KORELASI KADAR ESTRADIOL DAN KADAR LEPTIN
DENGAN PROFIL LIPID PADA WANITA OBESITAS,
OVERWEIGHT
DAN BERAT BADAN NORMAL
DI KOTA BANDA ACEH
TESIS
Oleh
YULIA FITRI
127008005
PROGRAM STUDI MAGISTER ILMU BIOMEDIK
FAKULTAS KEDOKTERAN
Telah Diuji
Pada Tanggal : 20 Januari 2015
PANITIA PENGUJI TESIS
Ketua : dr. Gino Tann , Ph.D Anggota : 1. dr. Rusdiana, M.Kes
PERNYATAAN
KORELASI KADAR ESTRADIOL DAN LEPTIN DENGAN PROFIL
LIPID PADA WANITA OBESITAS, OVERWEIGHT DAN
BERAT BADAN NORMAL DI KOTA BANDA ACEH
TESIS
Dengan ini saya menyatakan bahwa dalam tesis ini tidak terdapat karya yang pernah diajukan untuk memperoleh gelar Magister Ilmu Biomedik di suatu perguruan tinggi, dan sepanjang pengetahuan saya juga tidak terdapat karya atau pendapat yang pernah ditulis atau diterbitkan oleh orang lain, kecuali yang secara tertulis diacu dalam naskah ini dan disebutkan dalam daftar pustaka.
Medan, Januari 2015
ABSTRAK
KORELASI KADAR ESTRADIOL DAN KADAR LEPTIN DENGAN
PROFIL LIPID PADA WANITA OBESITAS, OVERWEIGHT DAN BERAT
BADAN NORMAL DIKOTA BANDA ACEH
Disusun Oleh : Yulia Fitri
Latar Belakang: Prevalensi obesitas pada wanita lebih tinggi dibanding pria. Obesitas berhubungan dengan resistensi hormon leptin yang menyebabkan terjadinya hipertrigliseridemia sebagai gambaran gangguan metabolisme lipid. Hormon Estradiol juga berperan penting dalam metabolisme energy dan pengendalian berat badan. Defisiensi estradiol menyebabkan gangguan metabolisme lipid yang merupakan factor resiko CVD. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui korelasi kadar estradiol dan kadar leptin dengan profil lipid pada wanita obesitas, overweight dan berat badan normal di Kota Banda Aceh.
Metode: penelitian : case control terhadap 75 wanita berusia 20-40 tahun yang dibagi menjadi tiga kelompok (obesitas, overweight dan berat badan normal ) dilakukan di Kota Banda Aceh dengan tehnik purposive sampling. Darah sampel diambil pada vena cubiti dan diperiksa kadar estradiol,leptin dan profil lipid. Analisis data dilakukan secara univariat dan bivariat.
Hasil Penelitian : Kadar estradiol kelompok normal lebih tinggi dibandingkan obesitas (P= 0,045), Leptin kelompok obesias lebih tinggi dibanding normal dan overweight (p=0,000), Perbedaan total cholesterol, LDl dan HDL antar kelompok tidak signifikan (P>0,05). Trigliserida kelompok obesitas lebih tinggi dibanding kelompok normal (p=0,007).Estradiol berkorelasi negative dengan kolesterol LDL pada kelompok normal (p= 0,047). Leptin berkorelasi negative dengan HDL (p=0,043) dan berkorelasi positif dengan LDL (p=0,037), tidak ditemukan korelasi yang signifikan antara estradiol dan leptin.
Kesimpulan : Kadar estradiol pada kelompok normal lebih tinggi dibanding kelompok obesitas. Kadar leptin pada kelompok obesitas lebih tinggi dibanding normal, trigliserida pada kelompok obesitas dan overweight lebih tinggi dibandingkan normal. Kadar leptin berkorelasi negative dengan HDL dan berkorelasi positif dengan LDL. Hal ini menunjukkan peran estradiol dan leptin dalam gangguan metabolisme lipid pada wanita obesitas dan overweight.
ABSTRACT
THE CORRELATION ESTRADIOL AND LEPTIN LEVELS WITH LIPID PROFILE ON OBESE, OVERWEIGHT AND NORMAL WEIGHT
WOMAN IN BANDA ACEH
Background: The prevalence of obesity at woman was higher than man. Obesity related to leptin resistance that causes hipertrigliseridemia that known as an overview of lipid metabolism disorders. Estradiol hormone also played an important role in energy metabolism and weight control. Deficiency of estradiol caused disorder of lipid metabolism that which a risk factor of CVD. The aim of this study was to investigate the correlation between estradiol, leptin levels and lipid profile on woman with obesity, overweight, and normal weight in Banda Aceh, 2014.
Method: This case control study of 75 20-40 years old women who were divided in three groups (obese, overweight, and normal weight) was performed at Banda Aceh. by purposive sampling technique. Blood Sample were taken from cubital vein and examined estradiol leptin and lipid profiles levels. The data was analyzed univariately and bivariately
Result : Estradiol levels of normal group was higher than obese group (P= 0,045). Leptin of obese group was higher than normal and overweight group (p= 0,000). Differences of total cholesterols, LDL and HDL among groups were not significant (P>0,05). Trigliserida of obese group was higher than normal (p=0,007).Estradiol levels negatively correlate with LDL cholesterol at normal group (p= 0,047). Leptin negatively correlate with HDL (p=0,043) and positively correlate with LDL (p=0,037). No significant correlation between estadiol and Leptin.
Conclusion:Estradiol levels at normal group was higher than obese group. Leptin levels at obese group was higher than normal group. Trigliserida at obese and overweight group were higher than normal group. Leptin level is negatively correlate with HDL and positively correlate with LDL. The data shown the role of estradiol and leptin in lipid metabolism disturbance in obesity and overweight women.
KATA PENGANTAR
Puji dan syukur penulis sampaikan kepada Allah SWT,yang telah memberi rahmat dan hidayahnya sehingga penulis dapat menyelesaikan penelitian dan menyusun tesis yang berjudul korelasi Kadar Estradiol dan Kadar Leptin dengan Profil Lipid pada Wanita Obesitas, Overweight dan Berat Badan Normal di Kota Banda Aceh. Banyak hambatan dan kendala yang penulis hadapi dalam menyelesaikan penelitian dan penyusunan tesis ini, namun berkat do’a, dukungan, bimbingan, kesabaran dan pengertian dari berbagai pihak akhirnya penulis dapat menyelesaikan tesis ini.
Tesis ini merupakan salah satu syarat untuk menyelesaikan pendidikan untuk mengambil gelar master pada Program Studi Magister Ilmu Biomedik Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara.
Dengan penuh ketulusan, pada kesempatan ini penulis mengucapkan terima kasih kepada :
1. Dr. Yahwardiah Siregar, PHD Ketua Program Studi Magister Biomedik Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara beserta seluruh dosen dan pegawai Program Studi Magister Biomedik yang telah membantu penulis dalam masa pendidikan.
2. Dr. Gino Tann,PhD dan dr. Rusdiana, M. Kes selaku pembimbing tesis yang telah meluangkan waktunya dan selalu sabar dalam memberikan bimbingan dan arahan hingga terselesaikan tesis ini.
3. dr. Santi Safril, SpPD-KEMD dan dr. Nelly Elfrida Samosir , SpPK selaku pembanding yang telah memberi saran, kritikan dan masukan untuk kesempurnaan tesis ini.
4. Seluruh laboran dan staf Laboratorium Klinik RSUD Meuraxa Kota Banda Aceh dan Spektrum International Medan atas bantuan yang diberikan selama melakukan penelitian.
5. Teman-teman seangkatan mahasiswa Magister Ilmu Biomedik Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara.
Penulis menyadari bahwa tesis ini masih jauh dari kesempurnaan, karena itu penulis dengan senang hati menerima kritikan dan saran demi sempurnanya tesis ini. Semoga tesis ini bermanfaat bagi kita semua.
