KOMBINASI ULTRASONOGRAFI,KADAR SERUM
Ca 125, KADAR SERUM HE4 DAN STATUS MENOPAUSE SEBAGAI
ALAT PENAPIS PADA
NEOPLASMA EPITEL OVARIUM
TESIS
OLEH:
FERDIANSYAH PUTRA HARAHAP
PEMBIMBING :
dr. SARAH DINA, M.Ked(OG), SpOG (K) dr. HENRY SALIM SIREGAR, SpOG(K)
PENGUJI :
dr. HERBERT SIHITE, SpOG
Prof. dr. BUDI R HADIBROTO, SpOG (K) Prof. dr. M. FAUZIE SAHIL, SpOG (K)
DEPARTEMEN OBSTETRI DAN GINEKOLOGI
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA RSUP. H. ADAM MALIK MEDAN
PENELITIAN INI DI BAWAH BIMBINGAN TIM-5
PEMBIMBING
: dr.Sarah Dina,M.Ked (OG) SpOG (K)
dr.Henry Salim Siregar, SpOG (K)
PENYANGGAH
: dr. Herbert Sihite, SpOG
Prof. dr.Budi R Hadibroto, SpOG (K)
Prof. dr. M. Fauzie Sahil, SpOG (K)
KATA PENGANTAR
Dengan nama Allah Yang Maha Pengasih Lagi Maha Penyayang.
Segala puji dan syukur Saya panjatkan kepada Allah SWT, karena berkat rahmat
dan hidayah-Nya penulisan tesis ini dapat diselesaikan.
Tesis ini disusun untuk melengkapi tugas-tugas dan memenuhi salah satu syarat
untuk memperoleh gelar keahlian dalam bidang Obstetri dan Ginekologi. Sebagai
manusia biasa Saya menyadari bahwa tesis ini banyak kekurangannya dan masih
jauh dari sempurna, namun demikian besar harapan saya kiranya tesis ini dapat
bermanfaat dalam menambah perbendaharaan bacaan khususnya tentang :
“KOMBINASI ULTRASONOGRAFI,KADAR SERUM
Ca 125, KADAR SERUM HE4 DAN STATUS MENOPAUSE SEBAGAI ALAT
PENAPIS PADA NEOPLASMA EPITEL OVARIUM”
Dengan selesainya laporan penelitian ini, perkenankanlah Saya menyampaikan rasa
terima kasih dan penghargaan yang setinggi-tingginya kepada yang terhormat :
1. Rektor Universitas Sumatera Utara, Prof. Dr. Syahril Pasaribu, DTM&H
(CTM&H), SpA(K) dan Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera
Utara, Prof. Dr. Gontar Alamsyah Siregar, SpPD (KGEH), yang telah
memberikan kesempatan kepada Saya untuk mengikuti Program Pendidikan
Dokter Spesialis di Fakultas Kedokteran USU Medan
2. Ketua Departemen Obstetri dan Ginekologi FK-USU Medan, Prof. dr. Delfi
Lutan, MSc, SpOG (K); Sekretaris Departemen Obstetri dan Ginekologi
FK-USU Medan, Dr. dr. M. Fidel Ganis Siregar, M.Ked(OG), SpOG (K); Ketua
Henry Salim Siregar, SpOG (K); Sekretaris Program Studi Dokter Spesialis
Obstetri dan Ginekologi FK-USU Medan, dr. M. Rhiza Z. Tala, M.Ked(OG),
SpOG (K); Prof. dr. M. Jusuf Hanafiah, SpOG (K); Prof. dr. Djafar Siddik,
SpOG (K); Prof. Dr. dr. M. Thamrin Tanjung, SpOG (K); Prof. dr.
Hamonangan Hutapea, SpOG (K); Prof. dr. R. Haryono Roeshadi, SpOG (K);
Prof. dr. T. M. Hanafiah, SpOG (K); Prof. dr. Budi R. Hadibroto, SpOG (K);
Prof. dr. M. Fauzie Sahil, SpOG(K); Prof. dr. Daulat H. Sibuea, SpOG (K);
yang telah bersama-sama berkenan menerima Saya untuk mengikuti
pendidikan dokter spesialis di Departemen Obstetri dan Ginekologi.
3. Khususnya kepada Prof. dr. Delfi Lutan, MSc, SpOG (K); yang telah memberi
Saya kesempatan untuk dapat menempuh Program Pendidikan Dokter
Spesialis di Departemen Obstetri dan Ginekologi FK-USU. Saya ucapkan
Terimakasih yang tidak terhingga, semoga Allah SWT membalas kebaikan
beliau.
4. Ketua Divisi Onkologi Ginekologi Prof. dr. M. Fauzie Sahil, SpOG(K) dan
Sekretaris Divisi Onkologi Ginekologi dr. Deri Edianto, M.Ked(OG), SpOG(K)
yang telah mengizinkan Saya untuk melakukan penelitian tentang
“KOMBINASI ULTRASONOGRAFI,KADAR SERUM
Ca 125, KADAR SERUM HE4 DAN STATUS MENOPAUSE SEBAGAI ALAT
PENAPIS PADA NEOPLASMA EPITEL OVARIUM”
5. dr. Sarah Dina, M.Ked(OG), SpOG(K) dan dr. Henry Salim Siregar, SpOG(K)
selaku pembimbing tesis Saya, bersama dr. Herbert Sihite, SpOG,
Prof.dr.Budi R Hadibroto,SpOG(K); dan Prof. dr. M. Fauzie Sahil,SpOG(K),
meluangkan waktu yang sangat berharga untuk membimbing, memeriksa,
dan melengkapi penulisan tesis ini hingga selesai.
6. Terimakasih kepada dr. Sarah Dina, M.Ked(OG), SpOG(K) yang telah
memberikan ide dan membantu disetujuinya penulisan tesis ini.
7. Terimakasih kepada Dr.dr.M. Fidel Ganis Siregar, M.Ked(OG), SpOG(K)
sebagai sonografer pada penelitian ini, yang telah banyak membantu
terselesaikannya tesis ini.
8. dr. Makmur Sitepu,M.Ked(OG) SpOG(K) selaku Bapak Angkat saya selama
menjalani masa pendidikan, yang telah banyak mengayomi, membimbing dan
memberikan nasehat yang bermanfaat kepada saya selama dalam
pendidikan.
9. Kepada dr. Johny Marpaung,M.Ked(OG), SpOG selaku pembimbing
minireferat Magister saya yang berjudul: “Efektifitas Tokolitik Pada
Penanganan Persalinan Preterm Berdasarkan Evidence Based
Medicine”, kepada dr. Dudy Aldiansyah, Mked.(OG),SpOG selaku
pembimbing minireferat Fetomaternal Saya yang berjudul:”Diagnosis dan
Manajemen Fetal Aritmia”. Kepada dr.Ichwanul
Adenin,M.Ked(OG),SpOG(K) selaku pembimbing minireferat Fertilitas
Endokrinologi dan Reproduksi Saya yang berjudul:” Endokrinologi Dari
Recurrent Pregnancy Loss”. Kepada dr. Sarah Dina K ,M.Ked(OG),
SpOG(K) selaku pembimbing minireferat Onkologi Ginekologi Saya yang
berjudul: “Antiangiogenik Bevacizumab Pada Kanker Ovarium”.
10. Seluruh Staf Pengajar Departemen Obstetri dan Ginekologi FK-USU Medan,
awal hingga akhir pendidikan. Semoga Allah SWT membalas budi baik
Guru-guru Saya tersebut.
11. Direktur RSUP H. Adam Malik Medan, dr. Lukman Hakim Nst,SpKK yang
telah memberikan kesempatan dan sarana kepada Saya selama mengikuti
pendidikan di Departemen Obstetri dan Ginekologi.
12. Kepada dr. Surya Dharma sebagai pembimbing statistik yang telah
memberikan waktu dan tenaga dalam membantu dalam penyelesaian tesis
ini.
13. Direktur RSUD dr. Pirngadi Medan, dr. Amran Lubis, SpJP; dan khususnya
Kepala SMF Obstetri dan Ginekologi RSUD dr. Pirngadi Medan dr. Syamsul
Arifin Nasution, SpOG.K ; Ketua koordinator PPDS Obgin RSUD dr. Pirngadi
Medan dr. Sanusi Piliang, SpOG; Ketua Komite Penelitian di RSUD dr.
Pirngadi Medan dr. Fadjrir, SpOG beserta staf yang telah memberikan
kesempatan dan sarana kepada Saya selama menempuh pendidikan di
Departemen Obstetri dan Ginekologi.
14. Kepada dr. Rushakim Lubis, SpOG terima kasih atas nasehat yang telah
diberikan kepada Saya selama menjalani masa pendidikan.
15. Kepada dr. John S. Khoman, SpOG (K), dr. Roy Yustin, SpOG.(K) terima
kasih banyak atas segala nasehat, arahan, dan bimbingannya kepada Saya
selama bertugas di Divisi Onkologi Ginekologi RSUD dr. Pirngadi Medan.
16. Direktur Rumkit Tk. II Puteri Hijau KESDAM II/BB Medan Kepala SMF
Obstetri dan Ginekologi Rumkit Tk. II Puteri Hijau KESDAM II/BB Medan dr.
Yazim Yaqub, SpOG beserta staff yang telah memberi kesempatan dan
17. Direktur Rumah Sakit Umum PTPN II Tembakau Deli, dr. Sofyan Abdul Ilah,
SpOG dan dr. Nazaruddin Jaffar, SpOG (K) beserta staf yang telah
memberikan kesempatan dan bimbingan selama Saya bertugas menjalani
pendidikan di Rumah Sakit tersebut.
18. Direktur RSU Haji Medan dan Kepala SMF Obstetri dan Ginekologi RSU Haji
Medan dr. Muslich Perangin-angin, SpOG beserta staf yang telah memberi
kesempatan dan sarana serta bimbingan kepada Saya selama bertugas di
Rumah Sakit tersebut.
19. Direktur RSU Sundari Medan dan Kepala SMF Obstetri dan Ginekologi RSU
Sundari Medan dr. H. M. Haidir, MHA, SpOG dan Ibu Sundari, Am.Keb
beserta staf yang telah memberi kesempatan dan bimbingan selama Saya
bertugas di Rumah Sakit tersebut.
