iskemik akut disajikan dalam bentuk tabulasi dan dideskripsikan.
8.2 Untuk mengetahui outcome fungsional setelah pemberian aspirin, cilostazol dan clopidogrel serta plasebo digunakan uji Anova.
BAB IV
HASIL PENELITIAN DAN PEMBAHASAN
1. HASIL PENELITIAN
1.1. Karakteristik Subyek Penelitian
Dari keseluruhan pasien stroke iskemik akut yang dirawat di ruang rawat inap Neurologi FK USU/ RSUP. H. Adam Malik Medan dan RS jejaring pada periode Januari hingga September 2011, terdapat 60 pasien stroke iskemik akut yang telah memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi sehingga diikutkan dalam penelitian.
Dari 60 orang penderita stroke iskemik yang ikut dalam penelitian, 34 orang dari keseluruhan sampel adalah pria (55,6%) dan sisanya adalah wanita. Dari keseluruhan peserta memiliki rerata usia 64,46 ± 2,26 dengan rentang usia 49 tahun hingga 85 tahun, dengan kelompok usia yang terbanyak adalah 56-69 tahun yaitu sebanyak 39 orang (64,4%). Sedangkan jumlah paling sedikit adalah pada kelompok usia 70-85 tahun yaitu sebanyak 8 orang (15,6%). Dan usia 49-55 tahun sebanyak 13 orang (20%).
Kemudian dari 60 orang subyek penelitian, suku yang terbanyak adalah suku Batak yaitu 35 orang (55,6%). Sedangkan yang paling sedikit adalah suku Aceh yang terdiri dari 3 orang (6,7%).
Dari seluruh subyek yang ikut, semuanya memiliki riwayat penyakit hipertensi, dan ada 14 orang (22,2%) yang menderita Diabetes Melitus. Sementara itu dijumpai 25 orang (48,9%) diantara subyek penelitian memiliki kebiasaan merokok, 6 orang (11,1%) diantara keseluruhan subyek yang menderita penyakit jantung serta dijumpai 6 orang (11,1%) diantara subyek penelitian yang menderita dislipidemia.
Keseluruhan gambaran karakteristik dari subyek penelitian ini disajikan pada tabel 1.
Tabel 1. Gambaran karakteristik demografik subyek penelitian
Faktor Resiko (%)
1.2. Gambaran Efek Aspirin Terhadap Outcome Fungsional Berdasarkan
NIHSS dan mRS
Nilai rerata skor NIHSS pada awal masuk sebelum diberi perlakuan sebanyak 7 orang (46,7%) termasuk dalam kategori ringan dan 8 orang (53,3%) termasuk dalam kategori sedang untuk kelompok yang akan mendapatkan aspirin. Kemudian setelah mendapat perlakuan dengan pemberian aspirin didapatkan hasil nilai rerata skor NIHSS pada hari ke-30 adalah 15 orang (100%) termasuk dalam kategori ringan dengan menggunakan Uji Mc Nemar p 0,0001, menunjukkan terjadi perubahan signifikan dari hasil nilai rerata skor NIHSS.
Keseluruhan gambaran efek aspirin terhadap outcome fungsional berdasarkan NIHSS dilihat pada tabel 2.
Tabel 2. Efek Aspirin Terhadap Outcome Fungsional Berdasarkan NIHSS
p = Uji McNemar, p<0,008
Nilai rerata skor mRS pada awal masuk sebelum diberi perlakuan sebanyak 5 orang (33,3%) termasuk dalam kategori baik dan 10 orang (66,7%) termasuk dalam kategori buruk untuk kelompok yang akan mendapatkan aspirin. Kemudian setelah mendapat perlakuan dengan pemberian aspirin didapatkan hasil nilai rerata skor mRS pada hari ke-30 adalah 13 orang (86,7%) termasuk dalam kategori baik dan 2 orang (13,3) kategori buruk dengan menggunakan Uji Mc Nemar p 0,005, menunjukkan terjadi perubahan signifikan dari hasil nilai rerata skor mRS.