Medan, Januari 2015
CURICULUM VITAE
Nama : Yulia Fitri
Jenis kelamin : Perempuan
Tempat /Tanggal Lahir : Banda Aceh, 1 Juli 1883
Agama : Islam
Alamat : Jln. Tandi Lr. Toke Haji No.2 Neusu Aceh, Banda Aceh
No. Hp : 085260275807
Pekerjaan : Staf Pengajar Jurusan Kebidanan Poltekkes Aceh
Identitas Keluarga
Ayah : Djaribun Sekedang Spd
Ibu : Darmaini Hs Spd
Suami : dr. Hidayat
Anak : 1. Dhiyaul Akbar
2. Rahadatul Aisha
Riwayat Pendidikan
Tahun 1990-1996 : SDN 56 Kota Banda Aceh Tahun 1996-1998 : SLTPN 10 Kota Banda Aceh Tahun 1998-2001 : SPK Depkes RI Banda Aceh Tahun 2001-2004 : DIII Kebidanan Poltekkes Aceh Tahun 2008-2009 : DIV Bidan Pendidik Poltekkes Aceh
DAFTAR ISI
2.5 Hubungan Leptin, Estrogen dan Profil Lipid pada Obesitas .. 37
4.1.1 Karakteristik Umum Sampel Penelitian ... 73
4.1.2 Analisis Deskriptif ... 73
4.1.3 Analisis Bivariat ... 77
4.1.4 Analisis Korelatif ... 85
4.2 Pembahasan ... 87
4.2.1 Gambaran Umum IMT, Lingkar pinggang dan Lemak Sub Cutan ... 87
4.2.2 Analisis deskriptif Kadar Estradiol, Leptin dan Profil Lipid ... 55
4.2.3 Perbedaan Kadar Estradiol ... 90
4.2.4 Perbedaan Kadar Leptin ... 92
4.2.5 Perbedaan Profil Lipid ... 95
4.2.6 Korelasi Estradiol dan Profil Lipid ... 99
4.2.7 Korelasi Kadar Leptin dan Profil Lipid ... 100
4.2.8 Korelasi Kadar Estradiol dan Kadar Leptin... 102
BAB V PENUTUP ... 103
5.1 Kesimpulan ... 103
5.2 Saran ... 104
DAFTAR PUSTAKA
DAFTAR TABEL
Halaman
Tabel 2.1. Klasifikasi berat badan menurut kriteria WHO di regio Eropa
(1998) ... 12
Tabel 2.2. Klasifikasi berat badan berdasarkan kriteria di regio Asia WHO (2000) ... 13
Tabel 2.3 Ukuran lingkar pinggang berdasarkan etnis (IDF,2006) ... 13
Tabel 2.4. Kadar lipid serum normal menurut NCEP ATP III (2000) ... 35
Tabel 3.1. Defenisi Operasional ... 43
Tabel 3.2. Jadwal pelaksanaan kegiatan penelitian ... 72
Tabel 4.1. Analisis deskriptif IMT, Lingkar Pinggang dan lemak Subcutan ... 73
Tabel 4.2. Analisis deskriptif IMT, Lingkar Pinggang dan lemak Subcutan (Hasil transformasi data) ... 74
Tabel 4.3. Analisis deskriptif kadar estradiol,leptin dan profil lipid ... 75
Tabel 4.4. Analisis deskriptif mulitple of median estradiol ... 76
Tabel 4.5. Analisis perbedaan kadar estradiol ... 77
Tabel 4.6. Analisis perbedaan kadar leptin ... 78
Tabel 4.7. Analisis perbedaan kadar total cholesterol ... 79
Tabel 4.8. Analisis perbedaan kadar HDL ... 81
Tabel 4.9. Analisis perbedaan kadar LDL ... 82
Tabel 4.10. Analisis perbedaan kadar Trigliserida ... 83
Tabel 4.11. Analisis korelatif kadar estradiol dengan profil lipid ... 85
Tabel 4.12. Analisis korelatif kadar leptin dengan profil lipid ... 86
DAFTAR GAMBAR
Halaman
Gambar 1.1. Proporsi perempuan obese berdasarkan IMT usia > 18 tahun
(Riskesdas,2013) ... 5
Gambar 1.2. Prevalensi obese sentral usia > 15 tahun (Riskesdas,2013) ... 5
Gambar 2.1. Wanita dengan steatopygia ... 11
Gambar 2.2. Adiposity dan regulasi leptin di jaringan adiposa ... 16
Gambar 2.3. Struktur reseptor leptin (ObR) ... 18
Gambar 2.4 Jalur aktivasi intraseluler ... 20
Gambar 2.5. Jalur neohormonal dan homeostasis energi ... 21
Gambar 2.6. Perbandingan respon biologis leptin pada kadar tinggi dan rendah ... 22
Gambar 2.7 Patogenesis obesitas ... 24
Gambar 2.8 Diafragmatis struktur domain nuclear reseptor ... 27
Gambar 2.9 Jalur molekuler mekanisme regulasi aksi ERS ... 29
Gambar 2.10 Adiposopati dalam keadaan puasa dan kontribusinya terhadap pola lipid ... 37
Gambar 2.11 Hubungan adiposopathy, diabetes mellitus tipe 2, hipertensi, dislipidemia dan aterosklerosis ... 37
Gambar 2.12 Target umum estrogen dan leptin di nucleus hipotalamus ... 37
Gambar 2.13 Model perpaduan sinyal leptin dan estrogen di hipothalamus 40 Gambar 4.1 Perbedaan kadar estradiol pada kelompok obesitas,overweight dan berat badan normal ... 78
Gambar 4.2 Perbedaan kadar leptin pada kelompok obesitas,overweight dan berat badan normal ... 79
Gambar 4.3 Perbedaan kadar total cholesterol pada kelompok obesitas,overweight dan berat badan normal ... 80
Gambar 4.4 Perbedaan kadar HDL pada kelompok obesitas,overweight dan berat badan normal ... 82
Gambar 4.5 Perbedaan kadar LDL pada kelompok obesitas,overweight dan berat badan normal ... 83
DAFTAR LAMPIRAN
Lampiran 1. Lembar Ethical Clearance
Lampiran 2. Lembaran Penjelasan Penelitian Kepada Calon Subjek Penelitian Lampiran 3. Lembaran Informed Consent
Lampiran 4. Surat keterangan Telah Selesai Penelitian Lamipran 5. Lembar Output SPSS
DAFTAR SINGKATAN
AA : Wanita Africa America
ACAT : Acyl KoA Cholesterol Asiltranferase AF1 : Ligan Dependent Activation Function 1 AF2 : Ligan Dependent Activation Function 2 AGRP : Agouti Related Peptide
ARC : Nucleus Arcuata
BB : Berat Badan
CA : Wanita Non Hispanik Caucasian CETP : Cholesteryl Ester Transfer Protein CNS : Central Nervous System
DBD : DNA Binding Domain DMT2 : Diabetes Mellitus Type 2 ER : Reseptor Estrogen
ERE : Estrogen Responsive Elemen BMI : Body Mass Indeks
CART : Cocain and Amphetamine Regulated Transcript CNS : Central Nervous System
CSF : Cerebrospinal Fluid
E1 : Estron
E2 : Estradiol
E3 : Estriol
FAS : Fatty Acid Synthase
ERK : Extra Sellular Regulated Kinase HDL-C : High Density Lipoprotein Cholesterol HFD : High Fat Diet
IDF : International Diabetes Federation JAK : Jalur Janus Kinase
LDL-C : Low Density Lipoprotein Choleterol LHA : Lateral Hypothalamic Area
LPL : Lipoprotein Lipase
MAPK : Mitogen Activated Protein Kinase MCH : Melanin Concentrating Hormone MoM : Multiple of Median
NR3A1 : Reseptor Estrogen α/ER α NR3A2 : Reseptor Estrogen β/ERβ NPY : Neuropeptida Y
OB-R : Reseptor Leptin
PI3K : Phosphoinositide 3 Kinase PJK : Penyakit Jantung Koroner POMC : Proopiomelanocortin
PPAR : Peroxixome proliferator Activated Receptor PVN : Nucleus Paraventricular
P450 : Sitokrom P-450 Aromatase
SCD1 : Stearoyl Coenzyme A (COA) Desaturase 1
SH2 : SRC Homolog 2
SOCS : Suppressor of Cytokine Signaling SRB1 : Scavenger Receptor Type 1
SREP1C : Sterol Regulatory Element Binding Protein 1 STAT : Sinyal Tranducer and Activator Transcription
TB : Tinggi Badan
TC : Total Cholesterol
ABSTRAK
KORELASI KADAR ESTRADIOL DAN KADAR LEPTIN DENGAN
PROFIL LIPID PADA WANITA OBESITAS, OVERWEIGHT DAN BERAT
BADAN NORMAL DIKOTA BANDA ACEH
Disusun Oleh : Yulia Fitri
Latar Belakang: Prevalensi obesitas pada wanita lebih tinggi dibanding pria. Obesitas berhubungan dengan resistensi hormon leptin yang menyebabkan terjadinya hipertrigliseridemia sebagai gambaran gangguan metabolisme lipid. Hormon Estradiol juga berperan penting dalam metabolisme energy dan pengendalian berat badan. Defisiensi estradiol menyebabkan gangguan metabolisme lipid yang merupakan factor resiko CVD. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui korelasi kadar estradiol dan kadar leptin dengan profil lipid pada wanita obesitas, overweight dan berat badan normal di Kota Banda Aceh.
Metode: penelitian : case control terhadap 75 wanita berusia 20-40 tahun yang dibagi menjadi tiga kelompok (obesitas, overweight dan berat badan normal ) dilakukan di Kota Banda Aceh dengan tehnik purposive sampling. Darah sampel diambil pada vena cubiti dan diperiksa kadar estradiol,leptin dan profil lipid. Analisis data dilakukan secara univariat dan bivariat.
Hasil Penelitian : Kadar estradiol kelompok normal lebih tinggi dibandingkan obesitas (P= 0,045), Leptin kelompok obesias lebih tinggi dibanding normal dan overweight (p=0,000), Perbedaan total cholesterol, LDl dan HDL antar kelompok tidak signifikan (P>0,05). Trigliserida kelompok obesitas lebih tinggi dibanding kelompok normal (p=0,007).Estradiol berkorelasi negative dengan kolesterol LDL pada kelompok normal (p= 0,047). Leptin berkorelasi negative dengan HDL (p=0,043) dan berkorelasi positif dengan LDL (p=0,037), tidak ditemukan korelasi yang signifikan antara estradiol dan leptin.