20. Direktur RSUD Sibuhuan dr. Dewi Tanjung beserta staf yang telah
memberikan kesempatan untuk bekerja dan memberikan bantuan moril
selama Saya bertugas di Rumah Sakit tersebut.
21. Ketua Departemen Anestesiologi dan Reanimasi FK-USU Medan beserta
staf, atas kesempatan dan bimbingan yang telah diberikan selama Saya
bertugas di Departemen tersebut.
22. Ketua Departemen Patologi Anatomi FK-USU Medan beserta staf, atas
kesempatan dan bimbingan yang telah diberikan selama Saya bertugas di
Departemen tersebut.
23. Kepada senior-senior Saya, dr. Teuku Rahmat Iqbal, SpOG; dr. T.M. Rizki,
SpOG; dr. Mulda, SpOG, dr. Sim Romi, SpOG, dr. Simon P. Saing, SpOG, dr.
Sukhbir Singh, SpOG, dr. Ferry Simatupang, SpOG; dr. Dwi Faradina,
SpOG, dr. Alim Sahid, SpOG, dr. Ilham Sejahtera L, SpOG, dr. Nur Aflah,
SpOG, dr. Yusmardi, SpOG, dr. Gorga IVW. Udjung, SpOG, dr. Siti S. Sylvia,
SpOG, dr. David Luther, SKM, MKed(OG), SpOG, dr. Anggia Melanie L,
SpOG, dr.Maya Hasmita SpOG, dr. Riza H. Nasution, SpOG, dr. Lili Kuswani,
SpOG;dr. M. Ikhwan, SpOG, dr. Edward Muldjadi, SpOG, dr. Ari
Abdurrahman Lubis, SpOG, dr. Zilliyadein R., SpOG, dr. Benny J, SpOG, dr.
M. Rizki Yaznil, M.Ked(OG), SpOG, dr. Yuri Andriansyah, SpOG, dr. T.
Jeffrey A., SpOG, dr. Made S. Kumara, SpOG, dr. Sri Jauharah L, SpOG, dr.
M. Jusuf Rahmatsyah, MKed(OG), SpOG; dr. Boy P. Siregar, SpOG, dr. Hedy
Tan, dr. Glugno Joshimin F,dr. Firman A, SpOG, dr. Aidil A., SpOG, dr. Rizka
H, SpOG, dr. Hatsari, SpOG, dr. Raynanta, dr. Andri P. Aswar, SpOG, dr.
Alfian ZS SpOG, dr. Errol, SpOG, dr. T. Johan A., M.Ked(OG) , SpOG; dr.
Tigor P. H., M.Ked(OG), SpOG; dr. Elvira M.S., M.Ked(OG), SpOG; dr.
Hendry AS, Mked(OG), SpOG, dr. Heika NS, M.Ked(OG), SpOG; dr. Riske
E.P. dr. Ali Akbar, M.Ked(OG), SpOG; dr. Arjuna S, M.Ked(OG), SpOG; dr.
Janwar S, M.Ked(OG), SpOG; dr. Irwansyah P, M.Ked(OG), SpOG; dr.Ulfah
W.K., M.Ked(OG), SpOG, dr. Ismail Usman, M.Ked(OG), SpOG, dan dr.
Aries M. dr.Hendri Ginting, M.Ked(OG), SpOG, dr.Robby Pakpahan, dr.Meity
Elvina, M.Ked(OG), SpOG, dr.M. Yusuf, M.Ked(OG), SpOG, dr.Dany Aryani,
M.Ked(OG), SpOG, dr.Fatin Atifa, M.Ked(OG), SpOG Saya berterima kasih
atas segala bimbingan, bantuan dan dukungannya yang telah diberikan
selama ini.
24. Kepada sahabat-sahabat saya sejawat satu angkatan: dr.Pantas S Siburian;
dr. Morel Sembiring, dr. Eka Handayani, M. Ked(OG), dr.Sri Damayana Hrp,
Ked(OG), dr. Yudha Sudewo, M. Ked(OG); dr. Henry Gunawan terima kasih
untuk kebersamaan dan kerjasamanya selama pendidikan hingga saat ini.
25. Teman sejawat yang pernah bekerjasama dengan saya dalam tim jaga
dr.Edward SM M.Ked(OG),dr. Edi Rizaldi, dr. Novrial, dr. Erwin Edi S, dr. M.
Rizal Sangadji, dr. Julita Andriani Lubis, dr, Ivo F Canitry M.Ked(OG), dr
Anindita N M.Ked(OG),dr. Ika Sulaika,dr. Masithah Taharudin, dr. M. Faisal
Fahmi, dr. Dezarino M.Ked(OG), dr. Alfred HS, dr. Arvitamuryani, dr. Hendrik
A. Tarigan Tua, dr. Rahmanita, dr. Ninong Ade Putri, dr. Dona Wirniaty, dr.
Aliya Hanifa, dr. Dewi Andriyati, dr. Jesurun B.D. Hutabarat, dr. M. Gamal
Darus,dr. Meivy Elvira, dr. Juhriyani M. Lubis, dr. Yufi P, dr.Servin Pandu
Djaganata, dr Renny Junitasari, dr. Dalmy Iskandar, dr. Heikal Ramadarya
D,dr. T Larry A, dr Zulkarnain T, dr. Abdul Gafur, dr. Muhar Yunan Tanjung,
dr Dyah Nurvita,dr Isnayu,terima kasih atas kebersamaan kita selama ini,
kenangan indah akan Saya ingat selamanya.
26. Rekan-rekan PPDS yang sangat baik: dr. Abdur Rohim M.Ked(OG), dr. Kiko
M M.Ked(OG), dr. Wahyu Wibowo, dr. Ray Christy Barus M.Ked(OG), dr. Hiro
Hidaya Danial Nst, dr. Chandran Frinaldo Saragih, dr. Hilma Putri Lbs, dr.
Reni A, dr. Apriza, dr. Arvitamuriany, dr. Johan Ricardo Sibarani, dr. Indra
Setiawan, dr. Bandini, dr. Indra, dr. Johan Ricardo, dr.Hamima Nurul Adisti
M.Ked.(OG),dr. Dina Kusuma W, dr. Wahyu Utomo, dr. Daniel Simbolon, dr.
Adrian Sinuhaji, dr. Obet Paul A Simatupang, dr. Reni J, dr. Tri Sugeng H, dr.
Eva M, dr. Adrian OS, dr. Aurora MF, dr. Mario M T Hutagalung, dr. Irlian
Saputra, dr. Ratih Puty Hariandy, dr. Ade Ayu C, dr. Yusrizal, dr. Iman
Saputra, dr. M. Irsyat Syafardi, dr. Ahmad Syafiq, dr. Azano Syahriza S, dr.
Mardiah, dr. Luthfi Aditiarahman dr. Citra L Hasibuan, dr. Irfan Hamidi, dr.
Azano Syahriza, dr. Titi Amalia, ,dr. Anisya Friskasari Hasibuan dr. Irvan
Arifianto, dr. Tri Ebta Mayniar, dr. Muhar Yunan Tanjung, dr.Henri KD Silaen,
dr. Marissa Jentri LT, dr. Dahler Sandana Srg, dr. Devi Meliana Syam, dr.
Ahmad Syauki , dr. Ria Suci, dr Qisthi Aufa Lbs dan almh. dr. Kartika Sari,
Terima kasih atas kebersamaan, dorongan semangat dan doa yang telah
diberikan selama ini.
27. Kepada almh. Ibu Hj. Asnawati Hsb, Ibu Hj. Sosmalawaty, Ibu Zubaedah,
Mimi, dan seluruh Pegawai di lingkungan Departemen Obstetri dan
Ginekologi RSUP H. Adam Malik Medan terima kasih atas bantuan dan
dukungannya.
28. Dokter muda, Bidan, Paramedis, karyawan/karyawati, serta para pasien di
Departemen Obstetri dan Ginekologi FK-USU/RSUP. H. Adam Malik,RSUD
dr. Pirngadi Medan, RS. Haji Medan, RSU. Sundari. RSU Tembakau Deli
yang dari padanya Saya banyak memperoleh pengetahuan baru, terima kasih
atas kerja sama dan saling pengertian yang diberikan kepada Saya sehingga
dapat sampai pada akhir program pendidikan ini.
29. Terima kasih yang sebesar-besarnya kepada Prof.dr.M.Jusuf Hanafiah,SpOG
(K) dan keluarga yang telah banyak meluangkan waktu dan tenaga dalam
membimbing saya dalam sejak awal pendidikan
30. Tiada kata yang dapat Saya ucapkan selain rasa syukur kepada Allah SWT
dan sembah sujud serta terima kasih yang tidak terhingga Saya sampaikan
kepada kedua orangtua Saya yang sangat Saya cintai, Ayahanda H. Syafii
Hrp, SE dan ibunda Hj. Latifah Hanum yang telah membesarkan,
dan kasih sayang dari sejak kecil hingga kini, memberi contoh yang baik
dalam menjalani hidup serta memberikan motivasi dan semangat kepada
Saya selama mengikuti pendidikan ini. Kepada ketiga saudara kandung Saya,
Kakanda: Lavena Ulfah Hrp, SE, dan Adinda M. Balyan Hrp,Siti Hajar Hrp
terima kasih atas bantuan, dorongan semangat dan doa kepada Saya selama
menjalani pendidikan
31. Sembah sujud saya kepada Ayah mertua saya Prof. Dr. T. M. Hanafiah,
SpOG (K) dan ibu mertua Hj. Cut Nyak Elyana yang penuh dengan
kesabaran memberikan dukungan motivasi dan semangat kepada saya
dalam menyelesaikan pendidikan ini. Kepada abang ipar saya Ir.T.
Syahri,ST,MT. T Kemal P SE,MBA, Cut Fitri Julaikha M.Psi.Psikolog,
atas dorongan doa dan semangat kepada Saya.
32. Kepada Istri tercinta dr. Cut Putri Hazlianda dan buah hati kami Aisyah
Azzahra Hrp, yang merupakan inspirasi dan pendorong motivasi Saya dalam
menyelesaikan pendidikan saya selama ini. Semoga ilmu yang saya peroleh
dapat memberikan manfaat kepada kita semua.
