SKRIPSI
RETNO EKWIN SANTUSO
MODIFIKASI STRUKTUR PARASETAMOL
MENJADI
O-
(2-KLOROBENZOIL)
PARASETAMOL DAN UJI AKTIVITAS
ANALGESIKNYA PADA MENCIT
(
Mus musculus)
PROGRAM STUDI FARMASI
FAKULTAS ILMU KESEHATAN
Lembar Pengesahan
MODIFIKASI STRUKTUR PARASETAMOL
MENJADI
O-
(2-KLOROBENZOIL) PARASETAMOL
DAN UJI AKTIVITAS ANALGESIKNYA PADA
MENCIT (
Mus musculus)
SKRIPSI
Dibuat Untuk Memenuhi Syarat Mencapai Gelar Sarjana Farmasi pada Program Studi Farmasi Fakultas Ilmu Kesehatan
Universitas Muhammadiyah Malang 2013
Oleh:
RETNO EKWIN SANTUSO 09040106
Disetujui oleh:
Pembimbing I Pembimbing II
Lembar Pengujian
MODIFIKASI STRUKTUR PARASETAMOL
MENJADI
O-
(2-KLOROBENZOIL) PARASETAMOL
DAN UJI AKTIVITAS ANALGESIKNYA PADA
MENCIT (
Mus musculus)
SKRIPSI
Dibuat untuk memenuhi syarat mencapai gelar Sarjana Farmasi pada Program Studi Farmasi Fakultas Ilmu Kesehatan
Universitas Muhammadiyah Malang 2013
Oleh:
RETNO EKWIN SANTUSO NIM : 09040106
Tim Penguji :
Penguji I Penguji II
Dr. Bambang Tri Purwanto, MS., Apt. Drs. H. Achmad Inoni, Apt. NIP. 19571006 198503 1 003 NIP. 0020124205
Penguji III Penguji IV
KATA PENGANTAR
Dengan memanjatkan puji syukur kehadirat Allah SWT atas segala rahmat dan hidayahnya sehingga penulis dapat menyelesaikan skripsi ini dengan judul “Modifikasi Struktur Parasetamol Menjadi O-(2-Klorobenzoil) Parasetamol dan Uji Aktivitas Analgesiknya pada Mencit (Mus musculus)”. Penulisan skripsi ini merupakan salah satu syarat mencapai gelar sarjana di Jurusan Farmasi Fakultas Ilmu Kesehatan Universitas Muhammadiyah Malang.
Tersusunnya tugas akhir ini tidak lepas dari bantuan berbagai pihak. Oleh karena itu pada kesempatan ini tak lupa peneliti menyampaikan terima kasih dan penghargaan kepada :
1. ALLAH SWT yang telah memberikan rahmat, nikmat dan hidayahnya kepada umatnya, Rasulullah SAW, yang sudah menuntun kita menuju jalan yang terang (benar).
2. Tri Lestari H.M.Kep.Sp.Mat. selaku Dekan Fakultas Ilmu Kesehatan Universitas Muhammadiyah Malang yang telah memberikan kesempatan penulis menimbah ilmu di Fakultas Ilmu Kesehatan Universitas Muhammadiyah Malang.
3. Dra. Uswatun Chasanah, M.Kes.,Apt., selaku Ketua Program studi Farmasi Universitas Muhammadiyah Malang yang telah memberi motifasi dan kesempatan penulis belajar di Program Studi Farmasi Universitas Muhammadiyah Malang.
4. Dr. Bambang Tri Purwanto, MS., Apt. selaku dosen pembimbing I yang dengan sabar membimbing, mengarahkan, serta memberi dorongan kepada penulis dalam menyelesaikan skripsi ini.
5. Drs. H. Achmad Inoni, Apt selaku dosen pembimbing II yang meluangkan waktu untuk membimbing dan memberi pengarahan sampai terselesaikannya skripsi ini.
6. Dra. Uswatun Chasanah, M.Kes.,Apt., selaku Dosen Penguji I yang telah banyak memberikan saran dan masukan demi kesempurnaan skripsi ini. 7. Arina Swastika Maulita,S.Farm.,Apt, selaku Dosen Penguji II yang telah
8. Para bapak dan ibu dosen Farmasi Universitas Muhammadiyah Malang, yang telah memberikan ilmu dan bimbingan sehingga penulis dapat menyelesaikan skripsi ini.