Kesimpulan : Kadar estradiol pada kelompok normal lebih tinggi dibanding kelompok obesitas. Kadar leptin pada kelompok obesitas lebih tinggi dibanding normal, trigliserida pada kelompok obesitas dan overweight lebih tinggi dibandingkan normal. Kadar leptin berkorelasi negative dengan HDL dan berkorelasi positif dengan LDL. Hal ini menunjukkan peran estradiol dan leptin dalam gangguan metabolisme lipid pada wanita obesitas dan overweight.
ABSTRACT
THE CORRELATION ESTRADIOL AND LEPTIN LEVELS WITH LIPID PROFILE ON OBESE, OVERWEIGHT AND NORMAL WEIGHT
WOMAN IN BANDA ACEH
Background: The prevalence of obesity at woman was higher than man. Obesity related to leptin resistance that causes hipertrigliseridemia that known as an overview of lipid metabolism disorders. Estradiol hormone also played an important role in energy metabolism and weight control. Deficiency of estradiol caused disorder of lipid metabolism that which a risk factor of CVD. The aim of this study was to investigate the correlation between estradiol, leptin levels and lipid profile on woman with obesity, overweight, and normal weight in Banda Aceh, 2014.
Method: This case control study of 75 20-40 years old women who were divided in three groups (obese, overweight, and normal weight) was performed at Banda Aceh. by purposive sampling technique. Blood Sample were taken from cubital vein and examined estradiol leptin and lipid profiles levels. The data was analyzed univariately and bivariately
Result : Estradiol levels of normal group was higher than obese group (P= 0,045). Leptin of obese group was higher than normal and overweight group (p= 0,000). Differences of total cholesterols, LDL and HDL among groups were not significant (P>0,05). Trigliserida of obese group was higher than normal (p=0,007).Estradiol levels negatively correlate with LDL cholesterol at normal group (p= 0,047). Leptin negatively correlate with HDL (p=0,043) and positively correlate with LDL (p=0,037). No significant correlation between estadiol and Leptin.
Conclusion:Estradiol levels at normal group was higher than obese group. Leptin levels at obese group was higher than normal group. Trigliserida at obese and overweight group were higher than normal group. Leptin level is negatively correlate with HDL and positively correlate with LDL. The data shown the role of estradiol and leptin in lipid metabolism disturbance in obesity and overweight women.
BAB I
PENDAHULUAN
1.1Latar Belakang
Meningkatnya prevalensi obesitas merupakan masalah kesehatan utama diseluruh dunia (Park & Kim,2012). Sekitar 2,8 juta orang dewasa meninggal setiap tahun terkait dengan kelebihan berat badan dan obesitas. Secara keseluruhan lebih dari 10% dari populasi orang dewasa di dunia menderita obesitas, dan hampir 300 juta adalah wanita (WHO,2013). Di Indonesia, angka obesitas terus meningkat. Berdasarkan Riskesdas (2013), pada laki-laki dewasa terjadi peningkatan dari 13,9% pada tahun 2007 menjadi 19,7 % pada tahun 2013. Sedangkan pada wanita dewasa terjadi kenaikan yang sangat ekstrim mencapai 18,1 %. Dari 14,8% pada tahun 2007 menjadi 32,9 % pada tahun 2013 (Riskesdas,2013).
Obesitas memiliki etiologi multifaktorial yang melibatkan genetic, metabolisme, budaya, factor psikosoial dan perubahan gaya hidup yang mengakibatkan peningkatan asupan makanan dan berkurangnya pengeluaran energy (Fontaine et al,2003; Sebastian, 2012) sehingga mengakibatkan akumulasi kelebihan lemak tubuh (PHE,2014).
al,2012). Penyakit kardiovaskular juga merupakan 29,7% penyebab kematian wanita di Canada pada tahun 2008 (Heart and Stroke Foundation,2011). Hampir 37% penyebab kematian perempuan di Amerika disebabkan oleh penyakit kardiovaskular termasuk stroke, penyakit jantung koroner (PJK) dan penyakit kardiovaskular lainnya dimana pada usia ≥ 40 tahun, 23 % akan meninggal dalam waktu satu tahun setelah serangan jantung, lebih tinggi bila dibandingkan persentase pada laki-laki yaitu 18% (Ryan,2013). Sedangkan di Indonesia, prevalensinya mencapai 31,7 % (Riskesdas,2013).
Obesitas berhubungan dengan resistensi leptin yang didukung dengan adanya hyperleptinemia. Leptin merupakan hormon sel adipose yang pertama diketahui memiliki sinyal penanda kenyang (Sherwood,2013) yang terutama di sintesis dan disekresikan oleh sel subcutaneous white adipose sehingga level serum leptin proporsional dengan massa jaringan adiposit (Considine et al, 1996; Lembo G et al,2000; Vessichone, 2002; Schuattle ,2012). Leptin memiliki peran sentral dalam homeostasis energy (Oral et al,2002). Temuan ini memberikan terobosan baru dalam pemahaman keterkaitan berbagai sinyal kimiawi yang mengatur asupan makanan dan obesitas (Sherwood, 2013).
Ketika level leptin dalam sirkulasi tinggi, neuron di hipotalamus menafsirkan status energi tinggi dan dengan demikian menghambat asupan makanan dan meningkatkan pengeluaran energi. Namun, ketika sinyal leptin terganggu, seperti resistensi leptin atau berkurangnya reseptor leptin, pengaturan homeostasis energi menerima sinyal keseimbangan energy negative dan memulai berbagai perilaku dan respons fisiologis, terlepas dari cadangan energi tubuh yang sebenarnya (lemak). Hewan dan manusia dengan gangguan sinyal leptin mengalami hiperphagia dan gangguan pemanfaatan energy yang ekstrim (Gao & Horvad,2008) Pada pasien obesitas, ditemukan konsentrasi leptin yang tinggi (hiperleptinemia), dimana konsentrasi leptin ini berkorelasi kuat dengan BMI dan persentase lemak tubuh (Shah & Braverman,2012).
Seperti leptin, hormon estrogen mengurangi asupan makanan dan adipositas tubuh serta meningkatkan pengeluaran energi pada hewan dan manusia dari kedua jenis kelamin melalui mekanisme hipotalamus (Gao & Horvad,2008). Penelitian pada hewan coba menunjukkan terjadi penekanan akumulasi lemak oleh reseptor estrogen melalui mekanisme penurunan aktivitas enzim lipoprotein lipase (LPL) (Homma et al,2000). Pada wanita dewasa, estrogen dalam sirkulasi terutama diproduksi di ovarium dalam bentuk estradiol (Weigt, 2012). Pada awal siklus ovulasi, produksi estradiol akan menurun sampai titik terendah , yang kemudian naik karena pengaruh FSH. (Aron & Findling, 1997; Anwar, 2006) .Testosteron dan androstenedion dapat dikonversi menjadi estradiol oleh enzim sitokrom P - 450 aromatase (P450aro) (Lephard ED,1996; Gao & Horvad,2008).
Estradiol (E2) juga memainkan peran penting dalam metabolisme energi dan pengendalian berat badan. Pada wanita pascamenopause atau tikus diovariektomi, defisiensi estradiol berhubungan dengan peningkatan obesitas dan diabetes type tipe 2 (Carr MC, 2003). Pemberian estradiol pada hewan diovariektomi menekan perkembangan obesitas dengan mengurangi asupan makanan dan meningkatkan pengeluaran energi (Gao Q et al,2007) .
Peran estradiol pada pada metabolisme lipid diantaranya adalah meningkatkan HDL-C dan menurunkan LDL-C (Saltiki & Alivizaki,2007). Penelitian klinik dan epidemiologik telah secara konsisten menunjukkan hubungan timbal balik antara kadar HDL-C dan resiko kardiovaskular (Koh Ono,2012).
sindrom namun penelitian kohort selama 4 tahun oleh Beduliscu et al (2013) pada orang Africa -Amerika menunjukkan hubungan yang tidak signifikan .
Di Kota Banda Aceh, prevalensi obesitas terus mengalami peningkatan setiap tahunnya. Berdasarkan data Riskesdas Tahun 2013, prevalensi wanita obese di Propinsi Aceh terus mengalami peningkatan dari tahun ketahun dan pada tahun 2013 berada diatas prevalensi nasional.
Gambar 1.1 Proporsi Perempuan Obese berdasarkan IMT usia > 18 tahun (Riskesdas, 2013)
Berdasarkan lingkar pinggang, juga terjadi peningkatan prevalensi obesitas dari tahun ke tahun.
Dari hasil penelitian diatas, diketahui bahwa peran estradiol, leptin dan profil lipid pada obesitas masih bervariasi. Penelitian yang menganalisa korelasi antara kadar estradiol , leptin dan profil lipid pada wanita obesitas belum pernah dilakukan khususnya di Kota Banda Aceh. Berdasarkan uraian latar belakang diatas, peneliti tertarik untuk mengetahui secara jelas keterkaitan antara kadar estradiol , leptin dan profil lipid pada wanita dengan obesitas, overweight dan berat badan normal.
1.2 Rumusan Masalah
Berdasarkan uraian latar belakang masalah diatas, maka rumusan masalah dalam penelitian ini adalah :
Bagaimanakah korelasi kadar estradiol dan kadar leptin dengan profil lipid (total cholesterol (TC), HDL-C, LDL-C dan trigliserida) pada wanita obesitas, overweight dan berat badan normal?