Keseluruhan gambaran efek aspirin terhadap outcome fungsional berdasarkan mRS dilihat pada tabel 3.
Tabel 3. Efek Aspirin Terhadap Outcome Fungsional Berdasarkan mRS
mRS Hr ke 30 mRS Masuk
Baik Buruk
n (%) n (%)
Jumlah
n (%)
p*
Baik 5 (33,3) 8 (53,3) 13 (86,7)
0,005 Buruk 0 (0) 2 (13,3) 2 (13,3)
Jumlah 5 (33,3) 10 (66,7) 15 (100) p = Uji McNemar, p<0,008
Nilai rerata skor NIHSS pada awal masuk sebelum diberi perlakuan sebanyak 4 orang (26,7%) termasuk dalam kategori ringan dan 11 orang (73,4%) termasuk dalam kategori sedang untuk kelompok yang akan mendapatkan cilostazol. Kemudian setelah mendapat perlakuan dengan pemberian cilostazol didapatkan hasil nilai rerata skor NIHSS pada hari ke-30 adalah 14 orang (93,3%) termasuk dalam kategori ringan dan 1 orang (6,7%) termasuk dalam kategori sedang dengan menggunakan Uji Mc Nemar p 0,002, menunjukkan terjadi perubahan signifikan dari hasil nilai rerata skor NIHSS. Keseluruhan gambaran efek cilostazol terhadap outcome fungsional berdasarkan NIHSS dilihat pada tabel 4.
Tabel 4. Efek Cilostazol Terhadap Outcome Fungsional Berdasarkan NIHSS
NIHSS Hr ke 30 NIHSS Masuk
Ringan Sedang
n (%) n (%)
Jumlah
n (%)
p*
Ringan 4 (26,7) 10 (66,7) 14 (93,3)
0,002 Sedang 0 (0) 1(6.7) 1 (6,7)
Jumlah 4 (26,7) 11 (73,3) 15 (100) p = Uji McNemar, p<0,008
adalah 9 orang (60,0%) termasuk dalam kategori baik dan 6 orang (40,0%) kategori buruk dengan menggunakan Uji Mc Nemar p 0,008
Keseluruhan gambaran efek cilostazol terhadap outcome fungsional berdasarkan mRS dilihat pada tabel 5.
Tabel 5. Efek Cilostazol Terhadap Outcome Fungsional Berdasarkan
mRS
mRS Hr ke 30 mRS Masuk
Baik Buruk
n (%) n (%)
Jumlah
n (%)
p*
Baik 1 (6,7) 8 (53,3) 9 (60,0)
0,008 Buruk 0 (0) 6 (40,0) 6 (40,0)
Jumlah 1 (6,7) 14(93,3) 15 (100) p = Uji McNemar, p<0,008
1.4. Gambaran Efek Clopidogrel Terhadap Outcome Fungsional Berdasarkan
NIHSS dan mRS
termasuk dalam kategori ringan menggunakan Uji Mc Nemar p 0,001, menunjukkan terjadi perubahan signifikan dari hasil nilai rerata skor NIHSS.
Keseluruhan gambaran efek clopidogrel terhadap outcome fungsional berdasarkan NIHSS dilihat pada tabel 6.