9. Ibu dan ayah tercinta, serta adik rama , serta anggota keluarga lain yang senantiasa memberikan kasih sayang, perhatian, dukungan, serta doa pada penulis.
10. Pacarku Nadriatul Utami yang telah memberi masukan tentang penulisan skripsi, tempat berbagi cerita suka dan duka, serta dukungan dan semangatnya.
11. Para sahabat ku farmasi kelas C 2009 (wahyu, rizal, rama, hendra, aris,lukman dan jeprak) atas dukungan dan semangatnya.
12. Teman-teman skripsi kimia medisinal, rizal, gaya, tika, desi, ona, firdha, taba, mirza, rezki, ati, eka dan ganteng atas uluran tanganya dan semangatnya yang menyertai dalam penyelesain tulisan ini.
13. Rekan-rekan Arek Farmasi 2009, tempat bertukar pikiran dan memberikan saran-saran serta semangat pada penyelesaian skripsi ini. 14. Semua pihak yang secara langsung maupun tidak langsung membantu
terselesaikannya skripsi ini yang tidak bisa di sebutkan satu persatu. Batuaan dari semua pihak dalam penelitian ini, penulis tidak mampu membalas dengan apapun. Semoga amal perbuatan semua pihak mendapat imbalan dari Allah SWT. Tidak ada satupun kebenaran dan kesempurnaan kecuali milik Allah SWT. Akhirnya, tugas akhir yang masih banyak kekurangan ini peneliti persembahkan kepada almamater Jurusan Farmasi Fakultas Ilmu Kesehatan Universitas Muhammadiyah Malang dengan harapan semoga bermanfaat bagi kita semua.
Malang,
RINGKASAN
MODIFIKASI STRUKTUR PARASETAMOL MENJADI O-(2-KLOROBENZOIL)PARASETAMOL DAN UJI AKTIVITAS
ANALGESIKNYA PADA MENCIT (Mus musculus)
RETNO EKWIN SANTUSO
Dalam usaha meningkatkan aktivitas analgesik parasetamol telah dilakukan reaksi sintesis antara parasetamol dengan 2-klorobenzoil klorida melalui reaksi asilasi menggunakan metode Schotten Baumman yang telag dimodifikasi. Sintesis turunan parasetamol dilakukan pada suhu 0-5oC diteteskan dan diaduk secara konstan kemudian dilanjutkan dengan refuk pada suhu 60-80oC ± 6 jam. Dalam sintesis digunakan piridin sebagai basa organik untuk mengikat ion Cl- dari 2-klorobenzoil parasetamol.
Senyawa yang dihasilkan dalam bentuk serbuk putih tidak berbau. Untuk mengetahui kemurnian dan apakah sudah terbentuk senyawa O-(2-klorobenzoil)parasetamol maka dilakukan uji kemurnian dan identifikasi struktur kimia senyawa hasil. Uji kemurnian dilakukan secara kualitatif yang meliputi penentuan titik lebur, kromatografi lapis tipis (KLT) identifikasi struktur dan spektrofotometer UV dari data dapat disimpulkan bahwa senyawa hasil sintesis murni. Uji struktur kimia dari senyawa hasil spektrofotometer IR dan spektrometer 1H-NMR. Dari hal tersebut dapat diketahui bahwa senyawa hasil sintesis adalah O-(2-klorobenzoil)parasetamol.
bermakna antara kelompok uji dan kelompok kontrol positif yang ditunjukkan dengan nilai sig. 0.000 yang didapatkan dari analisis ANOVA one way dengan menggunakan program SPSS 16.0
Dari hal terebut dapat dismpulkan bahwa senyawa O-(klorobenzoil)parasetamol dapat dihasilkan dari reaksi parasetamol dengan 2-klorobenzoil klorida dan memiliki aktivitas analgesik yang lebih besar dari parasetamol.
