Simpler Score (S index) sebagai Prediktor Fibrosis Hati dan Ukuran Varises Esophagus pada Sirosis Hati
Gontar Alamsyah Siregar
Divisi Gastroentero-Hepatologi, Departemen Ilmu Penyakit Dalam, Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara / RSUP H. Adam Malik Medan
Pendahuluan
Sirosis hati adalah penyakit hati yang menahun yang difus yang ditandai dengan adanya pembentukan jaringan ikat dan usaha regenerasi nodul. Sirosis hati merupakan stadium lanjutan dari setiap penyakit hati kronik dan kondisi ini dapat mengarah pada komplikasi yang multipel akibat hipertensi portal. Pada saat didiagnosis sirosis hati sekitar 60 % pasien sirosis hati telah mengalami varises esofagus dengan berbagai derajat.1 Varises esofagus merupakan komplikasi utama yang sering muncul pada lebih dari 90% pasien sirosis hati.2 Perdarahan varises esofagus itu sendiri merupakan kondisi yang dapat mengancam nyawa yang insidensinya sekitar 5% pada pasien dengan varises esofagus yang berukuran kecil dan lebih dari 15% pada mereka yang dengan varises esofagus berukuran besar. Angka mortalitas tiap kejadian perdarahan adalah berkisar antara 10 – 20% dan angka survival 1 tahun nya hanya sekitar 63%.3,4,5,6 Insiden untuk timbulnya varises sekitar 5 % setiap tahunnya pada pasien sirosis yang tidak mengalami varises pada awalnya.1 Oleh sebab itu, skrining varises esofagus pada pasien sirosis hati sangat direkomendasikan dalam setiap konsensus.7,8,9 Metode skrining saat ini adalah tindakan endoskopi tiap 2 – 3 tahun pada tanpa varises esofagus, dan tiap 1 – 2 tahun pada mereka dengan
berperan dalam peningkatan tekanan intrahepatik, maka penanda non – invasif dari fibrosis hati dengan Simpler score (S index) telah diuji sebagai prediktor ukuran varises esofagus dan sirosis hati dengan hasil yang menjanjikan.10
Sirosis hati
Kata sirosis berasal dari kata kirrhos yang merupakan bahasa Yunani, yang berarti oranye atau kuning kecoklatan, dan osis, berarti kondisi. Istilah sirosis diperkenalkan pertama kali oleh Laennec pada tahun 1826.11,12 Definisi sirosis berdasarkan Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) adalah suatu proses difus yang ditandai dengan fibrosis dan perubahan arsitektur hati normal menjadi struktur nodul abnormal yang tidak memiliki organisasi lobular yang normal. Distorsi arsitektur hati akan menimbulkan perubahan sirkulasi mikro dan makro menjadi tidak teratur akibat penambahan jaringan ikat dan nodul tersebut.13 Banyak bentuk kerusakan hati yang ditandai fibrosis. Batasan fibrosis sendiri adalah penumpukan berlebihan matriks ekstraselular (seperti kolagen, glikoprotein, proteoglikan) dalam hati. Respon fibrosis terhadap kerusakan hati bersifat reversibel. Namun pada sebagian besar pasien sirosis, proses fibrosis biasanya tidak reversibel.11
rata prevalensi sirosis adalah 3,5% seluruh pasien yang dirawat di bangsal penyakit dalam, atau rata – rata 47,4% dari seluruh pasien penyakit hati yang dirawat. Kasus ini lebih banyak ditemukan pada kaum laki-laki dibandingkan kaum wanita dengan perbandingan 2,1 : 1 dan usia rata – rata 44 tahun (rentang usia 13 – 88 tahun) dengan kelompok terbanyak antara usia 40 – 50 tahun.14
Penyebab utama sirosis di Amerika Serikat adalah hepatitis C (26%), penyakit hati alkoholik (21%), hepatitis C plus penyakit hati alkoholik (15%), kriptogenik (18%), hepatitis B yang bersamaan hepatitis D (15%), dan penyebab lain (5%).12,15 Penyebab lain penyakit hati menahun dan sirosis : hepatitis autoimun, sirosis bilier primer, sirosis bilier sekunder (berhubungan dengan obstruksi saluran empedu ekstrahepar menahun), kolangitis sklerosing primer, hemokromatosis, penyakit Wilson, defisiensi α-1 antitripsin, penyakit granulomatosa
(contoh : sarkoidosis), penyakit glycogen storage type IV, hepatitis imbas obat (contoh : metotreksat, α-metildopa, amidaron), obstruksi aliran vena (contoh : sindrom Budd-Chiari,