1.3Tujuan Penelitian
A. Tujuan Umum
Mengetahui korelasi kadar estradiol dan kadar leptin dengan profil lipid (total cholesterol (TC), HDL-C, LDL-C dan trigliserida) pada wanita obesitas, overweight dan berat badan normal.
B. Tujuan Khusus
2. Mengetahui kadar estradiol pada kelompok wanita obesitas, overweight dan berat badan normal.
3. Mengetahui kadar leptin pada wanita obesitas, overweight dan berat badan normal.
4. Mengetahui kadar total kolesterol pada wanita obesitas, overweight dan berat badan normal.
5. Mengetahui kadar HDL-C pada wanita obesitas, overweight dan berat badan normal.
6. Mengetahui kadar LDL-C pada wanita obesitas, overweight dan berat badan normal.
7. Mengetahui kadar trigliserida pada wanita obesitas, overweight dan berat badan normal.
8. Mengetahui perbedaan kadar estradiol pada wanita obesitas, overweight dan berat badan normal.
9. Mengetahui perbedaan kadar leptin pada wanita obesitas, overweight dan berat badan normal.
10. Mengetahui perbedaan profil lipid ( total cholesterol, HDL-C, LDL-C dan Trigliserida) pada wanita obesitas, overweight dan berat badan normal.
12. Mengetahui korelasi kadar leptin dengan profil lipid (total cholesterol (TC), HDL-C, LDL-C dan trigliserida) pada wanita obesitas, overweight dan berat badan normal.
13. Mengetahui korelasi kadar estradiol dengan kadar leptin pada wanita obesitas, overweight dan berat badan normal.
1.4Manfaat Penelitian
1.4.1 Sebagai informasi ilmiah mengenai gambaran estradiol, leptin dan profil lipid (total cholesterol (TC), HDL-C, LDL-Cdan trigliserida) pada obesitas, overweight dan berat badan normal.
1.4.2 Sebagai informasi ilmiah mengenai peran estradiol, leptin dan profil lipid (total cholesterol (TC), HDL-C, LDL-Cdan trigliserida) sebagai faktor resiko penyakit kardiovaskular pada wanita obesitas .
1.4.3 Memberikan informasi kepada masyarakat tentang pengaruh obesitas terhadap kesehatan khususnya peningkatan resiko penyakit kardiovaskular.
1.4.4 Sebagai referensi lanjutan untuk penelitian tentang peran estradiol, leptin dan lipid profil pada obesitas maupun penelitian terkait lainnya.
1.5Hipotesa Penelitian
1.5.1 Kadar leptin wanita obesitas lebih tinggi dibanding wanita overweight 1.5.2 Kadar leptin wanita overweight lebih tinggi dibanding wanita dengan
berat badan normal.
1.5.4 Kadar estradiol wanita overweight lebih rendah dibanding wanita dengan berat badan normal.
1.5.5 Profil lipid wanita obesitas lebih buruk (kolesterol total, kolesterol LDL dan trigliserida serta kolesterol HDL yang lebih rendah) dibanding wanita overweight.
1.5.6 Profil lipid wanita overweight lebih buruk dibanding wanita dengan berat badan normal.
1.5.7 Semakin tinggi kadar leptin, maka kadar estradiol semakin rendah 1.5.8 Semakin tinggi kadar leptin maka kadar kolesterol total, kolesterol
LDL dan trigliserida akan semakin tinggi dan kadar kolesterol HDL semakin rendah.
BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Obesitas
2.1.1 Defenisi Obesitas
Obesitas didefenisikan sebagai kondisi kelebihan lemak dalam jaringan adipose yang mengganggu kesehatan (Adriani dan Wirjatmadi, 2012). Obesitas merupakan peningkatan total lemak tubuh yang berbeda pada kedua jenis kelamin. Pada pria dengan obesitas ditemukan total lemak tubuh lebih dari 20% dan pada wanita lebih dari 30% (Misnadiarly,2007). Obesitas merupakan hasil dari ketidakseimbangan homeostasis energy kronis yaitu asupan energi melebihi pengeluarannya (Weigt, 2012).
Obesitas digolongkan menjadi dua jenis yaitu hipertrofi dan hyperplasia. Pada obesitas hipertrofi terjadi peningkatan volume jaringan adiposit, sedangkan obesitas hyperplasia terjadi peningkatan jumlah sel adiposit. Obesitas hyperplasia berkorelasi dengan beratnya derajat obesitas. Penelitian pada hewan menunjukkan hipertrofi adiposit terjadi sebelum hyperplasia adiposit. Penelitian yang menggunakan Carbon-14 menyatakan bahwa sel adiposit dibentuk terus menerus sepanjang hidup. Adiposit yang hipertrofi lebih bersifat merusak dan berhubungan dengan sindroma metabolik, risiko penyakit kardiovaskular dan diabetes tipe 2, kanker dan peningkatan mortalitas (Navarrete dan Real,2012) infertilitas, sindrom polycystic ovary, sleep apnea dan kanker tertentu (Kanasaki & Koya, 2011).
muka yang biasanya dialami oleh pria dan wanita yang sudah menopause. Sedangkan tipe Ginoid (buah pear) yaitu akumulasi lemak pada bagian tubuh bawah, sekitar perut, pinggul, paha, pantat. Tipe ginoid umumnya diderita oleh wanita. Dalam kondisi yang exstreme dapat terjadi steatopygia yaitu akumulasi lemak yang sangat berlebih pada daerah pantat (Gesta et al,2006).
Gambar 2.1. Wanita dengan steatopygia
2.1.2 Etiologi Obesitas
Obesitas disebabkan oleh berbagai factor, yang secara umum berkaitan dengan ketidakseimbangan antara asupan dan pengeluaran energy sehingga terjadi kelebihan energy yang disimpan dalam jaringan lemak (Trayhurn,2007; Case &Menendez, 2010) Menurut Adriani dan Wirjatmadi (2012) Obesitas terjadi karena beberapa factor antara lain factor genetik, lingkungan, psikis dan penyakit (hipotiroidisme, sindroma chusing, sindroma prader willi) dan penggunaan obat-obatan tertentu (steroid dan neuroleptic).
2.1.3 Pengukuran dan Kriteria Penilaian Obesitas
1. Body Mass Indeks
epidemiologi dan dimasukkan ke dalam praktek klinis karena bersifat sederhana (Perhitungan BMI dilakukan dengan cara menghitung pembagian antara berat badan ( BB) dalam kilogram dan kuadrat tinggi badan (TB) dalam meter (Okorodudu et al,2010). Klasifikasi BMI dibedakan menurut Kriteria WHO dan kriteria Asia Pasifik. Criteria WHO untuk populasi Eropa dapat dilihat pada tabel berikut ini :
Populasi Asia menunjukkan kondisi yang berbeda dengan populasi dibelahan dunia yang lain. Postur tubuh orang Asia lebih kecil dan kurus. Dengan melihat kemungkinan resiko BMI yang berdasarkan cut off point, prevalensi overweight dan obesitas lebih rendah dibanding tempat lain di dunia. sehingga dibutuhkan penentuan nilai cut off point BMI untuk region Asia (Weisel,2002). The International Obesity Taskforce mempublikasikan klasifikasi pengukuran BMI untuk populasi Asia dalam The Asia Pacific Perspective: Redefining obesity and its treatment (2000) yang dapat dilihat dalam tabel berikut ini :
(Weisell, 2002; The Asia pacific perspective , 2000) 2. Lingkar Pinggang
Selain IMT,metode lain untuk pengukuran antropometri tubuh adalah pengukuran lingkar pinggang. Penelitian Wall et al (2011), menunjukkan bertambahnya ukuran lingkar pinggang dari tahun ke tahun dibandingkan dengan pertambahan BMI pada orang muda obesitas sehingga pengukuran ini lebih erat keterkaitannya dengan tingkat resiko gangguan metabolik. International Diabetes Federation (IDF) mengeluarkan criteria lingkar pinggang berdasarkan etnis (tabel 2.3)
Tabel 2.3 Ukuran Lingkar Pinggang Berdasarkan Etnis (IDF,2006). Negara / etnis Lingkar pinggang (cm)
Eropa Pria > 94 cm Wanita >80 cm Asia selatan
Populasi China , Melayu, Asia-India
Pria > 90 cm Wanita > 80 cm
Amerika Tengah dan Selatan Gunakan rekomendasi Asia selatan hingga data tersedia spesifik
Sub Sahara Afrika Gunakan Rekomendasi Eropa hingga tersedia data spesifik Timur tengah Gunakan rekomendasi Eropa
3. Pengukuran Lemak Sub Cutan
Metode anthropometris lain untuk memprediksi persentase lemak tubuh total atau segmental termasuk lemak sub cutan dengan tehnik skinfold-thickness yang menggunakan alat skinfold caliper dengan satuan millimeter.salah satu lokasi spesifik yang dapat dilakukan pengukuran ini adalah pada Triceps.(Norton & Old,1998). Pengukuran lemak subcutan pada wanita dapat dilakukan pada area tricep dan dikatakan obesitas bilai nilai pengukuran > 25,1 mm (Rita Ramayulis,2013).
2.1.4 Aspek Regulasi Homeostasis Energy dan Berat Badan
Didalam tubuh manusia terjadi proses untuk menjaga keadaan homeostasis yang berlangsung secara berkesinambungan, termasuk homeostasis energy yang akan tercapai bila terjadi keseimbangan antara pembentukan energy yang berasal dari intake makanan , dan pengeluarannya berupa pemakaian untuk metabolisme basal, termogenesis dan aktivitas fisik (Speilgement & Flier,2001).