DAFTAR ISI
Halaman
JUDUL ... i
LEMBAR PENGESAHAN ... ii
LEMBAR PENGUJIAN ... iii
KATA PENGANTAR ... iv
ABSTRACT ... viii
ABSTRAK ... ix
DAFTAR ISI ... x
DAFTAR TABEL ... xiii
DAFTAR GAMBAR ... xiv
DAFTAR LAMPIRAN ... xv
BAB I PENDAHULUAN ... 1
1.1. Latar Belakang ... 1
1.2. Rumusan Masalah ... 5
1.3. Tujuan Penelitian... 5
1.4. Manfaat Penelitian... 5
BAB II TINJAUAN PUSTAKA ... 6
2.1 Tinjauan Tentang Nyeri ... 6
2.2 Tinjauan Tentang Analgesik Non Narkotik ... 9
2.3 Tinjauan Tentang Mekanisme Kerja Analgesik Non Narkotika 10 2.4 Tinjauan Analgesik-Antipiretik... 12
2.5 Tinjauan Tentang Parasetamol ... 13
2.6 Tinjauan Tentang Reaksi Asilasi ... 15
2.7.1 Tinjauan Tentang 2-Klorobenzoil Klorida... . 16
2.7.2 Tinjauan Tentang Aseton... .. 16
2.7.3 Tinjauan Tentang Natrium Klorida (NaCl)... .. 16
2.8 Tinjauan Tentang Identifikasi Struktur... ... 17
2.8.1 Tinjauan Tentang Kromatografi Lapis Tipis (KLT)... .. 17
2.8.2 Tinjauan Tentang Titik Lebur... .. 17
2.8.3 Analisis Senyawa dengan Spektrofotometer UV-Vis... . 18
2.8.4 Analisis Senyawa dengan Spektrofotometer Inframerah.... 18
2.8.5 Identifikasi Struktur dengan Spektrometer 1H-NMR... . 20
2.9 Tinjauan Tentang Uji Aktivitas Analgesik... 20
2.9.1 Metode Stimulasi Panas... ... 20
2.9.2 Metode Stimulasi Listrik... ... 21
2.9.3 Metode Stimulasi Tekanan... .. 22
2.9.4 Metode Stimulasi Kimiawi... . 22
2.10 Tinjauan Tentang Penentuan ED50... ... 23
BAB III KERANGKA KONSEPTUAL ... 24
3.1 Kerangka Konseptual ... 24
3.2 Skema Kerangka Konseptual ... 26
BAB IV BAHAN, ALAT DAN METODE PENELITIAN ... 28
4.1 Bahan Penelitian ... 27
4.2 Hewan Coba ... 27
4.3 Alat Penelitian ... 28
4.3.1 Alat-alat Untuk Sintesis dan Analisis... 28
4.3.2 Alat-alat Untuk Uji Aktivitas... ... 28
4.4 Metode Penelitian... 28
4.4.1 Prosedur Pembuatan Senyawa... .. 29
4.4.2 Analisis Senyawa Hasil Modifikasi... . 30
4.4.3 Identifikasi Struktur Senyawa Hasil Modifikasi ... 31
4.4.4Uji Aktivitas Analgesik ... 31
4.5 Analisis Data ... 34
4.5.1 Penentuan Frekuensi Respon Nyeri ... 34
BAB V HASIL PENELITIAN ... 37
5.1 Analisis Senyawa Hasil Sintesis ... 37
5.1.1 Penentuan Persentase Senyawa Hasil Sintesis ... 37
5.1.2 Penentuan Titik Lebur Senyawa Hasil Sintesis………… 38
5.1.3 Penentuan Kemurnian Senyawa Hasil Sintesis dengan Kromatografi Lapis Tipis……... 38
5.2 Identifikasi Struktur Senyawa Hasil Sintesis……… 39
5.2.1 Analisis Senyawa Hasil Sintesis dengan Spektrofotometer UV-Vis………...……... 39
5.2.2 Analisis Senyawa Hasil Sintesis dengan Spektrofotometer IR……….. 41
5.2.3 Analisis Senyawa Hasil Sintesis dengan Spektrometer Resonansi Magnet Inti (1H-NMR)………. 43
5.2.5 Penentuan Presentase Hasil Reaksi……… 44
5.3 Uji Aktivitas……….. 45
5.3.1 Hasil Penentuan % Hambatan Nyeri ... 45
5.3.2 Analisis Data Uji Aktivitas analgesik………... 47
5.3.3 Penentuan ED50………... 47
BAB VI PEMBAHASAN………. 49
BAB VII KESIMPULAN DAN SARAN……….. 56
DAFTAR PUSTAKA ... . 57
DAFTAR TABEL
Tabel
Halaman
II.1
Contoh-contoh serapan gugus ... 20 V.1 Hasil Penentuan Titik Lebur Senyawa Hasil Sintesis danParasetamol ………..… 38 V.2 Harga Rf Senyawa Hasil Sintesis dan Parasetamol……….…. 39 V.3. Karakteristik Spektra Inframerah Parasetamol dan