penyakit veno-oklusif), gagal jantung kanan kronik dan regurgitasi trikuspid.12,15,16
Keluhan subjektif dari pasien sirosis bersifat non karateristik dan ambigu. Kelelahan dikeluhkan sekitar 60-80% pasien, gangguan tidur (mungkin disebabkan oleh gangguan irama melatonin), keluhan gangguan saluran cerna (50-60%), dan gangguan mental kadang dikeluhkan oleh pasien.17
Beberapa keluhan dan gejala yang sering timbul pada sirosis antara lain adalah: kulit berwarna kuning, rasa mudah lelah, nafsu makan menurun, gatal, mual, penurunan berat badan, nyeri perut dan mudah berdarah (akibat penurunan produksi faktor-faktor pembeku darah). 11,12,18,19
beberapa kasus timbul asites. Takikardia, hipotensi, dan sistolik murmur yang menunjukkan sirkulasi hiperdinamik juga terjadi. Spider naevi menunjukkan gangguan signifikan pada sirkulasi sistemik dan pulmoner. Murmur dapat terdengar pada area umbilical (sindroma Cruveilhier-Baumgarten). Laki-laki dapat menampakkan gejala feminisasi, sedangkan wanita menunjukkan gejala hipogonadisme.17
Pasien sirosis juga dapat mengalami keluhan dan gejala akibat komplikasi dari sirosis hatinya. Pada beberapa pasien, komplikasi ini dapat menjadi gejala pertama yang membawa pasien pergi ke dokter. Pasien sirosis dapat tetap berjalan kompensata selama bertahun-tahun sebelum berubah menjadi dekompensata. Sirosis dekompensata dapat dikenal dari timbulnya bermacam komplikasi, seperti ikterus, perdarahan varises, asites, atau ensefalopati. Ikterus terjadi karena kegagalan fungsi hati, dan pengobatan terhadap komplikasi ini biasanya mengecewakan, kecuali pasien mendapat transplantasi.11,12,15,18,19
Terjadinya fibrosis hati menggambarkan kondisi ketidakseimbangan antara produksi matriks ekstraseluler dan proses degradasinya. Sel – sel stelata yang berada dalam ruangan perisinusoidal merupakan sel penting untuk memproduksi matriks ekstraseluler. Bebera pa faktor dapat dilepas atau diproduksi oleh sel – sel hepatosit, sel – sel Kupfer, dan endotel sinusoid pada
saat terjadi kerusakan hati. Sebagai contoh : peningkatan kadar TGF - 1 dijumpai pada pasien
dengan hepatitis C kronik dan sirosis. TGF - 1 selanjutnya akan merangsang sel – sel stelata
yang aktif untuk memproduksi kolagen tipe I.13,14 Peningkatan deposisi kolagen dalam ruang Disse ( ruang antara hepatosit dan sinusoid) dan pengurangan ukuran fenestra endotel akan menimbulkan kapilarisasi sinusoid. Sel – sel stelata yang aktif juga mempunyai sifat konstriksi.
Varises esofagus
Penderita sirosis hati yang memiliki varises esofagus yang besar akibat hipertensi portal beresiko 25 % - 35 % mengalami perdarahan serta 15 % - 20 % beresiko kematian pada setiap episode perdarahan. Tingkat kematian bergantung kepada keadaan umum pasien dan beratnya perdarahan.11 Varises esofagus merupakan kolateral portosistemik yang terbentuk setelah adanya dilatasi saluran pembuluh darah vena mulai dari distal esofagus akibat hipertensi portal. Varises esofagus sering terjadi pada 2 – 5 cm distal dari esofagus.20
Varises gastroesofageal tampak pada sekitar 50% pasien sirosis.8 Pada saat sirosis pertama kali didiagnosis, varises tampak pada 30 – 40% pasien stadium kompensata dan pada 60% pasien stadium dekompensata.21 Pada pasien sirosis tanpa varises saat pemeriksaan endoskopi pertama kali, insidensi tahunan terbentuknya varises yang baru rata – rata 7% (berkisar antara 5 – 10% per tahun).22.23.24 Setelah terbentuknya varises, ukuran varises akan bertambah dari kecil sampai besar sebelum akhirnya ruptur dan berdarah. Progresi dari varises ukuran kecil hingga menjadi besar masih kontroversial, namun menunjukkan angka laju progresi varises yang berkisar antara 5 – 30% per tahun.22,23,24,25 Perdarahan varises pertama memiliki angka insidensi sekitar 4% per tahun, dan resiko ini meningkat menjadi 15% per tahun pada pasien dengan varises ukuran medium sampai besar. Insidensi perdarahan ulang berkisar antara 30 – 40% pada 6 minggu pertama.24