Susunan saraf pusat berperan dalam mengatur keseimbangan ini melalui tiga mekanisme yaitu (1) membentuk perilaku berupa aktivitas makan atau kegiatan fisik (2) efek pada saraf otonom yang mengatur pemakaian energy dan metabolisme (3) efek pada system endokrin, seperti sekresi hormone tiroid, kortisol, insulin, hormone gonad dan growth hormone (Speilgement & Flier,2001 ; Nuraiza, 2005).
Terdapat dua jenis pengaturan yaitu pengaturan jangka pendek dan pengaturan jangka panjang. Pengaturan jangka pendek merupakan pengaturan yang menyebabkan seseorang merasa kenyang dan menghentikan aktivitas perilaku makan. Hal-hal ini disebabkan adanya sinyal – sinyal berupa peregangan lambung, sekresi kolesitokinin dan peningkatan kadar insulin . Pengaturan jangka panjang melibatkan informasi dari tempat cadangan energy yaitu jaringan adipose (Nuraiza, 2005). Informasi ini berupa perubahan kadar hormone leptin yang menggambarkan jumlah cadangan lemak (Sherwood,2012) .
2.2 Leptin
2.2.1 Defenisi Leptin
Leptin merupakan suatu peptide 16 kD yang ditemukan pada tahun 1994 pada tikus obesitas (gen ob/ob) (Friedman & Hallas,1998). Leptin terletak pada kromosom 7q31.1, 4 dan 6 (Karmazyn et al, 2009). Leptin diproduksi sebagian besar oleh jaringan adiposa yang berperan sebagai regulator utama dalam pengaturan keseimbangan energy dan berat badan (Friedman & Hallas,1998). Fungsi utama leptin adalah untuk menyampaikan sinyal simpanan energi yang ada dalam tubuh pada system saraf pusat sehingga otak dapat melakukan penyesuaian yang dibutuhkan untuk menyeimbangkan asupan dan pengeluaran energy (Friedman & Hallas,1998).
penurunan leptin menghasilkan kesimbangan energy positif (intake makanan lebih besar dibanding pengeluaran energy). Aksi utama leptin terjadi di hipotalamus. Leptin bekerja secara sentral untuk menurunkan intake makanan dan memodulasi glukosa serta metabolisme lemak. Efek perifer leptin pada T cells, islets pancreas dan jaringan lain juga telah ditunjukkan (Friedman & Hallas, 1998).
Gambar 2.2. Leptin adiposity dan regulasi di jaringan adipose.(Friedman & Hallas,1998)
1. Struktur Leptin
Reseptor leptin (ObR) pertama kali diisolasi dari plexus choroid dengan tehnik cloning ekpresi (Tartaglia,1995) yang telah diidentifikasi sebagai salah satu anggota cytokine family kelas 1 dimana termasuk dengan growth hormone, prolactin dan interleukin (Mo et al,2006).
2. Reseptor dan pensinyalan leptin
dingin (Hardie et al. 1996). Turunnya level leptin ini memediasi sejumlah adaptasi fisiologis terhadap gangguan homeostasis energi, termasuk stimulasi perilaku makan dan penurunan pengeluaran energy serta penekanan axis reproduksi (Cotrell & Mercer; 2012).
Gambar 2.3. Struktur reseptor leptin (ObR). (Friedman, 1996)
Pengikatan leptin pada LepRb melibatkan dimerisasi reseptor dan aktivasi jalur janus kinase / sinyal transduser dan aktivator transkripsi (JAK/STAT) ( Banks et al. 2000). Aktivasi LepRb menginisiasi suatu jalur transduksi sinyal bertahap. Defisit salah satunya akan berperan penting dalam etiologi resistensi leptin. Heterodimer lepra dan LepRb tampaknya mampu memberikan sinyal karena isoform pendek LepRa tidak memiliki residu Leu896 dan Phe897 yang sangat penting untuk dimerisasi (Bahrenberg et al. 2002). Seperti banyak reseptor sitokin, LepRs tidak memiliki aktivitas kinase intrinsik sehingga pensinyalan memerlukan interaksi dengan reseptor tirosin kinase non sitoplasma (Jaks) (Cotrell & Marcel,2012) yang menfosforilasi sejumlah residu tirosin pada domain reseptor intraseluler. Walaupun mekanisme pasti dari aktivasi dan pensinyalan JAK2 masih belum jelas, terdapat sejumlah bukti yang mendukung ikatan leptin pada reseptornya memicu agregasi LepRb menjadi oligomers dan berikatan dengan molekul JAK2, sehingga memungkinkan terjadinya autofosforilasi.
diaktivasi dan ditranslokasikan kedalam nucleus dan berlaku seperti factor transkripsi. STAT3 diketahui penting untuk keseimbangan energy dan setelah berikatan dengan LepR/ObR menjadi substrat untuk JAKs dan kemudian berdisosiasi dari reseptor sebelum membentuk dimer aktif (Cotrell & Marcell,2012). Selain JAK/STAT signaling, aktivasi LepRb menghasilkan pengaktifan sinyal extra selular regulated kinase (ERK) dan jalur phosphoinositide 3-kinase (PI3K) (Fruhbeck 2006).
Signaling Leptin melalui LepRb juga di bawah regulasi umpan balik negatif , protein suppressors of sitokin signaling (SOCS), khususnya SOCS3, yang berfungsi menghambat phosphorilasi tirosin LepR (Munzberg et al . 2003), dan dengan demikian melemahkan sinyal selanjutnya. Residu Tyr985 dan Tyr1077 juga dianggap situs penting untuk rekrutmen SOCS3 , dan umpan balik negatif dari sinyal leptin (Eyckerman et al. 2000).
Tyr1138 telah terbukti penting dalam memediasi aktivasi jalur STAT3, Pada tikus yang dilakukan penggantian tirosin ini dengan residu serin gagal untuk mengaktifkan STAT3 dan menunjukkan hyperphagia dan munculnya obesitas dini (Bates et al. 2003). Namun demikian percobaan pada tikus menunjukkan meskipun sinyal Tyr1138 - STAT3 sangat penting untuk aksi leptin pada regulasi keseimbangan energi, gangguan pada proses ini tidak mengakibatkan infertilitas atau gangguan pertumbuhan linear (Cotrell & Marcell,2012).
STAT3 berikatan ke domain aktivasi SH2 pada y1138 dan memphosforilasi, dimerisasi dan ditranslokasikan ke nucleus dimana mereka mempengaruhi transkripsi gen target. Suppressor of cytokine signaling (SOCS3) dinduksi oleh pSTAT3 dan beraksi sebagai sinyal regulasi negatif leptin dengan inhibisi phosforilasi tail cytoplasmic LepRb oleh JAK2 (Cotrell & Mercell,2012).
Gambar 2.4. Jalur aktivasi intraseluler yang diikuti pengikatan leptin pada LepRb.
2.2.2 Peran Biologi Leptin
Leptin yang berasal dari jaringan adipose akan masuk kesirkulasi, melewati sawar darah –otak dan akan berikatan dengan reseptornya yang terdapat pada hypothalamus, yaitu neuron-neuron yang berada pada nucleus arkuatus yang terletak pada bagian dasar hypothalamus yang mengelilingi ventrikel ketiga (Cotrel & Mercer,2012).
transcript) oleh neuron-neuron. Keduanya merupakan peptide anoreksigenik sehingga menekan nafsu makan. Sebaliknya penurunan kadar leptin menyebabkan peningkatan sekresi peptide oreksigenik seperti neuropeptida Y dan AGRP ( Agouti related peptide) . Kedua peptide ini mempengaruhi sekresi MCH (melanin concentrating hormone ) dan orexin di area lateral hypothalamus sehingga meningkatkan nafsu makan (Sherwood, 2012; Cotrell &Mercer, 2012).
Gambar 2.5. Jalur neurohormonal dan homeostasis energy (Peny dan Page,2013). Di dalam hipotalamus, nucleus arkuata (ARC) dianggap sebagai nucleus utama yang berhubungan dengan sinyal nutrisi dari sirkulasi. Dua populasi penting dari sel ARC dianggap neuron "orde pertama" : yang pertama co-ekspresikan precursor anorexigenic proopiomelanocortin (POMC) dan kokain dan amfetamin regulated transkrip (CART), dan yang kedua co-ekspresikan orexigenic neuropeptide-Y (NPY) dan agouti-related protein (AgRP). Kedua populasi neuron ini juga mengekspresikan reseptor leptin dan insulin (Cotrell & Mercer, 2012).
Neuron dalam VMH dan LHA telah ditunjukkan memberikan respon langsung pada pemberian leptin (Elmquist et al 1998; Dhillon et al 2006;Leinninger et al 2009). Situs extra-hipotalamus, terutama batang otak, juga mengandung LepRs (Elmquist et al 1998; Mercer et al 1998). LepRe juga terkandung pada neuron dalam nukleus tractus solitari (NTS) dan daerah postrema yang telah dibuktikan responsive terhadap leptin ( Bjorbaek dan Kahn 2004; Hayes et al 2011).