Senyawa Hasil Sintesis……….…… 42 V.4 Karakteristik Spektra 1 H-NMR Senyawa Parasetamol ……… 43 V.5 Karakteristik Spektra 1 H-NMR Senyawa Hasil Sintesis………... 44 V.6 Frekuensi geliat dan % hambatan nyeri senyawa
O-(2-klorobenzoil)parasetamol dan senyawa parasetamol pada
dosis 25 mg/KgBB………. 45
V.7Frekuensi geliat dan % hambatan nyeri senyawa
O-(2-klorobenzoil)parasetamol dan senyawa parasetamol pada
dosis 50 mg/KgBB……… 46 V.8Frekuensi geliat dan % hambatan nyeri senyawa
O-(2-klorobenzoil)parasetamol dan senyawa parasetamol pada
DAFTAR GAMBAR
Gambar Halaman
1.1 Struktur Parasetamol ... 2
1.2 Sintesis dari O-(2-klorobenzoil)parasetamol ... 4
2.1 Pembagian kualitas nyeri berdasarkan lokasi ... 7
2.2 Tempat kerja obat analgesik... 11
2.3 Contoh turunan anilin dan para-Amifenol ... 12
2.4 Struktur Parasetamol ... 13
2.5 Sintesis parasetamol ... 15
2.6 Mekanisme reaksi asilasi... 16
2.7 Struktur kimia 2-klorobenzoil klorida ... 17
3.1 Skema kerangka konseptual ... 27
4.1 Kerangka operasional penelitian ... 29
4.2 Sintesis dari O-(2-klorobenzoil)parasetamol ... 30
4.3 Bagan uji aktivitas ... 36
5.1 Reaksi Sintesis Senyawa O-(2-klorobenzoil)parasetamol……….. 39
5.2 Spektra Ultraviolet Parasetamol dalam Etanol……….. 40
5.3 Spektra Ultraviolet Senyawa Hasil Sintesis dalam Etanol………. 40
5.4 Spektra Inframerah Parasetamol dam pellet KBr………... 41
5.5 Spektra Inframerah senyawa hasil sintesis dalam pellet KBr………. 42
5.6 Spektra 1H-NMR Senyawa Parasetamol dengan Pelarut DMSO-D6... 42
5.7 Spektra 1H-NMR Senyawa O-(2-klorobenzoil)parasetamol dengan pelarut DMSO-D6………... 43
5.8 Kurva Hubungan antara Log Dosis dengan % Hambatan Nyeri Senyawa Parasetamol……… 47
5.9 Kurva Hubungan antara Log Dosis dengan % Hambatan Nyeri Senyawa Hasil Sintesis……….. 48
DAFTAR LAMPIRAN
Lampiran Halaman
1 Daftar Riwayat Hidup ... 60
2 Surat Pernyataan ... 61
3 Perhitungan Persentase Senyawa Hasil Sintesis ... 62
4 Perhitungan % Hambatan Nyeri ... 63
5 Hasil Analisis Anova ... 66
6 Tabel r ... 69
7 Tabel F ... 70
8 Perhitungan ED50 ... 71
9 Gambar penyuntikan intraperitoneal ... 72
Daftar pustaka
2-chlorobenzoyl chloride. 2008. Tersedia dalam bentuk : URL: http://www. merckmillipore.com, diakses tanggal 7 Januari 2013
Bresnick, S., 2003. Intisari Kimia Organik. Diterjemahkan oleh Drs. Hadiah Kontong. Jakarta : Hipokrates
Burns, M.A.C; Wells, B.G; Schwinghammer, T.L; Malone,P.M; Kolesar ,J.M; Rotschafer ,J.C; Dipiro, J.T; 2008. Pharmacotherapy Principles & Practice. New York Chicago San Francisco Lisbon London Madrid Mexico City Milan New Delhi San Juan Seoul Singapore Sydney Toronto
DepKes RI,. 1995. Farmakope Indonesia. Edisi ke-4, Jakarta : Departemen Kesehatan Indonesia
Diyah, N.W., Purwanto, B.T., Susilowati, R., 2002. Uji Aktivitas Analgesik Senyawa Asam O-(4-butilbenzoil)salisilat Hasil Sintesis Pada Mencit. Surabaya : Laporan penelitian. Lembaga Penelitian Universitas Airlangga. Domer, F.R., 1971. Animal Experimental in Pharmacology Analysis. Florida:
Charles Thomas Publisher.