33. Akhirnnya kepada seluruh keluarga handai tolan yang tidak dapat Saya
sebutkan namanya satu persatu, baik secara langsung maupun tidak
langsung, yang telah banyakmemberikan bantuan, baik moril maupun materil,
Saya ucapkan terima kasih yang sebesar-besarnya.Semoga Allah SWT
senantiasa memberikan rahmat dan hidayah-Nya kepada kita semua. Amin
Ya Rabbal ‘Alamin.
Medan, Oktober 2013
Combination Of Ultrasonography, Serum Level Of Ca 125,HE4, Menopausal
Status as a Screening Method For Epithelial Ovarian Neoplasm
Harahap FP, Dina S, Siregar HS
OBJECTIVE: To asses the scoring combination of morphologic ultrasonography, serum level of Ca 125, HE4, menopausal status in predicting malignant and benign epithelial ovarian neoplasm in pre and menopause women prior to surgery at H. Adam Malik General Hospital Medan.
PATIENTS AND METHODS: This is a diagnostic study with cross sectional approach. Women with pelvic mass scheduled for surgery were included in this study. Preoperative morphologic ultrasonography, menopausal status, parity, serum level of Ca125, HE4 were measured in 56 patients. Cut off points used for
morphological ultrasonography ≥9, Ca 125 serum level 53.5U/mL, HE4 serum level of 112.6 pM to differentiate the risk of malignant and benign epithelial ovarian
neoplasm. Women with histopathological finding of epithelial ovarian neoplasm were included in this study. Germ cell, sex cord stromal tumor were excluded.Using logistic regresion, we assess the combination of these variables to predict malignant epithelial ovarian neoplasm probabilities.
RESULTS:Morphologic ultrasonography,has a sensitivity of 100%, specificity of 82.1% with AUC 0.934. Menopause women have OR 5.27 times to suffered epithelial ovarian malignancy (p.0,003; CI 95%).We found scoring combination of morphologic ultasonography, menopausal status, HE4 serum level can predict epithelial ovarian malignancy up to 99.8% with maximum score of 4. With minimum score of 0 this scoring combination can predict the probabilities of epithelial ovarian malignancy up to 18,48%.
KOMBINASI ULTRASONOGRAFI,KADAR SERUM
Ca 125, KADAR SERUM HE4 DAN STATUS MENOPAUSE SEBAGAI ALAT
PENAPIS PADA NEOPLASMA EPITEL OVARIUM
Harahap FP, Dina S, Siregar HS,Sihite H,Hadibroto B,Sahil MF
Tujuan : Menilai penggunaan skor kombinasi morfologi ultrasonografi, kadar serum Ca125, HE4 dan status menopause untuk memprediksi neoplasma epitel ovarium jinak dan ganas pada wanita premenopause dan menopause sebelum pembedahan di RSUP H.Adam Malik Medan
Pasien dan metode : Penelitian ini merupakan penelitian diagnostik dengan pendekatan uji potong lintang. Wanita dengan massa di daerah pelvis yang direncanakan untuk pembedahan dimasukkan kedalam penelitian. Dilakukan pemeriksaan ultrasonografi, status menopause, paritas, kadar serum Ca125 dan HE4 pada 56 pasien. Kami menggunakan nilai cut off untuk morfologi ultrasonografi
≥ 9, kadar Ca125 ≥53,5 U/ml, kadar serum HE4 ≥112.6 pM untuk membedakan wanita tersebut memiliki resiko menderita neoplasma epitel ovarium ganas atau jinak. Wanita dengan hasil histopatologi neoplasma epitel ovarium dimasukkan sebagai subyek penelitian, sedangkan wanita dengan hasil histopatologi neoplasma sel germinal, sex cord stromal dieksklusikan. Dengan regresi logistik kami menilai kombinasi dari beberapa variabel ini untuk memprediksi kemungkinan keganasan epitel ovarium.
Hasil : Morfologi ultrasonografi memiliki sensitifitas 100% dan spesifisitas 82.1% dengan AUC 0.934. Wanita menopause memiliki OR 5.27 kali menderita neoplasma epitel ovarium ganas (p.0,003; CI 95%). Kami mendapatkan skor kombinasi
morfologi ultrasonografi, status menopause, kadar HE4 dapat memprediksi neoplasma epitel ovarium ganas sebesar 99.8% untuk skor 4 dan dengan skor minimum 0, sistem skor ini masih dapat memprediksi probabilitas neoplasma epitel ovarium ganas sebesar 18,48%.
Kata kunci: morfologi ultrasonografi, HE4, status menopause neoplasma epitel ovarium
Hal
2.3.1 Kanker Payudara Dan Neoplasma Ovarium Ganas Berkaitan Dengan Herediter ... 8
2.3.2 Gen BRCA1 dan BRCA2 ... 8
2.4. Jenis Neoplasma Ovarium Ganas ... 9
2.4.1 Potensi Ganas Rendah ... 9
2.4.2 Neoplasma Ovarium Ganas ... 9
2.5 Klasifikasi Histologi Kanker Ovarium Berdasarkan WHO ... 11
2.7. Angiogenesis Neoplasma Ovarium Ganas ... 15
2.8 Pemeriksaan Penunjang ... 16
2.8.1. Ultrasonografi (USG) ... 16
2.8.2 Karakteristik USG ovarium dan massa adneksa ... 16
2.8.2.1. Ukuran ... 16
2.8.2.2. Karakteristik Morfologis ... 17
2.8.3 Indeks resiko keganasan (IRK) ... 19
2.8.4 Evaluasi Doppler ... 20
2.9 Tumor marker ... 22
2.9.1 Ca 125 Antigen ... 22
2.9.2 Human Epididimis protein 4 (HE4) ... 23
2.10 Penegakan Diagnosis ... 25
2.10.1 Tanda Dan Gejala ... 25
2.10.2 Pemeriksaan Fisik dan Penunjang ... 25
2.11. Kerangka Konsep ... 27
3.4. Kriteria Penelitian ... 28
3.4.1. Kriteria Inklusi ... 28
3.4.2. Kriteria Eksklusi ... 28
3.5. Perhitungan Besar Sampel ... 29
3.6. Batasan Operasional ... 30
BAB IV HASIL DAN PEMBAHASAN ... 38
BAB V KESIMPULAN dan SARAN ... 46
5.1.Kesimpulan ... 46
5.2 Saran ... 47
DAFTAR GAMBAR
No JUDUL Hal
1 Diagram yang menggambarkan
efek mutasi BRCA ... 9
2 Skoring morfologi sonografi menurut Sassone ... 18
3 Flow Velocity Indices ... 21
4 Cut off point skor ultrasonografi ... 40
5 Sistem skoring ultrasonografi menurut Sassone ... 41
6 Kurva ROC skoring ultrasonografi ... 41
DAFTAR TABEL No JUDUL Hal 1 Angka ketahanan hidup 5 tahun ... 10
2 Perbedaan antara ketiga IRK 1,2,3 ... 19
3 Perbedaan neoplasma ovarium jinak dan ganas berdasarkan temuan doppler ... 21
4.1.1 Karakteristik pasien berdasarkan histopatologi ... 38
4.2 Cut off point skoring USG ... 40
4.3.1 Analisis multivariat ... 42
4.4.1 Penyederhanaan skoring HE4,skor USG dan status menopause ... 43
4.4.2 Prediktor variabel ... 44
4.4.3 Probabilitas masing-masing skor ... 44
DAFTAR LAMPIRAN
NO JUDUL Hal
1 Ethical clearence ... 53
2 Analisa statistik ... 54
3 Lembar informasi pasien ... 69
4 Lembar persetujuan pasien ... 71
5 Lembaran kuesioner ... 72
6 Formulir USG ... 74
DAFTAR SINGKATAN
OR : Odd Ratio
HE4 : Human epididimis protein-4
Ca 125 : Cancer antigen 125
HE4 EIA : HE4 Enzyme Immunometric Assay
BRCA1 : Breast Cancer Type 1 BRCA2 : Breast Cancer Type 2 LMP : Low-Malignant-Potential DNA : Deoxyribonuclei Acid
FIGO : International Federation of Gynecology and Obstetrics WHO : World Health Organization
VEGF : Vascular Endothelial Growth Factor
USG : Ultrasonografi
IOTA : International Ovarian Tumor Analysis IRK : Indeks Risiko Keganasan
RI : Resistance Index
PPV : Positive Predictive Value
WFDC2 : Whey Acidic Four-Disulfide Core 2
SLPI : Secretory Leucocyte Proteinase Inhibitor ELISA : Enzyme Linked Imunosorbent Assay
pM : picomolar
RSUP : Rumah Sakit Umum Pusat ROC : Receiver Operating Curve
AUC : Area Under Curve
Combination Of Ultrasonography, Serum Level Of Ca 125,HE4, Menopausal
Status as a Screening Method For Epithelial Ovarian Neoplasm
Harahap FP, Dina S, Siregar HS
OBJECTIVE: To asses the scoring combination of morphologic ultrasonography, serum level of Ca 125, HE4, menopausal status in predicting malignant and benign epithelial ovarian neoplasm in pre and menopause women prior to surgery at H. Adam Malik General Hospital Medan.
PATIENTS AND METHODS: This is a diagnostic study with cross sectional approach. Women with pelvic mass scheduled for surgery were included in this study. Preoperative morphologic ultrasonography, menopausal status, parity, serum level of Ca125, HE4 were measured in 56 patients. Cut off points used for
morphological ultrasonography ≥9, Ca 125 serum level 53.5U/mL, HE4 serum level of 112.6 pM to differentiate the risk of malignant and benign epithelial ovarian
neoplasm. Women with histopathological finding of epithelial ovarian neoplasm were included in this study. Germ cell, sex cord stromal tumor were excluded.Using logistic regresion, we assess the combination of these variables to predict malignant epithelial ovarian neoplasm probabilities.
RESULTS:Morphologic ultrasonography,has a sensitivity of 100%, specificity of 82.1% with AUC 0.934. Menopause women have OR 5.27 times to suffered epithelial ovarian malignancy (p.0,003; CI 95%).We found scoring combination of morphologic ultasonography, menopausal status, HE4 serum level can predict epithelial ovarian malignancy up to 99.8% with maximum score of 4. With minimum score of 0 this scoring combination can predict the probabilities of epithelial ovarian malignancy up to 18,48%.