meningkatkan tekanan pada dinding varises. Perdarahan varises disebabkan ruptur terjadi ketika bertambahnya ketegangan maksimal pada dinding varises.26 Diameter pembuluh darah merupakan salah satu penentu tekanan variseal. Pada tekanan yang sama, pembuluh darah dengan diameter besar akan ruptur sedangkan pembuluh darah dengan diameter kecil tidak akan ruptur. Selain diameter pembuluh darah, salah satu penentu tekanan padan dinding varises adalah tekanan di dalam varix yang berkaitan langsung dengan HVPG. Oleh karena itu, penurunan HVPG seharusnya memicu penurunan tekanan pada dinding varises sehingga mengurangi resiko ruptur. Perdarahan varises tidak akan terjadi ketika HVPG diturunkan menjadi < 12 mmHg, dan resiko perdarahan ulang juga menurun secara signifikan dengan penurunan HVPG lebih dari 20% nilai awal.8 Faktor lain yang juga sangat konsisten dengan progresi varises adalah klasifikasi keparahan penyakit hati berdasarkan skor Child – Pugh, dan tampilan red wale marks (didefinisikan sebagai venula yang membesar dan memanjang pada permukaan varises) pada saat pemeriksaan endoskopi awal. 8,23,27
Pemeriksaan esophagogastroduodenoscopy (EGD) merupakan gold standar dalam mendiagnosis varises.8 Konsensus saat ini menyatakan bahwa setiap pasien sirosis seharusnya menjalani skrining varises dengan endoskopi pada saat diagnosis. Tujuan dari skrining varises esofagus adalah untuk mendeteksi pasien yang memerlukan terapi profilaksis. Pemeriksaan endoskopi sebaiknya diulang setelah 2 – 3 tahun kemudian pada pasien tanpa varises pada saat endoskopi pertama. Berdasarkan angka laju progresi besar varises yang berkisar 10 – 15 % per tahun, endoskopi sebaiknya diulang setiap 2 tahun pada pasien dengan varises yang kecil. Pada pasien dengan sirosis yang dekompensata atau tampak red wale marks pada endoskopi, interval pemeriksaan endoskopi tiap 1 tahun sangat direkomendasikan.7,8,9,23,24,25
Gambar 2. Guideline diagnosis varises esofagus.26
Research Society for Portal Hypertension merancang sistem klasifikasi yang kompleks untuk menggambarkan varises esofagus, sistem ini menggambarkan varises berdasarkan warna, ukuran, bentuk, lokasi, dan stigmata.28
Gambar 3. Sistem klasifikasi varises esofagus (Japanese Research Society for Portal Hypertension).28
Diagnosis Non – endoskopi varises esofagus
[image:8.612.109.364.266.441.2]invasif yang berhubungan dengan hipertensi portal, yang dapat mengidentifikasi adanya varises esofagus pada penderita sirosis hati.
Berdasarkan konsep bahwa perkembangan hipertensi portal akibat dari fibrosis hati yang merupakan faktor kontribusi penting terhadap peningkatan resistensi hepatik, marker serum non – invasif dari fibrosis hati telah diuji sebagai prediktor varises esofagus pada pasien sirosis
dengan hasil yang menjanjikan. Beberapa tes yang sebelumnya divalidasi sebagai prediktor fibrosis hati seperti : APRI, Fib – 4, Forns index, dan Lok score dapat digunakan untuk memprediksi adanya varises esofagus.29,30 Pada salah satu studi dilakukan prediksi fibrosis hati dengan menggunakan Simpler score (S index) dan dibandingkan dengan marker serum non – invasif lainnya, ternyata didapati hasil bahwa Simpler score (S index) memiliki korelasi yang lebih tinggi terhadap fibrosis hati dibandingkan dengan marker non – invasif lainnya.31
Simple score (S index)
Simple score (S index) merupakan petanda fibrosis hati noninvasif, pertama kali dikemukakan oleh Kun Zhou, dkk, sebagai tes laboratorium rutin dalm memprediksi fibrosis hati pada pasien dengan hepatitis B kronik. Simple score (S index) menggunakan variabel GGT (Gamma-Glutamyl Transferase), albumin, dan jumlah trombosit (platelet). Rumus untuk menghitung skor adalah:31
Unit dalam formula: GGT, IU/L; PLT, 109/L; ALB, g/L.