Fessenden, R.J dan Fessenden, J.S., 1995. Dasar-Dasar Kimia Organik. Diterjemahkan oleh S. Maun. Jakarta : Binarupa Aksara
Fessenden, R.J dan Fessenden, J.S., 1999. Kimia Organik I. Diterjemahkan oleh A.H Pudjaatmaka. Edisi ke-3. Jakarta : Erlangga
Fessenden, R.J dan Fessenden, J.S., 1999. Kimia Organik II. Diterjemahkan oleh A.H Pudjaatmaka. Edisi ke-3. Jakarta : Erlangga
Foye. W.O, 1995. Principles of Medical Chemistry. Philadelphia: Lea and Febiger
Ganiswarna, A., 1997. Farmakologi dan Terapi. Edisi Keempat. Jakarta: Bagian Fakultas Ilmu Kedokteran Universitas Indonesia
Gringauz, A., 1997. Introduction to Medical Chemistry How Drugs Act and Why. New York:VCH.
Katzung, B.G., Parmley, W.W., 2004.Non Steroid Antiinflammatory Drugs, In: Katzung, B.G. Basic & Clinical Pharmacology, Ed. 8th, Boston: McGraw-Hill.
Keenan, W.W., Kleinfelter, D.C., & Wood, J.H., 1986. General College Chemistry. Sixth edition., England : Harper and Row. P. 220-256
Lund, W., 1994. The Pharmaceutical Codex Principles and Practice of Pharmacetics. 12th Ed., London: The Pharmaceutical Press
Martinez, V., Thakur, J.S. Mogil, Y. Tache, E.A. Mayer. 1999. Differential Effect of Chemical and Mechanical Colonic Iritation on Behavioral Pain Response to Intraperitoneal Acetic Acid in Mice. Tersedia dalam bentuk : URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov. diakses pada tanggal 26 Juni 2013
McMurry, J.,2000.Organic Chemistry. Oxford:Broke/Cole Publishing Co.
Milecky, J., 2012. Laboratory Of Organic Chemistry Natural Product and Pharmaceuticals., Poznan : UAM
Mulja, M., dan Suharman, 1995. Analisis Instrumental. Surabaya : Airlangga University Press.
Nafrialdi, R., 2009. Analgesik. In: Gunawan, G., Setiabudy, R., Nafrialdi, Elysabeth (Eds). Farmakologi dan Terapi, Ed. 5th, Jakarta: Balai Penerbit FKUI
Nurkholifah, S., Modification of Piroxicam with 4-Chlorobenzoil Chloride and The analgesic test of the synthetic compound in mice. Surabaya : Departemen Kimia Farmasi Universitas Airlangga.