KOMBINASI ULTRASONOGRAFI,KADAR SERUM
Ca 125, KADAR SERUM HE4 DAN STATUS MENOPAUSE SEBAGAI ALAT
PENAPIS PADA NEOPLASMA EPITEL OVARIUM
Harahap FP, Dina S, Siregar HS,Sihite H,Hadibroto B,Sahil MF
Tujuan : Menilai penggunaan skor kombinasi morfologi ultrasonografi, kadar serum Ca125, HE4 dan status menopause untuk memprediksi neoplasma epitel ovarium jinak dan ganas pada wanita premenopause dan menopause sebelum pembedahan di RSUP H.Adam Malik Medan
Pasien dan metode : Penelitian ini merupakan penelitian diagnostik dengan pendekatan uji potong lintang. Wanita dengan massa di daerah pelvis yang direncanakan untuk pembedahan dimasukkan kedalam penelitian. Dilakukan pemeriksaan ultrasonografi, status menopause, paritas, kadar serum Ca125 dan HE4 pada 56 pasien. Kami menggunakan nilai cut off untuk morfologi ultrasonografi
≥ 9, kadar Ca125 ≥53,5 U/ml, kadar serum HE4 ≥112.6 pM untuk membedakan wanita tersebut memiliki resiko menderita neoplasma epitel ovarium ganas atau jinak. Wanita dengan hasil histopatologi neoplasma epitel ovarium dimasukkan sebagai subyek penelitian, sedangkan wanita dengan hasil histopatologi neoplasma sel germinal, sex cord stromal dieksklusikan. Dengan regresi logistik kami menilai kombinasi dari beberapa variabel ini untuk memprediksi kemungkinan keganasan epitel ovarium.
Hasil : Morfologi ultrasonografi memiliki sensitifitas 100% dan spesifisitas 82.1% dengan AUC 0.934. Wanita menopause memiliki OR 5.27 kali menderita neoplasma epitel ovarium ganas (p.0,003; CI 95%). Kami mendapatkan skor kombinasi
morfologi ultrasonografi, status menopause, kadar HE4 dapat memprediksi neoplasma epitel ovarium ganas sebesar 99.8% untuk skor 4 dan dengan skor minimum 0, sistem skor ini masih dapat memprediksi probabilitas neoplasma epitel ovarium ganas sebesar 18,48%.
Kata kunci: morfologi ultrasonografi, HE4, status menopause neoplasma epitel ovarium
PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang
Neoplasma ovarium merupakan kelompok tumor yang berasal dari ovarium,
dapat bersifat jinak, borderline ataupun ganas. Neoplasma ovarium ganas merupakan keganasan ginekologis yang berasal dari jaringan ovarium. Kanker ini dapat berasal dari jaringan epitel jaringan ovarium, yang kita sebut sebagai kanker epitel ovarium. Seluruh dunia setiap tahunnya sebanyak, 204.000 perempuan didiagnosis dengan kanker ovarium dan 125.000 orang diantaranya meninggal akibat penyakit ini. Kanker ovarium ini menempati urutan kedua kasus keganasan ginekologi yang banyak dijumpai di Amerika Serikat,diperkirakan sebanyak 21.990 kasus baru yang dijumpai dengan jumlah kematian sebesar 15.460 orang pada tahun 2011. Hal ini menunjukkan kenaikan jika dibandingkan pada tahun 2010 dimana dijumpai 21.880 kasus kanker ovarium baru dan sebanyak 13.850 orang yang meninggal akibat penyakit ini. Di Inggris pada tahun 2008 sekitar 6500 kasus neoplasma ovarium ganas baru yang dijumpai sehingga menempatkan neoplasma ovarium ganas sebagai kanker ginekologi kedua yang paling dijumpai dan menempati posisi kelima pada jenis kanker yang paling sering dijumpai pada wanita
Sedangkan di Indonesia pada tahun 2002 pada Rumah Sakit Cipto Mangunkusumo, kanker ovarium menempati posisi ketiga kanker ginekologi yang paling sering dijumpai setelah kanker serviks dan kanker payudara.Dengan rata-rata
angka ketahanan hidup 5 tahun keseluruhan sebesar 54.8%. Jika dibagikan berdasarkan stadium, angka ketahanan hidup 5 tahun pada stadium I sebesar
94.3%, stadium II 75%, stadium III 31% dan stadium IV 11.7%. Sedangkan angka insidensi kanker ovarium di Rumah Sakit Dr. Pirngadi Medan yang diteliti oleh menurut Fadlan pada tahun 1981-1990 adalah sebesar 10,64% dari seluruh keganasan ginekologi.Pada penelitian yang dilakukan Harahap di Rumah Sakit H. Adam Malik Medan pada tahun Januari 2008 - Desember 2012 menemukan sebanyak 256 kasus kanker epitel ovarium.
1,2,3
Setiap wanita mempunyai risiko seumur hidup (life time risk) mendapat neoplasma ovarium ganas yaitu 1 diantara 70 wanita atau 1,4%.
4,5,6
ovarium jenis epitel merupakan penyebab utama kematian wanita akibat kanker ginekologi di Amerika Serikat.7,8
Tingginya angka morbiditas dan mortalitas yang ditimbulkan oleh neoplasma ovarium ganas ini disebabkan karena kebanyakan dari kasus neoplasma ovarium
ganas ini terdeteksi pada stadium lanjut. Timbulnya keluhan pada pasien-pasien neoplasma ovarium timbul setelah massa neoplasma menekan atau menginvasi jaringan sekitarnya, timbulnya asites atau setelah timbulnya metastasis yang didapat secara klinis. Hasilnya sekitar 65% wanita yang terdiagnosa dengan neoplasma ovarium stadium lanjut (stadium III/IV) memiliki angka ketahanan hidup 5 tahun hanya 20-30% dibandingkan jika terdeteksi pada stadium IA dimana angka ketahanan hidup 5 tahun yang tinggi sebesar 90%.
Dari seluruh kasus neoplasma ovarium ganas , neoplasma epitel ovarium ganas terdiri dari 90 sampai 95 persen , sedangkan 5-10% berasal dari tumor sel germinal dan tumor sex cord-stroma.
9,10
William Hamilton dan kawan menunjukkan pemeriksaan yang dapat dilakukan dalam mendeteksi neoplasma ovarium ganas adalah dengan pemeriksaan anamnesa, dimana sering kita jumpai keluhan-keluhan seperti distensi abdomen OR 18 (2.1 sampai 160), menigkatnya frekuensi berkemih OR 3.1 (1.3 sampai 7.3) dan nyeri perut OR 2.6 (1.5 sampai 4.6) Pemeriksaan lanjutan berupa pemeriksaan riwayat faktor risiko seperti riwayat keluarga dengan penyakit kanker ovarium dan kanker payudara karena sekitar 5-10% pasien ini akan memiliki predisposisi faktor genetik yang diwariskan. Beberapa faktor risiko lainnya berupa nuliparitas,
menarche dini, menopause lambat, peningkatan usia dan ras kulit putih. Kemudian dilanjutkan dengan pemeriksaan klinis berupa pemeriksaan ginekologi, pemeriksaan
tumor marker dan pemeriksaan ultrasonografi. 11
Dengan hanya menggunakan pemeriksaan ginekologi sangatlah sulit untuk membedakan antara neoplasma ovarium ganas stadium dini dari ovarium normal. Sensitivitas pemeriksaan ginekologi dalam mendeteksi massa pelvis hanya sebesar 45% dengan spesifisitas 90%. Pada sebuah penelitian yang melakukan pemeriksaan skrining dengan menggunakan pemeriksaan ginekologi dalam membedakan massa jinak dan ganas memiliki sensitifitas yang rendah sebesar 58%.
10,12
Test serum Ca 125 juga merupakan salah satu dari pemeriksaan penanda tumor yang sering kita gunakan dalam membantu mendiagnosa neoplasma ovarium
ganas . Ca 125 adalah penanda eptelial merupakan glikoprotein membran sel yang diekspresikan oleh berbagai sel epitel . Ca 125 ini meningkat pada 90% kasus
neoplasma ovarium ganas lanjut dan meningkat 50% pada neoplasma ovarium ganas dini.Ca 125 ini bisa positif pada berbagai jenis kasus kegansan non ovarium. Kanker ginekologi yang lain seperti pada endometrium bisa positif pada beberapa kasus. Hal ini berlaku juga pada kanker non ginekologi seperti kolon dan pankreas dapat meningkatkan kadar serum Ca 125.Tumor berasal dari organ – organ selain ovarium bisa meningkatkan kadar Ca 125 jika sudah metastasis ke ovarium. Oleh karena itu fungsi test Ca 125 kurang mempunyai nilai untuk diagnosa banding berbagai jenis keganasan.
Salah satu metode pemeriksaan massa adneksa preoperative yang bersifat non invasif serta murah dalam membedakan kemungkinan jinak dan ganas adalah dengan menggunakan ultrasonografi. Dari pemeriksaan ultrasonografi ini dapat menunjukkan morfologi massa adneksa, seperti adanya struktur dinding, septa, , tebal dinding serta echogenitas pada saat pemeriksaan. Pemeriksaan ultrasonografi memiliki sensitivitas 100% dan spesifisitas sebesar 83% dalam membedakan massa jinak dan ganas.,tetapi hanya memiliki positive predictive value yang sangat rendah yakni sebesar 37%
2,13,14,15
Pada sebuah penelitian yang dikembangkan oleh Jacob, mereka mengusulkan penggunaan indeks risiko keganasan dalam menapis neoplasma
ovarium jinak dan ganas dengan menggunakan perkalian antara hasil pemeriksaan ultrasonografi, status menopause dan kadar Ca 125 dengan menggunakan cut off
point 200. Tetapi indeks risiko keganasan ini hanya memilki sensitifitas sebesar 85%
dan spesifisitas sebesar 97%. 16.
13
Pada tahun 1998 oleh Kirchoff, ditemukan sebuah tumor marker terbaru yaitu
Human epididimis protein-4 atau HE4. HE4 ini pertama kali ditemukan pada lapisan
epitel epididmis distal dan awalnya digunakan untuk memprediksi untuk protease inhibitor yang terlibat pada pematangan sperma.HE4 EIA merupakan enzyme
immunometric assay yang digunakan intuk menentukan kadar HE4 yang terdapat
pada serum manusia. Walaupun tidak spesifik pada jaringan,sejumlah penelitian
microarray menunjukkan HE4 merupakan biomarker yang berguna pada neoplasma
ovarium ganas. Pemeriksaan ini dapat juga ditujukan untuk memantau kekambuhan dan progresifitas neoplasma epitel ovarium ganas.