Pada penelitian Kun Zhou, dkk dinyatakan cut-off value dari S index adalah sebagai berikut:
Tabel 1. Nilai cut off S index berdasarkan penelitian.31
Significant Fibrosis
(F2-4)
Absence Presence
S index < 0,1 ≥ 0,5
Advanced Fibrosis
(F3-4)
Absence Presence
S index < 0,2 ≥ 0,6
Cirrhosis
(F4)
Absence Presence
S index < 0,3 ≥ 1,5
dalam memprediksi sirosis, AUROCs adalah 0.936 (Hui model), 0.890 (S index), 0.888 (Forns score), 0.872 (SLFG model), 0.836 (Fibrometer), 0.790 (APRI) dan 0.780 (Hepascore).31
Pada penelitian Kun, dkk dinyatakan bahwa pada umumnya model noninvasif dapat dibagi atas 2 jenis, yakni model yang hanya mencakup tes rutin sederhana (S index, Hui model, Forns score dan APRI) dan model yang mencakup tes spesial seperti HA/ asam hialuronat da n A2M/ alfa 2 makroglobulin (SLFG model, Fibrometer dan Hepascore). Secara kasar dapat dinyatakan bahwa model dengan tes spesial akan memiliki AUROC yang lebih tinggi dibandingkan tes sederhana, terutama dalam mengidentifikasi significant fibrosis. Namun pada model yang dikonstruksikan pada pasien hepatitis B kronik didapatkan hasil yang lebih superior bila dibandingkan dengan model lainnya.31
Pada studi yang dilakukan Sahat H., Simpler Score dengan nilai cut – off > 0,9558 mampu mengidentifikasi ada varises esofagus yang berukuran besar secara endoskopi sedangkan nilai cut – off ≤ 0,9558 mampu mengidentifikasi ada varises esofagus yang berukuran kecil secara endoskopi. Nilai prediktif Simpler score cut – off > 0,9558 dalam mendiagnosis varises esofagus berukuran besar didapati sensitifitas 80,4 %, spesifisitas 80 %, PPV 89,13 %, NPV 66,6 %, dan memiliki AUROC 0,876. Sedangkan, nilai prediktif Simpler score cut – off 0,9558
dalam mendiagnosis varises esofagus berukuran kecil yaitu dengan sensitifitas 80 %, spesifisitas 80,4 %, PPV 66,6 %, NPV 89,13 %.32
Kesimpulan
skrening saat ini merupakan metode yang invasif dan kurang dapat diterima oleh pasien serta biayanya mahal. Simpler score (S index) dapat menjadi prediktor ukuran varises esofagus dan sirosis hati dengan hasil yang menjanjikan dan berbiaya murah.
Daftar pustaka
1. Eyal Ashkenazi MD, Yulia Kovalev MD and Eli Zuckerman MD. Evaluation and Treatment of Esophageal Varices in the Cirrhotic Patient IMAJ 2013; 15 : 109-115.
2. Jensen DM. Endoscopic screening for varices in cirrhosis: findings, implications, and outcomes. Gastroenterology 2002; 122:1620-1630
3. D’Amico G, Criscuoli V, Fili D, Mocciaro F, Pagliaro L. Metaanalysis of trials for variceal bleeding. Hepatology 2002; 36:1023-1024
4. Carbonell N, Pauwels A, Serfaty L, Fourdan O, Lévy VG, Poupon R. Improved survival after variceal bleeding in patients with cirrhosis over the past two decades. Hepatology 2004; 40:652–659
5. Chalasani, N., C. Kahi. 2003. Improved patient survival after acute variceal bleeding : a multicenter, cohort study. Am J Gastroenterol 98(3):653–659
6. Stokkeland K, Brandt L, Ekbom A, Hultcrantz R. Improved prognosis for patients hospitalized with esophageal varices in Sweden 1969–2002. Hepatology 2006; 43:500-505 7. de Franchis R. Evolving consensus in portal hypertension. Report of the Baveno IV
consensus workshop on methodology of diagnosis and therapy in portal hypertension. J Hepatol 2005; 43:167-176
9. de Franchis R. Revising consensus in portal hypertension: report of the Baveno V consensus workshop on methodology of diagnosis and therapy in portal hypertension. J Hepatol 2010; 53:762-768
10. Sebastiani G, Tempesta D, Fattovich G, et al. Prediction of oesophageal varices in hepatic cirrhosis by simple serum noninvasive markers: Results of a multicenter, large-scale study. J Hepatol 2010; 53:630-638