Pudjono., Joyce., Cen Jung., 2002. Sintesis Dibenzoil Resorsinol dari benzoil Klorida dan Resorsinol Melalui Modifikas Metode Schotten-Baumman. Yogyakarta ; Sigma, Vol 5. No.1 P : 61-68
Rifai, M.G., 2007. Preparasi Senyawa 4-asetamidofenil-4-metilbenzoat dan Uji Aktivitas Analgesiknya pada Mencit (Mus musculus). Surabaya : Skripsi Unair
Riswiyanto, 2009. Kimia Oranik. Jakarta : Penerbit Erlangga
Saadiyah. A., Dhahir., Rasha .A., Gasam., Israa .H., Ibraheem., Rana .R., & Hamza. 2012. Synthesis Of Some A New Azo Derivative Of Paracetamol. Baghdad,Iraq : Journal of Kerbala University
Silverstein, R.M., Bassler, G.C., 1981. Spectrofotometric Identification of Organic Compound. 5th Ed., New York : John Willey and sons.
Siswandono dan Soekardjo, B. (editor), 2000. Kimia Medisinal I. Edisi ke-2. Surabaya : Airlangga University Press.
Siswandono dan Soekardjo, B. (editor), 2000. Kimia Medisinal II. Edisi ke-2. Surabaya : Airlangga University Press.
Sukandar, Y.E., Andrajati, R., Sigit, G.I., Adnyana, I.K., Setiadi, A.P., Kusnandar., 2008. ISO Farmakoterapi. Jakarta : PT. ISFI Penerbitan Susilowati, SS., Pudjono., Rehana., 2011., Pemodelan Senyawa Turunan
p-Aminofenol Sebagai Analgetik Anti-inflamasi Berdasarkan Hubungan Struktur dan Aktivitas Biologisnya. Laporan Penelitian. Yogyakarta : Fakultas Farmasi Universitas Gaja Mada Yogyakarta.
Sweetman, S., 2008. Martindale 35: The Complete Drug Reference. Britain : Pharmaceutical press, Electronic version
Tarto, D.S, 2003. A to Z Drug Facts and Comparisons. Electronic version, Book@Ovid
Tjay, T.H., dan Rhardja K., 2002. Obat-obat Penting. Ed. 4th, Jakarta: PT Elex Media Komputindo.
Vogel, A.I., 1986. A Text Book of Practical Chemistry Including Qualitative Organic Analysis. 4th Ed., London: English Book Society and Longman Green & Co Ltd.
BAB I PENDAHULUAN
1.1Latar Belakang Masalah
Nyeri merupakan perasaan yang tidak menyenangkan, subjektif dan manifestasi dari kerusakan jaringan atau gejala akan terjadinya kerusakan jaringan (Dipiro et al, 2009). Rasa nyeri merupakan isyarat bahwa adanya suatu gangguan dalam suatu jaringan seperti peradangan, infeksi, kejang otot. Rasa nyeri timbul karena adanya rangsangan mekanis atau kimiawi, yang dapat menimbulkan kerusakan pada jaringan dan melepaskan zat-zat tertentu yang dapat menstimulasi nyeri yang disebut sebagai mediator nyeri seperti bradikinin, histamin, dan prostaglandin (Tjay dan Raharja 2007).
Analgesik merupakan obat yang digunakan untuk mengurangi rasa nyeri tanpa
menurunkan kesadaran. Berdasarkan mekanisme kerja pada tingkat molekul,
analgesik dibagi menjadi dua golongan yaitu analgesik narkotik dan analgesik
non narkotik. Analgesik narkotika digunakan untuk mengurangi nyeri yang
berat sedangkan analgesik non narkotik digunakan untuk mengurangi rasa
nyeri ringan sampai sedang. Berdasarkan struktur kimianya analgesik non
narkotik dibagi menjadi dua kelompok yaitu analgesik-antipiretik dan obat
antiradang bukan steroid / non steroidal antiiflammatory drug (Siswandono
dan Soekardjo 2000).
Obat analgesik antipiretik dan obat anti inflamasi non steroid merupakan
suatu kelompok obat yang heterogen. Walaupun demikian obat-obat ini
memiliki banyak persamaan dalam efek terapi maupun efek samping
(Gunawan, 2009). Semua mempunyai kemampuan untuk menghambat
siklooksigenase (COX) sehingga akan menghambat pembentukan
prostaglandin yang merupakan mediator nyeri. Setiap efek terapi memiliki
cara kerja yang berbeda-beda.