Tabel 6. Efek Clopidogrel Terhadap Outcome Fungsional Berdasarkan
NIHSS
NIHSS Hr ke 30 NIHSS Masuk
Ringan Sedang
n (%) n (%)
Jumlah
n (%)
p*
Ringan 4 (26,7) 11 (73,3) 15 (100)
0,001 Sedang 0 (0) 0 (0) 0 (0)
Jumlah 4 (26,7) 11 (73,3) 15 (100) p = Uji McNemar, p<0,008
Sedangkan nilai rerata skor mRS pada awal masuk sebelum diberi perlakuan sebanyak 1 orang (6,7%) termasuk dalam kategori baik dan 14 orang (93,3%) termasuk dalam kategori buruk untuk kelompok yang akan mendapatkan clopidogrel. Kemudian setelah mendapat perlakuan dengan pemberian clopodogrel didapatkan hasil nilai rerata skor mRS pada hari ke-30 adalah 12 orang (80,0%) termasuk dalam kategori baik dan 3 orang (20,0%) kategori buruk dengan menggunakan Uji Mc Nemar p 0,001, menunjukkan adanya perubahan signifikan dari skor mRS.
Tabel 7. Efek Clopidogrel Terhadap Outcome Fungsional Berdasarkan mRS
mRS Hr ke 30 mRS Masuk
Baik Buruk
n (%) n (%)
Jumlah
n (%)
p*
Baik 1 (6,7) 11 (73,3) 12 (80,0)
0,001 Buruk 0 (0) 3 (20,0) 3 (20,0)
Jumlah 1 (6,7) 14 (93,3) 15 (100) p = Uji McNemar, p<0,008
1.5. Gambaran Efek Plasebo Terhadap Outcome Fungsional Berdasarkan
NIHSS dan mRS
Nilai rerata skor NIHSS pada awal masuk sebelum diberi perlakuan sebanyak 3 orang (13,4%) termasuk dalam kategori ringan dan 13 orang (86,6%) termasuk dalam kategori sedang untuk kelompok yang akan mendapatkan plasebo. Kemudian setelah mendapat perlakuan dengan pemberian plasebo didapatkan hasil nilai rerata skor NIHSS pada hari ke-30 adalah 3 orang (20 %) termasuk dalam kategori ringan dan 12 orang (80%) kategori sedang menggunakan Uji Mc Nemar p 0,028, menunjukkan tidak terjadi perubahan dari hasil nilai rerata skor NIHSS.
Keseluruhan gambaran efek clopidogrel terhadap outcome fungsional berdasarkan NIHSS dilihat pada tabel 8.
NIHSS Hr ke 30 NIHSS Masuk
Ringan Sedang
n (%) n (%)
Jumlah
n (%)
p*
Ringan 2 (13,4) 1(6,6) 3 (20)
0,028 Sedang 1 (6,6) 11(73,4) 12 (80)
Jumlah 3 (20) 12 (80) 15 (100) p = Uji McNemar, p<0,008
Sedangkan nilai rerata skor mRS pada awal masuk sebelum diberi perlakuan sebanyak 5 orang (8,37%) termasuk dalam kategori baik dan 10 orang (31,6%) termasuk dalam kategori buruk untuk kelompok yang akan mendapatkan plasebo. Kemudian setelah mendapat perlakuan dengan pemberian placebo didapatkan hasil nilai rerata skor mRS pada hari ke-30 adalah 6 orang (25,0%) termasuk dalam kategori baik dan 9 orang (75,0%) kategori buruk dengan menggunakan Uji Mc Nemar p 0,036, menunjukkan tidak adanya perubahan signifikan dari skor mRS.
Tabel 9. Efek Plasebo Terhadap Outcome Fungsional Berdasarkan mRS
mRS Hr ke 30 mRS Masuk
Baik Buruk
n (%) n (%)
Jumlah
n (%)
p*
Baik 4 (6,7) 2 (18,3) 6 (25,0)
0,036 Buruk 1 (1,67) 8 (13,3) 9 (75,0)
Jumlah 5 (8,37) 10 (31,6) 15 (100) p = Uji McNemar, p<0,008
2. PEMBAHASAN
Penelitian ini merupakan penelitian eksperimental dengan tujuan untuk mengetahui beda efek aspirin, cilostazol dan clopidogrel dan pengaruhnya terhadap outcome fungsional penderita stroke iskemik akut.