Dengan menggabungkan keempat parameter yakni pemeriksaan ultrasonografi, status menopause kadar Ca 125 dan HE4 ini diharapkan kita
mendapatkan alat penapisan neoplasma epitel ovarium yang memilki angka sensitifitas dan spesifisitas yang cukup tinggi.
17,18,19,20
1.2 Rumusan masalah
Belum optimalnya penanganan neoplasma epitel ovarium ganas yang disebabkan belum adanya alat bantu diagnostik sebelum operasi yang mampu menapiskan neoplasma epitel ovarium jinak dan ganas sebelum operasi secara optimal. Apakah dengan pemeriksaan skoring kombinasi morfologi ultrasonografi, faktor karakteristik dan tumor marker mampu memprediksi dan menapiskan neoplasma epitel ovarium jinak dan ganas sebelum operasi?.
1.3 TUJUAN PENELITIAN
1.3.1 Tujuan Umum :
Untuk menilai apakah skoring kombinasi morfologi ultrasonografi, status menopause, kadar Ca 125 dan HE 4 mampu memprediksi dan membedakan
neoplasma epitel ovarium jinak dan ganas pada wanita pre menopause dan menopause sebelum operasi di RSUP. H. Adam Malik Medan
1.3.2 Tujuan Khusus :
1. Menentukan sistem skoring ultrasonografi, karakteristik dan kadar Human
epididimis protein-4 untuk membedakan neoplasma epitel ovarium jinak dan
ganas pada wanita pre menopause dan menopause sebelum pembedahan. 2. Untuk mengetahui nilai Odd Ratio dari faktor karakteristik yang dapat
1.4 MANFAAT PENELITIAN
1.4.1. Manfaat Teoritis
1. Dapat mengetahui gambaran tipe-tipe neoplasma epitel ovarium jinak dan ganas
berdasarkan histopatologi dari pasien usia pre menopause dan menopause yang telah dilakukan tindakan pembedahan serta stadium dari tumor ovarium ganas.
2. Dapat mengetahui apakah sistem skoring kombinasi ultrasonografi, status menopause Kadar Human Epididmis protein 4 (HE4) dan Ca 125 merupakan alat diagnostik yang lebih efektif dari Kadar Human Epididmis protein 4 (HE4) dan Ca 125 sendiri untuk membedakan neoplasma epitel ovarium jinak dan ganas pada pasien usia premenopause dan menopause.
3. Hasil Penelitian ini dapat menjadi bahan acuan bagi penelitian selanjutnya
1.4.2. Manfaat Aplikatif
1. Dari hasil penelitian ini diharapkan dapat diperoleh metode penapisan yang tepat untuk membedakan neoplasma epitel ovarium jinak dan neoplasma ovarium ganas sebelum pembedahan.
BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
Kanker ovarium merupakan keganasan ginekologis yang berasal dari
jaringan ovarium. Seluruh dunia 125.000 orang perempuan setiap tahunnya meninggal akibat neoplasma ovarium ganas dan angka ini cenderung meningkat. Tingginya angka kematian ini disebabkan karena timbulnya gejala dijumpai pada stadium lanjut sehingga neoplasma ovarium ganas ini digelari sebagai “the silent
killer”.Hal ini juga disebabkan karena belum adanya uji penyaring yang efektif dalam
mendeteksi neoplasma ovarium ganas secara dini.
Neoplasma ovarium berdasarkan histopatologinya dapat bersifat jinak atau ganas. Tumor ovarium terbagi atas tiga kelompok berdasarkan struktur anatomi dari mana neoplasma itu berasal dapat dibagi menjadi yaitu dari epitel ovarium, sel germinal, sex cord – stromal. Neoplasma ovarium ganas terdiri dari 90 – 95 % neoplasma epitel ovarium ganas dan 5 – 10 % terdiri dari neoplasma sel germinal dan neoplasma sex cord-stroma.
10,12,21,22,23
10
2.1 Epidemiologi
Neoplasma ovarium ganas merupakan keganasan ginekologis yang berasal dari jaringan ovarium. Seluruh dunia setiap tahunnya sebanyak, 204.000 perempuan didiagnosis dengan neoplasma ovarium ganas dan 125.000 diantaranya perempuan meninggal akibat penyakit ini. Neoplasma ovarium ganas ini menempati urutan
kedua kasus keganasan ginekologi yang banyak dijumpai di Amerika Serikat. Diperkirakan sebanyak 21.990 kasus baru yang dijumpai dengan jumlah kematian
sebesar 15.460 pada tahun 2011.
Sedangkan di Indonesia pada tahun 2002 pada Rumah Sakit Cipto Mangunkusumo, kanker ovarium menempati posisi ketiga kanker ginekologi yang paling sering dijumpai setelah kanker serviks dan kanker payudara. Sedangkan angka insidensi neoplasma ovarium di daerah RS. Dr. Pirngadi Medan yang diteliti oleh menurut Fadlan pada tahun 1981-1990, angka kejadian neoplasma ovarium ganas adalah sebesar 10,64% dari seluruh keganasan ginekologi. Pada penelitian yang dilakukan Harahap di Rumah Sakit H. Adam Malik Medan pada tahun Januari 2008 - Desember 2012 menemukan sebanyak 256 kasus kanker epitel ovarium.
1,2
2.2 Faktor Risiko
Ovulasi yang berkepanjangan dianggap sebagai faktor penting terjadinya
kanker ovarium. Secara tidak langsung hal ini terjadi akibat kerusakan dan perbaikan secara terus menerus dari permukaan epitel ovarium. Sehingga wanita
dengan nuliparitas dalam jangka waktu yang lama juga meningkatkan risiko berkembangnya neoplasma ovarium ganas. Pada wanita nulipara memilki risiko dua kali lipat untuk mengalami neoplasma ovarium ganas. Secara umum terjadi penurunan risiko terjadinya neoplasma ovarium ganas setiap seorang wanita melahirkan hidup
Menarche dini dan menopause lanjut juga meningkatkan risiko neoplasma ovarium ganas. Sedangkan menyusui memiliki efek protektif dimana dapat menurunkan risiko terjadinya neoplasma ovarium ganas, hal ini mungkin berkaitan dengan terjadinya amenorrhea yang berkepanjangan.
10,24,25
10
Penggunaan oral kontrasepsi jangka panjang dapat menurunkan risiko neoplasma ovarium ganas sebesar 50%. Durasi proteksi bertahan selama 25 tahun setelah penggunaan terakhir. Sebaliknya penggunaan terapi sulih hormon esterogen setelah menopause dapat meningkatkan risiko neoplasma ovarium ganas.
Riwayat keluarga dengan neoplasma ovarium ganas pada keluarga derajat pertama seperti ibu,anak atau saudara perempuan meningkatkan risiko terjadinya kanker ovarium sebanyak 3 kali lipat. Risiko ini meningkat jika neoplasma ovarium ganas diderita oleh dua orang atau lebih saudara derjat pertama ikut terlibat.
10
10
Perempuan ras putih memiliki insidensi kanker ovarium tertinggi di antara
semua kelompok ras dan etnis. Dibandingkan dengan perempuan kulit hitam dan Hispanik, risiko meningkat 30 hingga 40 persen Walaupun alasan yang tepat tidak
diketahui, perbedaan rasial dalam paritas dan tingkat pembedahan ginekologi dapat menjelaskan beberapa perbedaan.
Ligasi tuba dan histerektomi masing-masing telah dikaitkan dengan pengurangan substansial dalam risiko kanker ovarium. Telah didalilkan bahwa setiap jenis prosedur ginekologi yang menghalangi iritasi yang mencapai ovarium melalui kenaikan dari saluran kelamin bagian bawah secara masuk akal mungkin memberikan suatu efek perlindungan. Sebagai contoh, wanita yang secara teratur menggunakan bedak perineum memiliki peningkatan risiko.
10
2.3 Faktor Herediter
2.3.1 Kanker payudara dan neoplasma ovarium ganas berkaitan dengan
herediter
Lebih dari 90 persen neoplasma ovarium ganas yang diturunkan berasal dari mutasi germline pada gen BRCA1 atau BRCA2. Dengan demikian, wanita dengan
dua anggota keluarga yang menderita neoplasma ovarium ganas atau kanker payudara pada premenopause (sebelum usia 50) di antara kerabat mereka generasi pertama dan kedua harus dirujuk untuk konseling genetik.10
2.3.2 Gen BRCA1 dan BRCA2
Kedua gen ini merupakan gen supresor tumor dengan kode protein, BRCA1 dan BRCA2, yang berinteraksi dengan rekombinasi DNA memperbaiki protein untuk memelihara struktur utuh kromosom. Mutasi BRCA1 dan BRCA2 dapat menyebabkan ketidakstabilan genetik, menyebabkan sel berisiko lebih tinggi bertransformasi menjadi ganas. Gen BRCA1 terletak pada kromosom 17q21. Pasien yang telah terbukti mengalami mutasi memiliki risiko peningkatan dramatis terjadi kanker payudara (45 hingga 85 persen) dan neoplasma ovarium ganas (20 sampai 45 persen). BRCA2 terletak di 13q12 kromosom dan pada umumnya, kurang cenderung mengarah pada kanker payudara (30 sampai 50 %) dan kanker ovarium (10 sampai 20 persen). Kedua gen ini diwariskan secara autosom dominan, dengan penetrasi yang bervariable.
Pada dasarnya, carrier memiliki kesempatan 50:50 meneruskan gen ke putra atau putrinya, tetapi tidak pasti apakah ada orang dengan mutasi gen benar-benar
akan mengakibatkan kanker payudara atau kanker ovarium. Akibatnya, manifestasi mutasi BRCA1 dan BRCA2 dapat muncul untuk melampaui generasi.