Analgesik-antipiretik merupakan obat yang digunakan untuk
mengobati simptomatik suatu penyakit, dengan kata lain obat ini hanya
digunakan untuk meringankan gejala penyakit, tidak menyembuhkan atau
menghilangkan penyebab penyakit. Dalam pencapaian efek terapi antipiretik,
obat analgesik non narkotik bekerja dengan cara mengeliminasi panas yang
diawali dengan menvasodilatasi pembuluh darah perifer dan mobilisasi air
sehingga terjadi pengenceran darah dan pengeluaran keringat. Proses
penurunan suhu dikarenakan adanya analgesik yang mempengaruhi pusat
pengatur suhu yakni hipotalamus.
Pencapaian efek terapi analgesik, analgesik non narkotik akan
menghambat secara langsung dan selektif terhadap enzim-enzim pada system
saraf pusat (SSP) seperti siklooksigenase yang mengkatalis pembentukan
prostaglandin sehingga tidak memunculkan mediator-mediator nyeri seperti
bradikinin, histamin, serotonin, prostasiklin, prostaglandin, ion-ion hydrogen
dan kalium, yang dapat merangsang nyeri baik secara kimiawi atau mekanis
(Siswandono dan Soekardjo 2000).
Salah satu obat analgesik-antipiretik adalah parasetamol yang bekerja dengan menghambat prostaglandin secara lemah dalam jaringan perifer. Hingga saat ini parasetamol dianggap sebagai analgesik yang paling aman, banyak dipilih untuk swamedikasi (pengobatan mandiri), sering digunakan sebagai terapi tunggal atau kombinasi. Di Indonesia parasetamol digunakan sebagai analgesik dan antipiretik selain salisilat. Penggunan parasetamol dapat menimbulkan efek hepatotoksik jika digunakan secara lama (menahun). Nekrosis hati dapat terjadi pada penggunaan parasetamol dengan dosis tunggal 10-15 gram (200-250 mg/KgBB) (Gunawan, 2007).
Gambar 1.1 Struktur Parasetamol
Keamanan, efektivitas dan stabilitas obat merupakan parameter yang digunakan untuk menilai kualitas suatu obat. Salah satu upaya untuk meningkatkan hal tersebut adalah dengan modifikasi struktur utama obat. Telah dilakukan suatu modifikasi struktur golongan obat analgesik yaitu
O
N H
piroksikam yang menghasilkan 4-klorobenzoil piroksikam yang merupakan hasil reaksi antara piroksikam dengan 4-klorobenzoil klorida dengan metode
Schotten Baumman yang terbukti memiliki aktivitas yang lebih tinggi dari piroksikam. Penambahan gugus benzoil dapat meningkatkan lipofilitas sehingga dapat mempermudah proses adsorbsi obat. O-(benzoil) piroksikam merupakan suatu prodrug dalam bentuk ester, didalam akan menjadi metabolit aktif (Nurkholifah, 2010).
Untuk mendapatkan parasetamol dengan aktifitas analgesik yang tinggi
maka dilakukan modifikasi struktur parasetamol dengan 2-klorobenzoil
klorida. Adanya penambahan gugus kloro pada benzoil dimaksudkan sebagai
gugus penarik elektron yang dapat memberikan sifat elektronik yang sesuai
dalam interaksi dengan reseptor sehingga dapat meningkatkan aktivitas
analgesiknya.
Aktifitas biologis suatu senyawa dipengaruhi oleh sifat kimia fisika
senyawa, yang dapat dikelompokan menjadi tiga yaitu sifat lipofilik,
elektronik, dan sterik. Sifat lipofilik berpengaruh dalam proses absorbsi dan
proses interaksi obat dengan reseptor, sedangkan sifat sterik menentukan
keserasian interaksi molekul senyawa dengan reseptor.
Peningkatan sifat lipofilik dapat dilakukan dengan memasukkan gugus
nonpolar seperti benzoil sedangkan peningkatan reaktivitas senyawa dilakukan
dengan memasukkan substituen yang bersifat elektronegatif seperti halogen ke
cincin aromatik (Siswandono dan Soekardjo 2000).