Selain menerima dari faktor disirkulasi, neuron NTS juga menerima neural input dari gastrointestinal aferent yang berperan dalam penghentian makan yang menunjukkan adanya interaksi antara leptin dan sinyal distensi gastrointestinal Temuan ini menunjukkan bahwa leptin terlibat baik secara langsung maupun tidak langsung dalam pengaturan nafsu makan dan perilaku makan (Cotrell & Marcell,2012).
Gambar 2.6 Perbandingan Respons Biologis pada leptin kadar tinggi dan kadar rendah
2.2.3 Leptin pada Obesitas
dianggap sebagai komponen kunci dan berpotensi sebagai penyebab obesitas ( Levin et al. 2003, 2004 ). Studi pada manusia menunjukkan terdapat level leptin perifer yang tinggi namun konsentrasi yang relative rendah pada cairan cerebrospinal (CSF), menunjukkan adanya gangguan transportasi leptin dari perifer ke situs central (Caro et al 1996).
Studi pada tikus menunjukkan dua komponen yang berbeda untuk resistensi leptin. Resistensi pada pemberian leptin perifer menunjukkan kegagalan hormon untuk mengakses tempat target CNS dan/atau resistensi leptin pada CNS dihasilkan dari kegagalan respons pada neuron CNS yang mengekspresikan LepR( Cotrell & Marcell,2012). Penelitian Scarpace dan Zhang (2009) menunjukkan pada semua model yang resistensi leptin mengembangkan obesitas pada diet tinggi lemak (Cotrell & Marcell, 2012).
Gambar 2.7. Phatogenesis obesitas
2.2.4 Leptin dan Profil Lipid
Leptin meningkatkan sekresi lipoprotein lipase pada kultur manusia dan makrofag murine dan meningkatkan cholesterol ester pada sel busa, khususnya pada konsentrasi glukosa yang tinggi .Namun dalam kondisi normoglikemik, kemungkinan leptin melindungi makrofag dari kelebihan kolesterol. Leptin menunjukkan HDL clearance melalui upregulasi scavenger receptor type 1 (SRB1) dan menurunkan level HDL plasma pada mencit (Mainrette & Rinner; 2003, Hasty et al,2001; O’Roarke et al, 2001; Rainwater et al,1997, Koh
KK,2008).
2.3 Estrogen
2.3.1 Defenisi Estrogen
pada regulasi kardiovaskular, kekebalan tubuh, pertumbuhan tulang, dan sistem saraf pusat serta dalam proses metabolisme (Heldring et al , 2007).
Tiga estrogen alami utama adalah estron (E1), estradiol (E2), dan estriol (E3), dimana estradiol (17 β-estradiol/E2) adalah bentuk biologis paling aktif ,
sedangkan estron (E1) dan estriol (E3) terdapat dalam kadar yang lebih rendah dan merupakan agonis reseptor estrogen yang lebih lemah meskipun merupakan ligan dengan afinitas yang tinggi (Heldring et al., 2007; Kuiper et al., 1997). Estradiol merupakan estrogen dominan selama fase reproduksi wanita dan dihasilkan terutama oleh folikel dalam ovarium .Biosintesis estrogen dimulai pada sel-sel theka interna ovarium dengan sintesis pregnenolon dan progesteron dari kolesterol. Zat-zat ini berfungsi sebagai prekursor untuk sintesis androgen , yang memerlukan beberapa langkah enzimatik . Langkah terakhir dikatalisis oleh enzim aromatase yang mengubah androgen menjadi estrogen (Weigt, 2012).
Estriol diproduksi dalam jumlah besar oleh plasenta selama kehamilan,
sedangkan estrone dominan pada wanita pascamenopause. Pada pria dan wanita
menopause, tempat sinthesa dan sekresi estrogen adalah korteks adrenal dan jaringan
adipose (Simpson et al , 1999; Simpson et al , 2005).
Pada awal siklus ovulasi, produksi estradiol akan menurun sampai titik terendah
,yang kemudian naik karena pengaruh FSH. Sebelum fase mid cycle kadar estradiol
dibawah 50 pg.ml, dan mencapai puncaknya pada hari ke 13-15 siklus ovulasi mencapai
250-500 pg/ml (Aron & Findling, 1997; Anwar, 2006). Waktu pengambilan sampel untuk
pemeriksaan estradiol adalah pada fase folikular dan fase luteal (Demers,1999; Anwar,
2006) yaitu pada hari ke 5-10 untuk siklus 28-30 hari, hari ke 10-15 untuk siklus 35 hari
Kadar estrogen akan meningkat pada ovulasi, kehamilan, pubertas prekoks,
ginekomastia, tumor ovarium dan tumor adrenal. Kadarnya menurun pada keadaan
menopause, anoreksia nervosa, amenorea akibat hipoptuitari, dan sindroma testicular
ferninisasi pada wanita. Factor lain yang meningkatkan estrogen adalah preparat estrogen,
kontrasepsi oral dan kehamilan serta yang menurunkannya yaitu penggunaan obat
clomiphene (Demer, 2001).
2.3.2 Reseptor dan Mekanisme Pensinyalan Estrogen
Reseptor estrogen termasuk kedalam family factor transkripsi reseptor nuclear (NR) yang terdiri dari dua jenis yaitu reseptor estrogen α/ERα (NR3A1)
dan reseptor estrogen β/ERβ(NR3A2) (Heldring et al,2007).
Kedua reseptor terletak di bagian kromosom yang berbeda serta memiliki pola ekspresi tertentu di jaringan dan jenis kelamin . Gen manusia yang menyandikan ERα terletak pada lengan panjang kromosom 6, sedangkan gen yang
menyandikan ERβ terletak pada pita q22-24 dari kromosom 14. ERα diekspresikan terutama dalam uterus, ginjal, jantung, dan hati. Ekspresi ERβ
dominan di ovarium , prostat, saluran pencernaan, kandung kemih, paru-paru , darah dan sistem saraf pusat . Beberapa jaringan mengekspresikan kedua subtipe ER yaitu kelenjar susu, epididimis, adrenal, otot rangka, jaringan adiposa, tiroid, tulang dan daerah tertentu dari otak . Coexpression ER α dan β dalam jenis sel yang sama dijelaskan untuk beberapa neuron di otak dan thymocytes serta dalam otot rangka dan jaringan adiposa ( Barros et al , 2009 ; Nilsson et al , 2001.)
ER α dan ER β bekerja sebagai ligan yang mengaktivasi factor transkripsi
berinteraksi, yaitu terminal NHЇ atau domain A/B, domain C/D atau DNA binding
domain dan domain D/E/F atau ligan binding domain (Nilson et al,2001)
Domain ini merupakan sequensi homologi yang paling konstan dan memiliki kekhususan afinitas untuk mengikat berbagai EREs yang sama pada ER alpha dan beta. (Heldring et al , 2007; Nilsson et al , 2001; Zhao et al . , 2008) .
2.3.3 Mekanisme Aksi Seluler Estrogen
Estrogen bekerja dengan berikatan pada reseptor estrogen (ER) spesifik. Reseptor estrogen terletak didalam sitoplasma yang bekerja menggunakan jalur molekuler yang berbeda. Jalur langsung (klasik) dan Jalur tidak langsung yang dimulai dengan aktivasi - ligan dependent ER diikuti oleh dimerisasi homo atau hetero reseptor-reseptor. Dimer ER kemudian berikatan baik ke EREs pada DNA ( jalur langsung/ klasik ) atau berinteraksi dengan faktor transkripsi lain seperti SP1, AP1, dan NFκB (jalur tidak langsung), tetapi kedua varian akhirnya
mengakibatkan modulasi ekspresi gen. Jalur genomik lainnya adalah ligan - independen. Dalam hal ini ,ERs berinteraksi dengan jalur sinyal lain (misalnya, beberapa faktor pertumbuhan dan neurotransmitter), dimana ERs menjadi terfosforilasi oleh activated kinase yang kemudian menyebabkan aktivasi ER dan dimerisasi, DNA – binding, dan regulasi gen (Nilson et al,2001).
Gambar 2.9 Jalur molekuler mekanisme regulasi aksi ERS (Nilson, 2001).
2.3.4 Estrogen dan Homeostasis Energi
Selain berperan dalam pertumbuhan, perkembangan dan fungsi reproduksi, estrogen juga terlibat dalam homeostasis energi (Weigt,2012). Estrogen telah terbukti memodulasi homeostasis glukosa pada manusia dan hewan pengerat . Pemberian jangka panjang E2 pada tikus OVX dengan diet standar serta diet tinggi lemak meningkatkan toleransi glukosa sistemik dan sensitivitas insulin dan meningkatkan sinyal insulin di otot rangka ( Riant et al ,2009). Sebaliknya pada tikus yang KO (knock out) aromatase, yang tidak menghasilkan estrogen dijumpai intoleransi glukosa dan resistensi insulin (Simpson et al, 2005).
Efek serupa diamati dalam beberapa model hewan. Ovariektomi pada hewan pengerat menyebabkan kenaikan berat badan dan perkembangan obesitas ( Hertrampf et al, 2006a ; Hertrampf et al, 2008b ; Naaz et al , 2002) serta dislipidemia dan gangguan toleransi glukosa dan resistensi insulin (Riant et al , 2009; Saengsirisuwan et al, 2009).