2.1. Karakteristik Subyek Penelitian
Pada penelitian ini jumlah subyek penelitian adalah sebanyak 60 orang, dimana dijumpai jumlah pria 34 orang (55,6%) dan wanita 26 orang (44,4%). Studi dari Lee dkk, 2011 pasien stroke iskemik akut mendapatkan penderita pria sebanyak orang (46,97%) dan perempuan sebanyak 70 orang (53,03%). Studi dari Wilterdink dkk, 2001 pada 1275 pasien stroke iskemik akut menemukan 758 orang (59,45%) pasien laki-laki dan perempuan 517 orang (40,56%).
Rerata usia subyek pada penelitian ini usia 64,46±2,26 tahun dengan rentang usia 49 tahun hingga 85 tahun, dimana kelompok usia terbanyak adalah 56-69 tahun yaitu 39 orang (64,4%). Studi dari Gorelick dkk, 2010 rerata dari usia subyek penelitian adalah 60,9±10,6 tahun. Sedangkan studi dari Wilterdink dkk, 2001 rerata usia subyek penelitian adalah 66,9±14,2 tahun. Kemudian studi Lee dkk, 2011 dengan rerata usia subyek penelitian adalah 63±12 tahun.
2.2. Gambaran Efek Aspirin, Cilostazol dan Clopidogrel Serta Plasebo
Terhadap Outcome Fungsional
Pada penelitian ini menunjukkan bahwa adanya perubahan signifikan daripada outcome fungsional pada ketiga kelompok yang mendapatkan aspirin, cilostazol dan clopidogrel. Dimana pada kelompok yang menggunakan aspirin didapatkan perubahan yang signifikan outcome fungsional berdasarkan nilai skor NIHSS dengan menggunakan Uji Mc Nemar nilai p 0,0001 dan skor mRS dengan menggunakan Uji Mc Nemar nilai p 0,005.
Sedangkan pada kelompok yang mendapatkan cilostazol didapatkan perubahan yang signifikan outcome fungsional berdasarkan nilai skor NIHSS dengan menggunakan Uji Mc Nemar nilai p 0,002 dan skor mRS dengan menggunakan Uji Mc Nemar nilai p 0,008. Kemudian pada kelompok yang mendapatkan clopidogrel didapatkan perubahan yang signifikan dari outcome fungsional fungsional berdasarkan nilai skor NIHSS dengan menggunakan Uji Mc Nemar nilai p 0,001 dan skor mRS dengan menggunakan Uji Mc Nemar nilai p 0,001.
Sedangkan pada kelompok yang menggunakan placebo tidak didapatkan perubahan yang signifikan outcome fungsional berdasarkan nilai skor NIHSS dengan menggunakan Uji Mc Nemar nilai p 0,028 dan skor mRS dengan menggunakan Uji Mc Nemar nilai p 0,036
sangat signifikan adalah aspirin kemudian diikuti dengan clopidogrel dan cilostazol. Sedangkan kelompok yang mendapatkan placebo tidak ditemukan perubahan outcome fungsional yang signifikan.
Berdasarkan hasil studi Wilterdink dkk, 2001 ditemukan adanya perubahan nilai rerata skor NIHSS dan SME setelah mendapatkan aspirin. Dengan nilai rerata skor NIHSS pada awal masuk 8,2±5,6 dan pada saat 3 bulan setelah pemberian aspirin nilai rerata skor NIHSS menjadi 6,4±10,7. Kemudian nilai rerata skor SME pada awal masuk 7,5±6,9 dan nilai rerata SME pada waktu 3 bulan setelah mendapatkan aspirin 6,6±11,0. Hasil ini menunjukkan bahwa aspirin dapat mengurangi keparahan klinis dari stroke. Studi tersebut menemukan pengurangan defisit dan perbaikan motorik pada pasien yang menggunakan aspirin dibandingkan yang tidak menggunakan aspirin. Beberapa mekanisme potensial dapat menunjukkan dasar dari efek pemberian antiplatelet ini.