10
Gambar 1. Diagram yang menggambarkan efek mutasi BRCA yang mengarah pada perkembangan tumor10
2.4 . Jenis Neoplasma Ovarium Ganas
2.4.1 Potensi Ganas Rendah (low-malignant-potential)
Sekitar 10 - 15 % dari kanker ovarium epitelial memiliki gambaran histologis dan biologis yang jelas antara antara kista jinak dan karsinoma invasif. Secara umum, ini low-malignant-potential (LMP), juga disebut borderline, tumor yang terkait dengan faktor-faktor risiko yang mirip dengan kanker epitel ovarium. Biasanya, mereka tidak dianggap sebagai bagian dari salah satu sindrom herediter kanker payudara-ovarium. Meskipun LMP tumor dapat berkembang pada usia berapapun, rata-rata pasien dipertengahan 40-an sekitar 15 tahun lebih muda daripada wanita
dengan neoplasma ovarium ganas invasif.10
2.4.2 Neoplasma Epitel Ovarium Ganas
2.4.2.1. Patogenesis
Terdapat 3 jalur tumorigenik yang bertanggung jawab terhadap
heterogenisitas kanker epitel ovarium. Pertama beberapa kasus berasal dari akumulasi perubahahan genetik yang menyebabkan perubahan neoplasma ovarium jinak menjadi neoplasma low malignant potential yang pada akhirnya berkembang
menjadi neoplasma ovarium ganas invasif. Umumnya neoplasma invasif ini bersifat
low grade dan indolen secara klinis. Yang termasuk ke dalam ras famili onkogen
asdalah K-ras,dan N-ras. Produksi protein mereka ikut mempengaruhi regulasi siklus sel dan pengaturan proliferasi sel. Sehingga terjadinya mutasi dari ras ini ikut mempengaruhi proses pertumbuhan neoplasma ganas melalui cara kerja penghambatan terhadap apoptosis sel dan peningkatan proliferasi sel. Sebaliknya neoplasma invasif yang timbul dari tumor LMP memiliki mutasi pada gen supresor tumor p53.
Jalur kedua, sekitar 5 sampai 10 persen kanker epitel ovarium merupakan faktor keturunan. Wanita yang lahir dengan mutasi BRCA hanya memerlukan pemicu pada copy alelle yang normal untuk menyingkirkan produk BRCA supressor gen. Sehingga keganasan yang berkaitan dengan BRCA berkembang selama 15 tahun sebelum timbulnya kasus. Setelah itu, BRCA-terkait ovarium dan keganasan peritoneal tampaknya memiliki patogenesis molekul yang unik, membutuhkan inaktivasi p53 untuk mengalami perkembangan. P53 merupakan produk protein yang mencegah sel untuk memasuki tahap pembelahan dan menghambat pertumbuhan sel yang tidak terkontrol. Terjadinya mutasi pada P53 dikaitkan dengan
sejumlah keganasan. 10
Ketiga, sebagian besar keganasan tampaknya berasal dari sel-sel de novo
permukaan epitel ovarium yang diasingkan dalam kista inklusi dalam stroma ovarium. Sebagai contoh, perbaikan siklik dari permukaan ovarium selama periode panjang ovulasi berulang membutuhkan proliferasi sel melimpah. Pada wanita ini , mutasi p53 spontan yang timbul selama sintesis DNA yang menyertai proliferasi ini tampaknya memainkan peran utama dalam karsinogenesis. Tentu saja, beberapa jalur perkembangan yang mungkin, berasal dari inaktivasi gen awal tak terhitung.
10
Stadium Ketahanan hidup 5 tahun (%)
I 86
II 70
III 34
IV 19
Tabel 1. Angka ketahanan hidup 5 tahun untuk setiap stadium FIGO pada neoplasma ovarium ganas (n=4911 pasien).26
2.5. Klasifikasi Histologi Kanker Ovarium Berdasarkan WHO
Terdapat berbagai jenis histologis dari kanker epitel ovarium ini. Umumnya 2 sampai 3 jenis sel bercampur. Dalam setiap tyoe histologisnya tumor ini dibagi menjadi jinak,borderline (LMP) dan ganas
Klasifikasi histologi kanker epitel ovarium berdasarkan WHO
• Serous adenocarcinoma
10
• Mucinous tumor
• Endometrioid tumor
• Adenocarcinoma
• Malignant mixed mullerian tumor
• Clear cell adenocarcinoma
• Trantional cell tumor
• Malignant brenner tumor
• Squamous cell carcinoma
• Mixed carcinoma
• Undifferentiated carcinoma
Serous adenocarcinoma
Setengah dari neoplasma epitel ovarium ganas berjenis serous. Secara mikroskopik selnya mirip dengan epitel tuba falopi. Pada tumor yang well
differentiated struktur pali jelas terlihat pada daerah kistik dan badan psammoma
sering dijumpai. Pada evaluasi bedah beku, badan psammoma merupakan tanda patognomonis jenis serous carcinoma. Neoplasma ini sering mengandung berbagai jenis sel sebagai penyusun minornya (<10 persen) yang dapat menyebabkan kesulitan dalam penegakan diagnosa tetapi tidak berpengaruh pada luaran penyakit.10,6
Adenocarcinoma Endometrioid Tumor
Sekitar 15-20% neoplasma epitel ovarium ganas adalah endometrioid adenocarcinoma dan merupakan kelompok nomor dua terbesar yang paling sering dijumpai. Tetapi rendahnya frekuensi ditemukannya jenis ini disebabkan sulitnya dalam membedakan antara jenis endometrioid yang poor differentiated dan serous. Sekitar 15-20% kasus dapat dijumpai tumor endometrioid dan endometrial karsinoma secara bersamaan. Hal ini dikenal sebagai synchronous tumor. Dikatakan bahwa penyebabnya adalah mullerian field effect yang menyebabkan miripnya gambaran tumor secara histologis. 10,6
Malignant Mixed Müllerian Tumor
Neoplasma ini jarang dijumpai dan hanya berkisar 1 persen dari neoplasma
ovarium ganas dan secara histologi mirip dengan tumor yang primernya berada di uterus.10,6
Tumor Musinous
Adenocarsinoma
Sekitar 5-10% neoplasma epitel ovarium ganas adalah musinous carcinoma. Jumlah ini sering diover estimasi karena tidak terdeteksi pada tempat primer di usus, seperti pada appendiks dan kolon. Neoplasma ovarium mucinous well differentiated
Clear Cell Adenocarcinoma
Berkontribusi sekitar 5-10 % dari neoplasma epitel ovarium ganas, jenis ini
sering dikaitkan dengan endometrioisis pelvis. Tampilan tumor ini mirip dengan clear cell carcinoma yang berkembang secara sporadis di dalam uterus, vagina dan serviks.Clear cell secara mikroskopis kejernihan sitoplasma sebagai hasil pelarutan
glikogen pada saat bahan dipersiapkan untuk pemeriksaan histologi. Sel Hobnail memiliki inti bulbous yang menonjol jauh ke dalam lumen kista.10,6
Malignant Brenner Tumor
Neoplasma ovarium ganas ini ditandai dengan adanya transitional cell
carcinoma yang poor differentiated dan diselingi dengan focal jinak atau borderline
tumor brenner. Secara mikroskopis komponen sel transisional mirip dengan
neoplasma yang berasal dari traktus urinarius, yang terkadang memiliki diferensiasi skuamus. Tumor Brenner ditandai dengan adanya jaringan fibrous stroma yang tebal dengan adanya epitel transisional yang tertanam.10,6
Transitional Cell Carcinoma
Dijumpai kurang dari 5% dari neoplasma epitel ovarium ganas, neoplasma ini ditandai dengan tidak adanya komponen neoplasma Brenner. Pasien dengan karsinoma sel transisional memiliki prognsis yang buruk dibandingkan dengan tumor Brenner yang ganas. Secara mikroskopis mirip dengan kanker kandung kemih tetapi pola imunorekatifnya konsisten berasal dari ovarium.10,6
Squamous Cell Carcinoma
Neoplasma ini jarang dijumpai dan diklasifikasikan sebagai squamous cell
carcinoma. Squamous cell carcinoma berasal dari kista teratoma matur (kista
dermoid) dan diklasifikasikan sebagai keganasan ovarium sel germinal. 10
Mixed Carcinoma
Bila lebih dari 10 persen dari neoplasma ovarium ganas menunjukkan tipe sel kedua, hal ini diklasifikasikan sebagai mixed carcinoma. Kombinasi umum meliputi
Undifferentiated Carcinoma
Neoplasma epitel ovarium yang jarang dijumpai dan terlalu poorly
differentiated dibedakan untuk diklasifikasikan ke dalam salah satu jenis mullerian
dijelaskan sebelumnya. Mikroskopis, sel-sel tersebut disusun ke dalam kelompok
padat atau lembaran dengan jumlahmitosis banyak dan ditandai sitologi atypia. Biasanya, ada fokus dari neoplasma ovarium ganas jenis mullerian, biasanya serosa, dalam tumor. Secara keseluruhan, neoplasma ovarium ganas
undifferentiated memiliki prognosis yang sangat buruk dibandingkan dengan jenis
histologis lainnya. 10
Small Cell Carcinoma
Jenis sel ini sangat ganas dan terdiri dari 2 sub kelompok. Kebanyakan pasien memiliki jenis hiperkalsemik yang berkembang pada wanita berusia 20an. Hampir semua tumor ini unilateral dan dua per tiganya berkaitan dengan peningkatan kadar serum kalsium yang memecah setelah operasi. Jenis kedua adalah tipe pulmonary yang mirip dengan oat cell carcinoma paru-paru dan berkembang pada wanita usia lanjut dan 50% kasusnya adalah neoplasma ovarium bilateral. Secara umum pasien dengan small cell carcinoma akan meninggal 2 tahun setelah terjadinya progresi penyakit yang cepat.
Neoplasma ovarium ganas jenis epitel dibagi sesuai grading / differensiasinya:
2.6 Pola Penyebaran Neoplasma Ovarium Ganas
parakolik,terutama pada sebelah kanan disepanjang mesenterium dan diafragma. Sehingga metastasis sering terilhat pada daerah cavum douglas, parakolik,
hemidiafragma kanan, kapsul hepar, permukaan peritoneum, usus, mesenterium dan omentum. Penyakit ini jarang menginvasi lumen usus tetapi secara progresif
dapat melekatkan usus sehingga terjadi obstruksi mekanis. Hal ini dikenal sebagai ileus karsinomatous.
Penyebaran secara limfatik ke daerah pelvis dan para aorta sering dijumpai terutama pada stadium lanjut. Penyebara disepanjang jalur limfatik diafragma dan di sepanjang kelnjar limfe retroperitoneal dapat menyababkan penyebaran ke daerah diafragma dan kelenjar limfe supraclavicular.