Interaksi estrogen dan aktivitas fisik sangat penting. Dua studi pada hewan menggunakan tikus wistar betina dengan diet tinggi lemak yang mengevaluasi efek dari E2 yang dikombinasikan dengan aktivitas fisik pada terapi obesitas menunjukkan bahwa latihan rutin, yang dilakukan pada tikus selama enam minggu, menghasilkan efek yang sama dengan perlakuan E2 saja . Kombinasi latihan dan pengobatan E2 menunjukkan efek yang sangat kuat dalam pencegahan dan terapi obesitas (Weigt, 2012).
Sebuah indikasi lebih lanjut yang membuktikan bahwa massa lemak tubuh dipengaruhi oleh E2, ER α dan β berasal dari modulasi Leptin . Leptin , hormon
yang hampir secara eksklusif disekresi oleh adiposit ,beredar dalam darah secara langsung proporsional dengan jumlah jaringan adiposa (Friedman, 2002). Dengan demikian , leptin berfungsi sebagai indikator penyimpanan energi tubuh. Hormon ini bekerja pada daerah tertentu dari otak (terutama hipotalamus) untuk mengurangi asupan makanan dan meningkatkan pengeluaran energi oleh modulasi ekspresi beberapa neuropeptida (Rosen dan Spiegelman, 2006).
2.4 Profil Lipid
trigliserida serta penurunan kolesterol HDL di dalam darah (Shah et al,2010) . Profil lipid terdiri atas :
2.4.1 Kolesterol Total dan Kolesterol LDL
Kolesterol terdapat di jaringan dan plasma sebagai kolesterol bebas atau berikatan dengan asam lemak rantai panjang sebagai ester kolesterol. Kolesterol merupakan lipid amfipatik dan merupakan komponen structural esensial pada membrane dan laipsan luar protein plasma. Senyawa ini diseintesis dibanyak jaringan oleh asetil-KoA dan merupakan precursor semua steroid lain ditubuh, termasuk kortikosteroid, hormone seks , asam empedu dan vitamin D. Sekitar separuh kolesterol tubuh berasal dari proses sintesis (700 mg/hari) dan sisanya diperoleh dari makanan. Hampir semua jaringan yang mengandung sel berinti mampu membentuk kolesterol yang berlangsung di reticulum endoplasma dan sitosol (Mayes & Botham, 2009).
dieksresikan melalui tinja setelah mengalami konversi menjadi asam empedu. Sisanya dieksresikan sebagai kolesterol (Mayes & Botham,2009).
Didalam plasma kolesterol terdapat dalam fraksi protein, dan pada manusia proporsi tertinggi terdapat pada LDL. LDL β-lipoprotein yang mengandung 21% protein dan 78% lemak. Reseptor LDL (apo B-100 E) terdapat pada permukaan sel yang diselubungi sisi sitosolik membran sel oleh suatu protein yang disebut clathrin. Reseptor glikoprotein menembus membrane dengan region pengikat B-100 yang terletak diujung terminal amino yang terpajan. Setelah terjadi pengikatan, LDL diserap secara utuh dengan proses endositosis. Apoprotein dan esterkolesteril kemudian dihidrolisis di lisosom dan kolesterol dibebaskan kedalam cytosol sel. Reseptor didaur ulang kepermukaan sel. Influx kolesterol ini menghambat transkripsi gen-gen yang menyandi HMG-KoA reduktase serta enzim-enzim lain yang berperan dalam sintesis kolesterol serta reseptor LDL itu sendiri melalui jalur SREBP sehingga secara terpadu menekan sintesis dan penyerapan kolesterol. Dengan cara ini aktivitas reseptor LDL dipermukaan sel diatur oleh kebutuhan kolesterol untuk membentuk membrane, hormone steroid atau asam empedu (Mayes & Botham, 2009).
2.4.2 Trigliserida (TG)
akibat mobilisasi lemak dari jaringan adipose atau dari hidrolisis triasilgliserol lipoprotein oleh lipoprotein lipase dijaringan ekstrahepatik. Hal ini terjadi pada konsumsi diet tinggi lemak (Mayes & Botham,2009).
2.4.3 Kolesterol HDL
HDL yang terikat pada fraksi α-lipoprotein mengandung 30% protein dan 48% lemak. HDL disintesis dan disekresikan dihati dan diusus. Class B scavenger receptor B1 (SR-B1) diidentifikasi sebagai reseptor HDL dengan peranan ganda dalam metabolisme HDL. Fungsi utama HDL adalah sebagai tempat penyimpanan apo C dan apo E yang dibutuhkan dalam metabolisme kilomikron dan VLDL. Kadar HDL bervariasi secara timbal balik dengan kadar triasilgliserol plasma dan secara langsung dengan aktivasi lipoprotein lipase. Kadar HDL berbanding terbalik dengan insidens aterosklerosis koroner (Mayes & Gotham, 2009).
HDL memindahkan lipid yang berbahaya,khususnya kolesterol dari jaringan perifer kembali ke hepar. HDL juga memblok agregasi LDL enzimatik, meningkatkan reaktivitas vascular dengan vasodilatasi melalui induksi produksi nitric oxide, menghambat inflamasi,chemotaxis dan thrombosis. Juga memfasilitasi emigrasi makrofag keluar dari arteri. (Singh et al,2010; Ali et al,2012; Akaberi et al,2014).
2.4.4 Metabolisme Lipoprotein
Metabolisme lipoprotein terdapat 3 jalur antara lain: 1. Jalur Metabolisme Eksogen
dari hati disebut lemak eksogen. Di dalam enterosit mukosa usus halus, trigliserida akan diserap sebagai asam lemak bebas sedangkan kolesterol sebagai kolesterol. Kemudian di dalam usus halus asam lemak bebas akan diubah menjadi trigliserida sedangkan kolesterol akan mengalami esterifikasi menjadi kolesterol ester. Dimana keduanya bersama dengan fosfolipid dan apolipoprotein akan membentuk lipoprotein yang dikenal dengan kilomikron (Adam,2006) Kilomikron ini akan masuk ke saluran limfe yang akhirnya masuk ke dalam aliran darah melalui duktus torasikus. Trigliserida dalam kilomikron akan mengalami hidrolisis oleh enzim lipoprotein lipase menjadi asam lemak bebas yang dapat disimpan sebagai trigliserida kembali di jaringan lemak (adiposa), tetapi bila berlebih sebagian akan diambil oleh hati sebagai bahan untuk membentuk trigliserida hati. Kilomikron akan menjadi kilomikron remnant mengandung kolesterol ester yang akan dibawa ke hepar (Adam,2006).
2. Jalur Metabolisme Endogen
sindroma metabolik dan diabetes mellitus, kadar kolesterol HDL yang tinggi bersifat protektif terhadap oksidasi LDL (Adam, 2006).
3. Jalur Reverse Cholesterol Transport
HDL dilepaskan sebagai partikel kecil miskin kolesterol yang mengandung apolipoprotein A,C dan E disebut HDL nascent. HDL nascent yang berasal dari usus halus dan hati mengandung apolipoprotein A1. HDL nascent mengambil kolesterol bebas yang tersimpan di makrofag. Setelah mengambil kolesterol bebas, kolesterol tersebut akan diesterifikasi menjadi kolesterol ester oleh enzim lecithin cholesterol acyltransferase. Selanjutnya sebagian kolesterol ester tersebut dibawa oleh HDL akan mengambil 2 jalur. Jalur pertama akan ke hati sedangkan jalur kedua kolesterol ester dalam HDL akan dipertukarkan dengan trigliserida dalam VLDL dan IDL dengan bantuan cholesterol ester transfer protein untuk dibawa kembali ke hati (Adam,2006).
2.4.5 Klasifikasi Dislipidemia
100-129 Mendekati optimal
2.4.6 Hubungan Obesitas dan Profil Lipid
adipose dan berbeda dengan dislipidemia aterogenik lainnnya seperti hiperkolesterolimia berat yang disebabkan oleh faktor genetic ( Bay et al,2013).
Gambar 2.10 Adiposopathy dalam keadaan puasa dan kontribusinya terhadap pola lipid biasanya ditemukan pada sindrom metabolic (Bay et al, 2013)
Gambar 2.11 Hubungan adiposopathy, diabetes mellitus tipe 2, hipertensi, dislipidemia dan aterosklerosis
2.5 Hubungan Leptin, Estrogen dan Profil Lipid pada Obesitas
arkuata, ventromedial nucleus, paraventricular nucleus, area hipotalamus lateral dan dorsomedial nucleus. Mereka mengekspresikan reseptor leptin dan terlibat dalam regulasi perilaku makan dan pengeluaran energi ( Simpson et al 2009). Efek katabolik leptin terjadi terutama dalam nucleus arkuata dengan menginduksi neuron anoxrexigenic POMC dan CART dan menghambat neuron orexigenic NPY dan AgRP mengakibatkan penurunan konsumsi makanan dan peningkatan pengeluaran energi (Simpson et al , 2009).
Area utama dari reseptor estrogen (ER) termasuk daerah yang sama di mana reseptor leptin (LepRs) berada. Bahkan reseptor estrogen dan leptin berada dalam neuron dibawah area yang diketahui untuk mengkoordinasikan fungsi metabolisme dan gonad, seperti nukleus arkuata (ARC), ventromedial nucleus hipotalamus (VMH) , dan preoptic area (POA) .Lesi fisik atau kimia di daerah ini menghasilkan hyperphagia dan obesitas , sedangkan ekspresi leptin di daerah ini mengurangi asupan makanan dan berat badan. Demikian pula, infus estrogen ke dalam VMH, ARC atau nucleus paraventricular (PVN) mengurangi asupan makanan dan berat badan (Canesi et al,2004) ARC , VMH , dan PVN merupakan pusat anorectic di hipotalamus dalam merespons leptin untuk menekan nafsu makan (Gao & Horvath,2008).