Nilai Log P merupakan parameter penting dalam perancangan senyawa obat baru, karena sistem n-oktanol-air merupakan pelarut yang mirip dengan darah manusia. Semakin besar nilai Log P, maka kelarutan senyawa tersebut di dalam darah manusia semakin baik (Susilowati, 2011). Pada perhitungan sifat kimia fisika menggunakan ChemOffice, parasetamol memiliki log P = 0,28 dan refraksi molar = 40,25 ( , sedangkan O-(2-klorobenzoil) parasetamol memiliki nilai log P = 2,98 dan refraksi molar = 74,37
( .
meningkatan jumlah absorbsi obat, sehingga jumlah senyawa yang berinteraksi dengan reseptor akan dapat meningkat akibatnya aktivitas biologis akan meningkat pula. Peningkatan sifat elektronik juga akan memudahkan dalam absorbsi obat dan meningkatkan keserasian obat dan reseptor.
[image:18.595.141.513.276.358.2]Modifikasi parasetamol dapat dilakukan dengan subtitusi atom H gugus hidroksil pada cincin benzotiazin menghasilkan senyawa turunan O- (2-klorobenzoil)parasetamol. Sintesis dari O-(2-klorobenzoil)parasetamol dapat dilihat pada gambar 1.2.
Gambar 1.2 Sintesis dari O-(2-klorobenzoil)parasetamol
Mekanisme reaksi asilasi ini terdiri dari dua tahap yaitu : (1) Adisi nukleofil pada gugus karbonil kemudian (2) disusul dengan eliminasi ion klorida. Gugus hidroksi bertindak sebagai nukleofil, sedangkan yang bertindak sebagai elektrofil adalah atom karbon gugus karbonil 2-klorobenzoil klorida. Reaksi asilasi dilakukan dengan reaksi Schotten-Baumman yaitu sintesis yang dilakukan pada suasana basa NaOH (Fessenden dan Fessenden, 1995). Dalam penelitian ini digunakan piridin sebagai basa organik dilakukan pada suhu 0-5°C.
Senyawa yang dihasilkan kemudian di uji kemurnianya melalui penentuan titik lebur dan kromatografi lapis tipis. Identifikasi struktur dilakukan dengan spetrofotometer ultraviolet (UV-Vis), spektrofotometer inframerah (IR), dan spektrometer resonansi magnet inti (1H-NMR).
Untuk mengetahui apakah suatu senyawa memiliki aktivitas analgesik dilakukan uji analgesik. Dalam penelitian ini digunakan metode writhing test
dengan hewan coba mencit (Mus musculus) untuk menguji aktifitas analgesik karena dengan metode ini dapat diperoleh kuantitas aktivitas analgesik.
O
C l
C l O
N H
O H
O
N H
O
O C l
+
Metode ini sederhana, mudah pelaksanaanya dan pengamatanya. Aktivitas analgesik senyawa uji ditentukan berdasarkan kemampuanya menurunkan frekuensi respon nyeri yang dihitung sebagai % hambatan nyeri pada suatu dosis tertentu. Potensi analgesik senyawa uji dinyatakan dalam ED50.
1.2Rumusan masalah
Berdasarkan uraian diatas rumusan masalah pada penelitian ini adalah :
a. Apakah senyawa O-(2-klorobenzoil)parasetamol dapat dihasilkan melalui reaksi asilasi antara senyawa parasetamol dengan 2-klorobenzoil klorida dengan piridin sebagai basa organik?
b. Apakah senyawa hasil sintesis mempunyai aktivitas pada mencit (Mus muculus) dan bagaimana aktivitasnya dibanding dengan parasetamol?
1.3Tujuan penelitian
a. Menghasilkan senyawa O-(2-klorobenzoil)parasetamol melalui reaksi asilasi antara parasetamol dengan 2-klorobenzoil klorida dengan piridin sebagai basa organik.
b. Mengetahui aktivitas analgesik hasil sintesis pada mencit (Mus muculus) dan membandingkannya dengan parasetamol.
1.4Hipotesis
1. Senyawa O-(2-klorobenzoil)parasetamol dapat dihasilkan melalui reaksi asilasi antara parasetamol dengan 2-klorobenzoil klorida dengan piridin sebagai basa organik.
2. Senyawa hasil sintesis mempunyai aktivitas analgesik yang lebih besar dari pada parasetamol pada mencit (Mus muculus).
1.5Manfaat penelitian