24
Penyebaran secara hematogen pada saat penegakan diagnosis jarang dijumpai, dengan ke organ vital seperti paru-paru dan hepar hal ini hanya dijumpai pada 2-3% pasien. Metastase sistemik sering dijumpai pada pasien yang telah bertahan selama beberapa tahun. Dauplat melaporkan bahwa metastase jauh terjadi pada 38% pasien dengan stadium IV. Berikut ini merupakan tempat penyebaran hematogen dan median ketahanan
24
• Parenkim paru-paru terdapat pada 7.1% pasien dengan median
ketahanan hidup 9 bulan
• subcutaneous nodules pada 3.5% pasien, dengan median ketahanan
hidup 12 bulan
• malignant pericardial effusion pada 2.4% pasien dengan median
ketahanan hidup 2.3 bulan
• central nervous system pada 2%pasien, dengan median ketahanan
hidup 1.3 bulan
• metastase tulang pada 1.6% pasien dengan median ketahanan
hidup 4 bulan
Faktor risiko yang signifikan untuk terjadinya metastase jauh adalah asiites, karsinomatosis peritoneum, keterlibatan kelenjar limfe retroperitoneal pada saat operasi pertama.24
2.7. Angiogenesis Neoplasma Ovarium Ganas
Angiogenesis ini merupakan proses yang penting dalam pertumbuhan dan progresi neoplasma ovarium ganas. Pada saat neoplasma berkembang,neoplasma tersebut mengahasilkan growth factor yang merangsang pertumbuhan pembuluh darah baru. Salah satu bahan yang memicu angiogenesis tumor adalah vascular endothelial
growth factor (VEGF).Semakin banyak tumor menghasilkan VEGF maka
pertumbuhannya semakin cepat, lebih agresif dan cenderung bermetastase. Sebaliknya VEGF ini menyebabkan pembuluh darah pada tumor menjadi abnormal, rapuh dan mudah terjadi kebocoran cairan ke jaringan sekitar. Fenomena ini dapat menyebabkan malignan asites dimana cairan yang kaya akan sel malignant akan masuk kedalam cavum abdomen.27,28
2.8 Pemeriksaan Penunjang
2.8.1. Ultrasonografi (USG)
Pemeriksaan USG terhadap kecurigaan neoplasma ovarium pertama-tama bertujuan mendeteksi adanya massa adneksa, kemudian untuk membedakan apakah massa tersebut bersifat ganas atau jinak. Pemeriksaan USG tidak spesifik untuk menentukan diagnosis histopatologis secara tepat tetapi terdapat kriteria morfologis ataupun doppler untuk membantu dalam penegakan diagnosis.
Teknik USG baik transabdominal ataupun transvaginal merupakan pemeriksaan pencitraan pilihan karena metodenya non invasif,relatif murah dan handal dalam mendiagnosis kelainan di ovarium. Selanjutnya diagnosis dapat diperkuat dengan menggunakan bantuan USG power dan color doppler.
29
Dengan pemeriksaan secara transabdominal kita bisa mendapatkan pandangan menyeluruh terhadap pelvis dan struktur anatomis abdomen sehingga
dapat digunakan untuk menilai konsdisi klinis seperti asites, massa tumor yang besar juga akan terlihat lebih baik. Sedangkan pemeriksaan secara tranvaginal memungkinkan kita untuk mengevaluasi morfologis lebih rinci.
29
29
2.8.2 Karakteristik USG Ovarium Dan Massa Adneksa
2.8.2.1. Ukuran
tumor dengan ukuran melebihi 10 cm secara signifikan berkaitan dengan risiko keganasan. Hal ini dikonfirmasi pada penelitian lainnya; dimana penilaian tunggal
atau multipel yang dilakukan secara terpisah atau sebagai bagian dari analisis multiparameter, massa yang berukuran besar secara signifikan berkaitan dengan
peningkatan risiko neoplasma ovarium ganas.21,30
2.8.2.2. Karakteristik Morfologis
Sejumlah besar penelitian USG tentang neoplasma ovarium mempromosikan suatu pola untuk mengenali gambaran ultrasonografi untuk memprediksi morfologis tumor, seperti yang pernah dikemukakan oleh Sassone et al. yang kemudian diperbaharui oleh International Ovarian Tumor Analysis (IOTA) Group. Beberapa gambaran sonografi tersebut adalah komposisi neoplasma kistik dan padat juga adanya dan tipe septa dan papil.21,30
Salah satu analisis ovarium dan massa adneksa adalah untuk mengidentifikasi massa non-neoplastik, seperti kista fungsional, penyakit tuba dan radang panggul, atau endometriosis. Massa non-neoplastik biasanya berukuran lebih kecil dan menampilkan gambaran ultrasonografi klasik yang khas.
Jika massa diduga neoplastik, satu hal yang perlu dipertimbangkan apakah massa tersebut mempunyai gambaran klasik neoplasma jinak ovarium yang paling sering dijumpa yaitu neoplasma dermoid. Neoplasma dermoid, atau teratoma, mempunyai beberapa gambaran klasik. Neoplasma ovarium dermoid bisa salah diklasifikasikan menjadi tumor curiga ganas, karena gambaran yang padat dan
ekogenik.
21,30
IOTA Group menggunakan pola kualitatif sonografi untuk membedakan tumor
ovarium jinak dan ganas, yang meliputi septa, lokulasi, papil dan area solid serta ada atau tidaknya asites. IOTA Group juga mneggunakan pencitraan Doppler yang meliputi skor warna aliran darah intratumor dan aliran darah pada tumor solid papiler.
21,30
Sassone dan kawan-kawan telah mengembangkan sistim skoring untuk membedakan neoplasma ovarium jinak dan neoplasma ovarium ganas dengan mencakup struktur dinding dalam, tebal dinding kapsul, adanya septa, tebal septa, dan ekogenesitas. Setiap karakteristik diberikan skor antara 1 dan 5. Sassone melakukan pemeriksaan ultrasonografi pada 143 orang pasien, dengan 108 orang
pasien memiliki neoplasma ovarium jinak dan 20 orang menderita keganasan ovarium. Sassone mengembangkan sistem skoring ultrasonografi berdasarkan morfologi yang menilai inner wall structur,septa, wall thickness dan ekogenisitas neoplasma. Skor minimum adalah 4 dan skor maksimum adalah 15. Skor < 9
mengindikasikan risiko keganasan rendah. Skor ≥ 9 be risiko tinggi keganasan. Sistim skor tersebut mencapai maksimum sensitivitas 100%, spesifisitas 83% dan
positive predictive value 37% dalam membedakan tumor ovarium jinak dan ganas.
Ukuran ovarium > 5 cm pada ultrasonografi transvaginal mempunyai 2.5 kali risiko ganas dibanding dengan ovarium yang lebih kecil. Jika ovariumnya normal atau tidak terlihat, maka dianggap skor ultrasonografinya<5.15,31
Gambar 2. Skoring morfologi sonografi menurut Sassone
Tetapi pada sumber lain mengatakan dalam mendeteksi neoplasma dan neoplasma ovarium ganas pada stadium dini dengan penggunaan USG transvaginal
kita dapat mendeteksi tumor jinak dan neoplasma ovarium ganas stadium awal. Secara umum dikatakan bahwa neoplasma ganas bersifat multilokuler,solid ukuran
2.8.3 Indeks Risiko Keganasan (IRK)
Jacob dan kawan - kawan pada tahun 1990, membuat indeks risiko
keganasan (IRK) berdasarkan serum CA 125, status menopause, dan hasil ultrasonografi, dan merekomendasikan penggunaannya untuk membedakan tumor
jinak atau ganas dari tumor ovarium. Dari hasil penelitian Jacob dan kawan - kawan, dengan menggunakan indeks risiko keganasan (IRK) dengan skor IRK = 200, sensitivitasnya adalah 85,4% dan spesifisitasnya adalah 96,9%. Hasil ini lebih akurat dibandingkan dengan penggunaan ultrasonografi dan serum CA 125 secara sendiri – sendiri 15,32
Pada tahun 1996, Tingulstad dan kawan - kawan juga membuat Indeks Risiko Keganasan yang dinamakan IRK 2. Sedangkan yang dibuat oleh Jacob dan kawan - kawan dinamakan IRK 1. Pada tahun 1999, Tingulstad dan kawan - kawan memodifikasinya menjadi IRK 3.Adapun perbedaan di antara ketiga indeks adalah terletak pada perbedaan skor dari hasil ultrasonografi dan skor status menopausal sementara itu karakteristik ultrasonografi yang digunakan adalah sama serta rumus yang digunakan adalah sama. Tabel 2 menunjukkan perbedaan antara ketiga IRK.
Tabel 2. Perbedaan antara ketiga IRK 1,2,3
2.8.4 Evaluasi Doppler
Dengan penggunaan ultrasonografi dapat kita lakuakan skring terhadap
neoplasma ovarium ganas. Perubahan pada jaringan pembuluh darah ovarium selama proses oncogenesis dipengaruhi oleh sejumlah faktor angiogenik dapat kita deteksi dengan menggunakan data aliran color doppler. Pembuluh darah neoplasma
ganas biasanya terdilatasi,sakular dan berkelok kelok dan banyak mengandung sel tumor,adanya shunting arteriovenosus. Parameter sonografi Color Doppler yang digunakan adalah lokasi dan kualitas vaskuler, dan pola gelombang Doppler yang ditandai oleh dengan nilai RI dan PI yang rendah.