Studi Lee dkk, 2011 menemukan pada subyek akan yang mendapatkan cilostazol nilai rerata skor NIHSS awal masuk 1 sebanyak 18% dan skor NIHSS 1-7 sebanyak 93%. Sedangkan subjek yang akan mendapat aspirin nilai rerata skor NIHSS awal masuk 1 sebanyak 21% dan skor 1-7 sebanyak 91%. Dan nilai skor mRS pada awal masuk 0-2 pada subyek yang akan mendapatkan cilostazol sebanyak 76% dan subyek yang akan mendapatkan aspirin sebanyak 75%. Kemudian setelah hari ke 90 dijumpai nilai NIHSS 0-1 pada subyek yang mendapat cilostazol sebanyak 63% dan yang mendapatkan aspirin sebanyak 64%. Sedangkan untuk nilai mRS 0-1 pada subyek yang mendapatkan cilostazol sebanyak 57% dan yang mendapatkan aspirin sebanyak 59%.
Studi Lee dkk, 2011 membuktikan bahwa cilostazol tidak lebih inferior dibandingkan aspirin pada stroke akut berdasarkan outcome fungsional. Dan berdasarkan studi tersebut dinyatakan bahwa cilostazol tidak hanya mencegah pembentukan tromboemboli. Dimana cilostazol sebagai obat antiplatelet menghambat phospodiesterase 3, meningkatkan konsentrasi cAMP yang mengakibatkan terhambatnya agregasi platelet. Juga memiliki efek vasodilator menghambat proliferasi otot polos vaskular dan melindungi dinding vaskular serta endothelium. Disebutkan juga bahwa cilostazol memiliki efek neuroprotektif dengan cara menghambat proses apoptosis dan oxidative cell death serta terjadi peningkatan aliran darah dan terjadi pengurangan dari ukuran infark.
ditambah plasebo. Dan setelah dilakukan pemberian obat pada kedua subyek penelitian di hari ke-30 dengan nilai rerata skor mRS tidak menunjukkan perbedaaan yang signifikan. Dimana menunjukkan nilai rerata skor mRS pada hari ke-30 adalah 3,6±2,3 pada kelompok yang mendapatkan aspirin ditambah clopidogrel dan 3,3±2,1 pada kelompok yang mendapatkan aspirin ditambah plasebo.
Pada studi Hankey dkk ini bertujuan untuk mengeksplorasi adanya hipotesis penggunaan jangka panjang dari kombinasi clopidogrel dan aspirin dapat lebih efektif dibandingkan penggunaan aspirin saja dalam mencegah kejadian stroke. Dan hipotesis yang kedua menyatakan penambahan clopidogrel pada pasien menggunakan aspirin dapat mengurangi keparahan outcome stroke dimana diharapkan terjadi pengurangan dari ukuran thrombus pada plak atherosklerosis. Kemungkinan terjadinya peningkatan keparahan dari stroke hemoragik dapat terjadi akibat penambahan clopidogrel pada subyek yang mendapatkan aspirin. Clopidogrel berkerja dengan cara menghambat aktivasi platelet oleh adenosine diphospate (ADP) dengan selektif menghambat ikatan agonis terhadap reseptor pada platelet
BAB V
KESIMPULAN DAN SARAN
1. KESIMPULAN
Berdasarkan analisa data yang diperoleh pada peneltian ini disimpulkan bahwa :
1. Terjadi perubahan outcome fungsional yang signifikan pada penderita stroke iskemik yang diberikan aspirin, cilostazol dan clopidogrel
2. Perbedaan outcome fungsional pada ketiga kelompok penelitian berdasarkan nilai p didapatkan bahwa efek yang menunjukkan hasil yang sangat signifikan adalah aspirin diikuti dengan clopidogrel dan cilostazol 3. Pada kelompok yang mendapatkan plasebo tidak ditemukan perubahan
outcome fungsional yang signifikan
2. SARAN