Beberapa subset neuron yang terlibat dalam sinyal leptin juga mengekspresikan ER α (nukleus ventromedial) , ER β (paraventicular nucleus) atau kedua subtipe ER (arkuata nukleus). Beberapa penelitian pada hewan yang dilakukan untuk menjelaskan aksi E2 dalam sistem saraf pusat menunjukkan hasil yang kontroversial. Pemberian E2 dalam nucleus paraventricular dan dalam nucleus ventromedial telah terbukti mengurangi asupan makanan pada tikus OVX, menunjukkan bahwa kedua subtipe ER mungkin terlibat dalam perilaku makan. Sebuah studi lebih lanjut pada tikus betina OVX memanfaatkan infus E2 intracerebroventricular secara tunggal atau dikombinasikan dengan oligodeoxynucleotides antisense untuk kedua subtipe ER menyimpulkan bahwa ER β bertanggung jawab atas tindakan anorectic dari E2 ( Liang et al , 2002) .
Penelitian Weigt (2012) menunjukkan percobaan jangka panjang pada tikus Winstar yang ditreatmen dengan nutrition induced obese tanpa adanya E2 ataupun ligan ER yang lain memiliki efek yang sangat signifikan dalam asupan energi. Sebaliknya treatment E2 pada tikus betina ZDF obese yang resistensi leptin menurunkan asupan energi mingguan yang nyata selama periode eksperimen, efek yang dimediasi melalui ERα. penelitian ini menunjukkan bahwa
aktivasi ERα memiliki potensi untuk melemahkan asupan energi harian. Namun, efek ini hanya menjadi masalah pada individu yang resisten terhadap leptin (Weigt,2012).
Penelitian Zhao et al (2012) pada tikus transgenic untuk melihat peran SH2 tirosin fosfatase dalam kaitannya dengan reseptor leptin dan estrogen dihipothalamus menunjukkan bahwa Shp2/ERα berhubungan dengan sinyal leptin
pathway leptin dan estrogen. Pada penelitian ini juga ditemukan efek antiobese Shp2 mutan lebih menonjol pada tikus betina daripada jantan, yang konsisten dengan phenotipe dimorfisme sex, menunjukkan Shp2 juga berhubungan dengan reseptor estrogen dan meningkatkan stimulasi estrogen (Zhao et al,2012).
Gambar 2.13. Model Perpaduan Sinyal Estrogen dan Leptin dalam Regulasi Homeostasis Energi di Hipotalamus (Zhao et al,2012)
Perubahan yang tidak menguntungkan dalam profil lipoprotein dengan
hypercholesteremia ditambah dengan HDL rendah, LDL dan VLDL yang tinggi.
Obesitas, diabetes mellitus tipe 2, resistensi insulin dan hilangnya fungsi ovarium pasca -
menopause dikaitkan dengan dislipidemia yang merupakan salah satu faktor risiko
penting untuk perkembangan penyakit kardiovaskular (Van Beek et al ,1999).
Ovariektomi meningkatkan konsentrasi Total Cholesterol (TC) ,LDL , dan VLDL
independen pada diet yang berbeda dibandingkan dengan hewan yang tidak di
ovariektomi. Pengobatan dengan E2 dan ER alpha agonis selektif menyebabkan
penurunan yang signifikan TC dan VLDL dibandingkan dengan tikus yang diovariektomi
dan diberi diet tinggi lemak tanpa treatment E2 dan ER α agonis. Kelompok-kelompok
hewan yang sama juga menunjukkan sedikit penurunan LDL , sedangkan kadar HDL
tidak berubah (Weigt,2012).
Dampak menguntungkan dari E2 pada lipid darah ini sejalan dengan
penelitian lain dan menjelaskan perlindungan kardiovaskular relatif wanita premenopause
dibandingkan dengan wanita dan pria setelah menopause ( Dubey et al , 2005; Ling et al ,
2006). Studi ini menunjukkan bahwa efek positif dari E2 dimediasi melalui ER α. Hepar
sebagai jaringan yang paling penting dalam modulasi komposisi lipid darah, sebagian
besar mengekspresikan ER α (Matthews dan Gustafsson , 2003 ; Taylor dan Al - Azzawi ,
2000).
Efek positif dari E2 pada parameter yang terlibat dalam regulasi metabolisme
lemak dimediasi melalui ER α dan ER β. Level lipid serum menunjukkan bahwa E2
menginduksi penuruanan TC dan VLDL sebagian besar melalui peran ER alpha
2.6 Kerangka Konsep Penelitian
Keterangan :
Diteliti
Tidak Diteliti
Estradiol Leptin
Hiperleptinemia
Melanocortin
Intake Pengeluaran energy
BMI,WC, Lemak subcutan
Wanita
Directaction Indirect Action
Profil Lipid
Total Cholesterol, Trigliserida, HDL-C,LDL-C
Overweight Obesitas
Obesitas
BAB III
METODOLOGI PENELITIAN
3.1Jenis Penelitian
3.3Variabel Penelitian
a. Variabel Independen : Klasifikasi berat badan : obesitas, overweight dan normal
b. Variabel dependent : Kadar Estradiol, leptin dan profil lipid
3.4 Tempat dan Waktu Penelitian
3.4.1 Tempat
Pengambilan sampel dilakukan di Poltekkes Aceh dan komunitas diwilayah kota Banda Aceh dan sekitarnya. Pengambilan sampel darah dilakukan di laboratorium RSU Meuraxa Kota Banda Aceh. Pemeriksaan profil lipid, kadar Estradiol dan kadar Leptin dilakukan di Laboratorium Spectrum International Medan.
3.4.2 Waktu
Penelitian ini dilakukan selama empat (4) bulan yaitu mulai bulan Juli - Oktober 2014.
3.5 Populasi dan Sampel Penelitian
3.5.1 Populasi
Populasi penelitian adalah semua wanita yang berusia 20 - 40 tahun yang berdomisili di Kota Banda Aceh dan sekitarnya.
3.5.2 Sampel
1. Penentuan Sampel
a. Kriteria inklusi
1. Wanita yang obesitas, overweight dan berat badan normal 2. Menyetujui dan menandatangani informed consent
3. Berada pada hari ke 6 siklus menstruasi b. Kriteria ekslusi
1. Menderita penyakit jantung, hipertensi, ginjal, keganasan, hepatitis dan diabetes.
2. Menggunakan obat jangka panjang ( misal steroid,tiazolidinedione dll) 3. Menggunakan kontrasepsi hormonal
4. Menggunakan terapi hormon ( Estrogen, Testoteron dll) 5. Telah dilakukan ovariektomi
6. Memiliki kadar trigliserida > 400 mg/dl
2. Penentuan besar sampel Rumus Besar Sampel
(Za√2PQ+ Zβ√P1Q1+P2Q2)2 N1=N2 = --- (P1-P2)2
N1 = N2 = Jumlah sampel
Za = Derajat kepercayaan (95%) = 1,64 Zβ = (20%) = 0,84
P2 = (kepustakaan)= 0,1 (Ardikani et al,2009). Q2 = 1-P2 =1-0,1=0,9
PІ- PЇ = Selisih proporsi yang dianggap bermakna ditetapkan 0,2
Q1 = 1- P = 1 – 0,3 = 0,7
P = (PІ + PЇ)/2 = (0,3 + 0,1)/2 = 0,2 Q = 1-P = 1 – 0,2 = 0,8
= (1,64√2 0,2 0,84 + 0,84√0,3 0,7 +0,1 0,9)2 --- (0,3-0,1)2
= 25
Sehingga besar sampel untuk tiap kelompok adalah 25 orang. 3. Tehnik pengambilan sampel
Pengambilan sampel dilakukan dengan tehnik purposive sampling yaitu pengambilan sampel berdasarkan tujuan penelitian sesuai dengan kriteria inklusi dan eksklusi.
3.6Metode Pengumpulan Data
3.7Kerangka Kerja
3.8Prosedur Penelitian
a. Persiapan penelitian
1. Penelitian dilakukan setelah mendapat persetujuan komite etik Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara.
2. Validasi metode analisis
Validasi metode analisis dilakukan sebelum pemeriksaan sampel dilakukan.Akurasi (ketelitian/kecermatan) merupakan ukuran perbedaan atau kedekatan antara rata-rata hasil uji dengan nilai sebenarnya (true value). Nilai akurasi ditentukan dari besarnya penyimpangan data hasil uji dengan nilai sesungguhnya (true value). Akurasi dapat dinyatakan sebagai koefisien variasi (CV) dengan melakukan pengulangan uji sebanyak 5 x pada sampel yang sama dan dihitung dengan Rumus :
Rumus koefisien variasi :
Penentuan Katagori Subjek Penelitian: Anamnesa
Pengukuran BMI, Lp, Lemak Sub cutan
Obesitas Normal
Pengambilan sampel darah
Pemeriksaan Kadar Leptin Pemeriksaan Estradiol
Pemeriksaan Profil Lipid