Penggunaan analisis Doppler untuk tujuan pemetaan aliran darah dengan warna (color-flow mapping) dan karakteristik bentuk gelombang (wave-forms) telah digunakan untuk evaluasi neovaskularisasi neoplasma ovarium, yang sering dikombinasikan dengan petanda USG lain. Pemeriksaan kecepatan aliran dan resistensi aliran darah dengan Color Doppler memungkinkan identifikasi pertumbuhan yang cepat
30
Sebagian besar tumor dengan ukuran lebih besar dari 2-3 mm tidak dapat tumbuh tanpa dukungan vaskularisasi. Pembuluh darah pada proses keganasan biasanya mengalami dilatasi, berkelok-kelok, sebagian besar terdiri dari lapisan endotel dan mungkin mengandung sel tumor di dalamnya. Gambaran lainnya adalah adanya sambungan arteri-vena dalam jumlah banyak karena kecepatan yang ekstrim pada lokasi dengan gradien bertekanan tinggi. Tipe pembuluh darah ini biasanya berlokasi di daerah perifer neoplasma. Tipe lainnya adalah pembuluh
darah dengan variasi sistolik-diastolik yang kecil, biasanya berlokasi di daerah sentral tumor. Pembuluh-pembuluh darah ini mempunyai sedikit otot polos pada
dinding bila dibandingkan dengan ukurannya, dan lebih menyerupai kapiler daripada arteri atau arteriol. Pembuluh darah dengan lapisan otot yang lebih tipis mempunyai resistensi aliran yang lebih rendah sehingga dapat menerima aliran darah yang lebih banyak bila dibandingkan pembuluh darah dengan impedansi yang lebih tinggi. Distribusi pembuluh darah dan impedansi terhadap aliran darah tergantung dari tipe dan ukuran tumor. Tidak adanya pembuluh limfe yang fungsional pada stroma tumor dan peningkatan permeabilitas pada pembuluh darah tumor menyebabkan peningkatan tekanan interstisial tumor dan sumbatan pada pembuluh darah yang berlokasi di sentral. Hal ini mengakibatkan aliran darah berhenti dan terjadi nekrosis
sentral. Rendahnya resistensi pada pembuluh darah yang berlokasi di sentral merupakan respon terhadap aktifitas angiogenik sel tumor dan perbedaan proses
nekrotik.9,30,36,37
Pulsed Doppler dan resistensi vaskuler terhadap aliran darah masih menjadi
gambaran utama yang diperoleh pada pemeriksaan karakteristik tumor vaskuler. Perbedaan vaskularitas dan pembuluh darah pada lesi ovarium ganas menunjukkan resistensi yang lebih rendah terhadap aliran darah dibandingkan dengan neoplasma ovarium jinak.
Folkman et al (1992) menyatakan bahwa faktor angiogenesis tumor sangat penting bagi pembentukan neovaskularisasi pada tumor ganas. Pembuluh-pembuluh darah baru ini mempunyai morfologi abnormal dengan anastomosis arteri-vena dan kurangnya lapisan otot pada dinding, yang tercermin pada resistensi yang rendah atau aliran diastolik yang tinggi.
9,30,32,34
30,38
Resistance index dihitung dari perbedaan puncak sistolik dan diastolik dibagi
dengan sistolik. Sedangkan pulsatility index dihitung dari perbedaan puncak sistolik dan diastolik dibagi dengan rerata kecepatan pada siklus kardiak. Beberapa peneliti mengemukakan nilai titik potong yang berbeda, tetapi nilai 0,4 dan 1,0 untuk RI dan PI menjadi nilai diskriminan yang terbaik untuk diferensiasi neoplasma ovarium jinak dan ganas. Permasalahan yang mungkin dihadapi adalah adanya variasi hasil RI dan PI pada tumor yang sama disebabkan area vaskularisasi yang berbeda (pembuluh darah yang telah ada dan yang baru terbentuk).
30,39
Temuan doopler
Neoplasma jinak ovarium Neoplasma ovarium ganas
Distribusi pembuluh darah reguler Distribusi pembuluh darah ireguler
Pembuluh darah berukuran sama Diameter pembuluh darah ireguler Dinding pembuluh darah harus memilki
serat otot dengan RI± 0.42
Nilai RI yang rendah RI < 0.42
Tampak gambaran danau tumor dan arteriovenous shunt
Tabel 3. Perbedaan neoplasma ovarium jinak dan ganas berdasarkan temuan doppler
Kurjak et al (1992) dalam penelitian pada 14.000 pasien dengan neoplasma ovarium menemukan 56 pasien dengan keganasan. Pada 54 pasien ditemukan pola aliran yang abnormal dengan RI < 0,4. Sensitivitas, spesifisitas dan positive
predictive value (PPV) yang dilaporkan adalah 96.4%, 99.8% dan 98.2%.
30,39
Walaupun beberapa jenis metode yang telah dijelaskan dalam usaha membedakan massa tumor jinak dan neoplasma ovarium ganas preoperatif,tetapi tidak satu pun metode ini yang diterapkan secara universal.
21,30
10
2.9 Tumor Marker
2.9.1 Ca 125 Antigen
Merupakan tumor marker yang sering digunakan untuk mendeteksi neoplasma ovarium ganas. Ca 125 merupakan mucin dengan berat molekul tinggi. Awalnya ditemukan oleh Bast dan kawan-kawan dengan menggunankan antibody monoklonal murin. Ca 125 dijumpai pada epitel yang berasal dari Mulerrian seperti Tuba fallopi, endometrium dan endocervix, tetapi juga dihasilkan jaringan mesotel dewasa (pleura, pericardium, and peritoneum)
dan tractus non genital (paru,payudara,konjungtiva).
Permukaan epitel ovarium secara normal tidak mengekspresikan Ca125. Tetapi pada 80% penderita neoplasma epitel ovarium ganas Ca 125 meningkat. Peningkatan kadar Ca 125 ini meningkat secara eksponen beberapa bulan sebelum diagnosis sehingga perbandingan peningkatannya secara serial dapat digunakan. Tetapi hanya pada 50% pasien neoplasma ovarium ganas stadium I
yang menunjukkan peningkatan kadar Ca 125 ini, dan neoplasma dengan gambaran histopatologis musinosum jarang diikuti dengan peningkatan kadar
Ca 125.7
Selain pada neoplasma epitel ovarium ganas primer, kadar Ca 125 yang
meningkat juga terdapat pada keganasan lainnya seperti keganasan pankreas, kanker payudara dan paru – paru dan pada kasus – kasus jinak seperti endometriosis, kehamilan ektopik, fibroids, arthritis dan penyakit ginjal.
15,40
2.9.2 Human Epididimis protein 4 (HE4)
Merupakan protein yang terdiri dari gugus asam dengan inti 4-disulfida (whey
acidic four-disulfide core/WFDC) yang diduga bersifat trypsin-inhibitor. HE-4 pertama
kali diidentifikasi dari epitel epididymis distal dan diduga sebagai protease inhibitor
yang terlibat dalam proses pematangan sperma.
HE4 (WFDC2) pertama kali ditemukan dan di golongkan oleh Kirchhoff et al tahun 1998 dalam pengkodean skrining cDNA jaringan epididimis manusia. Hasil studi setelahnya mendapatkan bahwa ekspresi dari HE4 ditemukan pada jaringan sistem reproduksi laki-laki. Diidentifikasi dari epitel epididimis distal dan diduga sebagai protease inhibitor yang terlibat dalam proses pematangan sperma.
41
41,42
Dengan hibridisasi northern, Bingle et. al mendeteksi ekspresi mRNA HE4 di paru-paru, ginjal dan kelenjar liur. Galgano et. al menganalisa bentuk ekspresi HE4 pada jaringan manusia yang normal dan yang ganas dengan menggunakan
microarray cDNA. Dimana ditemukan kadar HE4 yang relatif tinggi pada trakea dan
kelenjar liur. Dengan menggunakan PCR kuantitatif real-time, dapat dideteksi kadar HE4 mRNA yang tinggi di epididimis, trakea dan paru, dan dalam kadar sedang
ditemukan pada prostat, endometrium dan payudara. Dan ditemukan kadar yang sedikit atau tidak ada terdeteksi ekspresi HE4 di kolon, ovarium, hati, plasenta, sel darah tepi dan otot skelet.
7 Dalam kadar HE4 yang normal, tidak menunjukkan suatu
HE4 adalah salah satu dari 14 gen homolog pada kromosom 20q12-13.1 yang mengkode protein dengan WFDC. Dimana WFDC terdiri dari 50 sekuens asam amino dengan delapan cysteine residu yang membentuk empat ikatan disulfide. Gen HE4 mengkode protein 13kD, walaupun di dalam proses maturasi glycocylated membentuk protein kira-kira 20-25 kD. Lokus kromosom
20q13 menunjukkan variasi kromosom pada beberapa tipe kanker, seperti keganasan pada rongga mulut, payudara, ovarium, kolon, pankreas, lambung dan uterus. Pada lokus kromosom ini juga mempunyai beberapa protein WAP lain, seperti elafin dan Secretory Leucocyte Proteinase Inhibitor (SLPI), yang telah digunakan sebagai biomarker untuk penyakit keganasan.
HE4 diekspresikan di dalam beberapa jaringan normal termasuk epithelial traktus respiratorius, traktus reproduksi, dan kelenjar saliva. Selain itu, peningkatan kadar HE4 dapat ditemukan pada tumor ovarium jinak dan ganas, kanker paru, kanker colon dan kanker payudara.HE4 diover-ekspresikan 93% sebagai serous, 100% dari epithelial endometrioid neoplasma ovarium jinak dan ganas, dan 50% dari clear cell (bukan musinosum) neoplasma ovarium jinak dan ganas.
41
Pada pemeriksaan kuantitatif kadar serum HE4 dengan metode ELISA didapatkan kadar HE4 yang berbeda-beda. Pemeriksaan HE4 – EIA (Enzyme
Immunometric Assay) ini juga dapat digunakan untuk menilai rekurensi dan
progresifitas pada pasien yang menderita neoplasma ovarium ganas. Peningkatan kadar serum HE4 juga dapat dijumpai pada penyakit bukan keganasan, sehingga
pemeriksaan HE4 tidak dapat digunakan secara absolut untuk menentukan diagnosa, maka pemeriksaan kadar serum HE4 untuk neoplasma ovarium ganas
sebaiknya diikuti dengan monitoring atau penilaian secara klinis terhadap penyakit ini.
41
Pada penelitian yang dilakukan oleh Immuni-Biological Laboratories, didapatkan 94,4% wanita sehat mempunyai nilai kadar serum HE4 dibawah 150 pM (picomolar) atau picomole/L. Huhtinen dkk, pada penelitiannya menunjukkan rata-rata kadar serum HE4 pada endometriosis 45,5 pM dimana kontrol pada wanita sehat mempunyai nilai rata-rata 40,5 pM dengan rentang 15,2 – 111,0 pM. Dan didapatkan konsentrasi yang sangat tinggi pada neoplasma ovarium ganas dengan nilai rata-rata 1.125,4 pM dengan rentang 46,5 – 10.250,0 pM. Dan juga ada