11. Cheney CP, Goldberg EM, Chopra S. Cirrhosis and portal hypertension : an overview. In : Friedman LS and Keeffe EB, eds.Handbook of Liver Disease. 2nd ed. China, Pa : Churchill Livingstone; 2004: 125-138
12. Wolf DC. Cirrhosis of the Liver. eMedicine Specialities. 29 Nov 2012. http://www.emedicine.com/med/topic3183.htm
13. Suk TK. Revision and update on clinical practice guideline for liver cirrhosis. The Korean Journal of Hepatology 2012; 18:1-21
14. Hernomo K. Pengelolaan perdarahan masif varises esofagus pada sirosis hati. Thesis. Airlangga University Press, Surabaya. 1983
15. Garcia-Tsao D, Wongcharatrawee S. (VA Hepatitis C Resource Center Program). Treatment of patients with cirrhosis and portal hypertension literature review and summary of recommended interventions. Version 1 (October 2003). www.va.gov/hepatitisc
16. Benvegnu L, Gios M, Bocato S et.al. Natural history of compensated viral cirrhosis a prospective study on the incidence and hierarchy of major complications. Gut 2004; 53:744-749
17. Kuntz, Erwin., Kuntz, Han-Dieter. 2008. Hepatology : Textbook And Atlas. Germany : springer medizin verlag heilderberg
18. Lee D. Cirrhosis of the Liver. MedicineNet.com, Jan 2005. http://www.medicinenet.com/cirrhosis/article.htm
19. Erlingen S, Benhamou JP. Cirrhosis : clinical aspect. In : Oxford Textbook of Clinical Hepatology, Vol 1, 2nd ed.Hong Kong, Pa: Oxford Medical Publications; 1999:629-44 20. Sharara AI, Rockey DC. Gastroesophageal Variceal Hemoorhage. N Engl J Med 2001;
21. Groszmann RJ, Garcia-Tsao G, Bosch J, Grace ND, Burroughs AK, Planas R, Escorsell A, Garcia-Pagan JC, Patch D, Matloff DS, Gao H, Makuch R. B-blockers to prevent gastroesophageal varices in patients with cirrhosis. N Engl J Med 2005; 353: 2254-2261 22. Merkel C, Marin R, Angeli P, et al. A placebo-controlled clinical trial of nadolol in the
prophylaxis of growth of small esophageal varices in cirrhosis. Gastroenterology 2004;127:476–484
23. Merli M, Nicolini G, Angeloni S, et al. Incidence and natural history of small esophageal varices in cirrhotic patients. J Hepatol 2003;38:266–272
24. Bosch J et al. Portal Hypertension and Gastrointestinal Bleeding .Seminars in liver disease/volume 28, number 1, 2008
25. De Franchis R. Evaluation and follow-up of patients with cirrhosis and oesophageal varices. J Hepatol 2003;38:361–363
26. Dite P et al. Esophageal varices. World Gastroenterology Organisation practice guideline: June 2008
27. D’Amico G, de Franchis R. Upper digestive bleeding in cirrhosis: post-therapeutic outcome
and prognostic indicators. Hepatology 2003;38:599–612
28. Idezuki Y: General rules for recording endoscopic findings of esophagogastric varices. (1991). Japanese Society for Portal Hypertension. World J Surg 19:420-422, 1995
29. Sebastiani, G., D. Tempesta, G. Fattovich, L. Castera, P. Halfon. 2010. Prediction of oesophageal varices in hepatic cirrhosis by simple serum noninvasive markers: Results of a multicenter, large-scale study. J Hepatol 53(4):630-638
30. Stefanescu, H., M. Grigorescu, M. Lupsor, A. Maniu, A. Crisan, B. Procopet, D. Feier, R. Badea. 2011. A New and Simple Algorithm for the Noninvasive Assessment of Esophageal Varices in Cirrhotic Patients Using Serum Fibrosis Markers and Transient Elastography. J Gastrointestin Liver Dis. 20(1):57-64
31. Kun, Z., Chun, F.G., Yun, P.Z., Hai, L.L., Rui, D.Z., Jian, C.X. et al. Simpler Score of Routine Laboratory Tests Predicts Liver Fibrosis in Patients with Chronic Hepatitis B. Journal of Gastroenterology and Hepatology.2010; 96(4):1569-77
