OBAT OBAT PEN TAKI T SEREBRO ASKULAR.
D r . ALD Y S. RAM BE
BAGI AN N EUROLOGI
FAKULTAS KED OKTERAN USU/ RSUP. H .AD AM M ALI K
PEN D AH ULUAN
Penyakit ser ebr ovaskular m er upakan m asalah kesehat an ut am a di Am er ik a Ser ikat dan banyak negar a lainnya t er m asuk I ndonesia. Kem aj uan yang di capai dalam bidang epidem iologi, et iologi dan pat ogenesis dar i penyakit serebrov ask ular t elah m enghasilk an pendekat an bar u dalam diagnosa dan pengobat annya.
Beber apa obat t elah t er bukt i ber m anfaat unt uk pengobat an penyakit ser ebr ovaskular . Obat –obat an ini dapat dikelom pokkan at as 2 kelom pok yait u obat – obat an ant i t r om bot ik yang m eliput i ant i koagulan, ant i plat elet dan t r om bolit ik; sert a obat yang m elindungi sel saraf ( nerve cell pr ot ect ant s) ber upa calsium channel blocker s sepert i nim odipine dan beber apa zat yang m asih dalam t ahap eksperim ent al.
TERAPI AN TI TROM BOTI K
Hem ost asis m er upakan pr oses penghent ian pendar ahan pada pem buluh dar ah yang ceder a. Secar a gar is besar pr oses pem bekuan dar ah ber j alan m elalui 3 t ahap, y ait u:
1. Akt ifit as t r om boplast in
2. Pem bent ukan t r om bin dar i pr ot r om bin 3. Pem bent ukan fibr in dar i fibr inogen
Dalam pr oses ini di but uhkan fakt or–fakt or pem bekuan dar ah, yang sam pai saat ini t elah dik enal 15 fak t or ( k ask ade pem bekuan dar ah t er cant um pada lam pir an) . Pr oses pem bekuan darah akan dihent ik an oleh sist em ant i koagulan dan fibr inolit ik di dalam t ubuh. Fakt or - fak t or yang m enghent ikan pr oses pem bekuan dar ah adalah :
1. Lar ut nya fakt or pem bekuan dar ah dalam dar ah yang m engalir . 2. Met abolism e bent uk akt if fakt or pem bekuan dar ah oleh hat i .
3. Mekanism e um pan balik di m ana t r om bin m engham bat ak t ifit as fakt or V dan VI I I .
4. Adanya m ekanism e ant i koagulasi alam i t er ut am a oleh ant it r om bin I I I , pr ot ein C dan S.
AN TI TROM BOSI T.
Ant i t r om bosit ( ant i plat elet ) adalah obat yang dapat m engham bat agr egasi t r om bosit sehingga m enyebabkan t er ham bat nya pem bent ukan t r om bus yang t er ut am a ser ing dit em ukan pada sist em art er i. Beber apa obat yang t er m asuk golongan ini adalah aspir in, sulfinpir azon, dipir idam ol, dek st ran, t ik lopidin, pr ost asiklin ( PGI - 2 ) . Obat ant i t r om bosit yang t elah t er buk t i efekt ifit asny a dalam pencegahan st r oke adalah :
1 . Aspir in ( a se t osa l, a sa m a se t il- sa lisila t ) .
Aspir in beker j a m engaset ilasi enzim siklooksigenase dan m engham bat pem bent ukan enzim cyclic endoper oxides. Aspir in j uga m engham bat sint esa t r om boksan A- 2 ( TXA- 2) di dalar n t r om bosit , sehingga akhir nya m engham bat agr egasi t r om bosit . Aspir in m enginakt ivasi enzim - enzim pada t rom bosit t er sebut secar a per m anen. Pengham bat an inilah yang m em pakan car a ker j a aspir in dalam pencegahan st r oke dan TI A ( Tr ansient I schem ic At t ack) . Pada endot el pem buluh dar ah, aspir in j uga m engham bat pem bent ukan pr ost asiklin. Hal ini m em bant u m engur angi agr egasi t r om bosit pada pem buluh dar ah yang r usak.
Penelit ian akhir - akhir ini m enunj ukkan bahw a aspir in dapat m enur unk an r esiko t er j adinya st r oke, infar k j ant ung non fat al dan kem at ian akibat penyakit vaskular pada pr ia dan w anit a yang t elah per nah m engalam i TI A at au st r oke sebelum nya.
Farm ak ok inet ik :
Mula k erj a : 20 m enit - 2 j am .
Kadar puncak dalam plasm a: kadar salisilat dalar n plasm a t idak ber banding lur us dengan besam ya dosis.
Wak t u paruh : asam aset il salisilat 15- 20 rnenit ; asarn salisilat 2- 20 j am t er gant ung besar dosis yang diber ikan.
Bioavailabilit as : t er gant ung pada dosis, bent uk , w akt u pengosongan lam bung, pH lam bung, obat ant asida dan ukuran par t ik elnya.
Met abolisrne : sebagian dihidrolisa rnenj adi asar n salisilat selar na absor bsi dan didist r ibusikan ke selur uh j ar ingan dan cair an t ubuh dengan kadar t er t inggi pada plasm a, hat i, kor t eks ginj al , j ant ung dan par u- par u.
Ek sk resi : dielim inasi oleh ginj al dalam bent uk asam salisilat dan oksidasi ser t a kony ugasi m et abolit nya.
Far m akodinam ik :
Adanya m akanan dalam lam bung m em per lam bat absor bsinya ; pem ber ian ber sam a ant asida dapat m engur angi ir it asi lam bung t et api m eningkat kan kelar ut an dan absor bsinya. Sekit ar 70- 90 % asam salisilat bent uk akt if
t er ikat pada pr ot ein plasm a.
lndikasi :
Menurunkan r esiko TI A at au st r oke ber ulang pada pender it a yang per nah m ender it a iskem i ot ak yang diakibat kan em bolus.
Menurunkan r esiko m ender it a st r oke pada pender it a r esiko t inggi seper t i pada penderit a t ibrilasi at rium non v alvular y ang t idak bisa diber ikan ant i koagulan.
Kont ra indikasi .
lnt erak si obat :
obat ant i koagulan, heparin, insulin, nat rium bik arbonat , alk ohol clan, angiot ensin - conver t ing enzym es.
Efek sam ping:
ny eri epigast rium , m ual, m unt ah , per dar ahan lam bung.
Hat i - hat i
Tidak dianj ur kan dipakai unt uk pengobat an st r oke pada anak di baw ah usia 12 t ahun kar ena r esiko t er j adinya sindr om Reye. Pada or ang t ua harus hat i- hat i kar ena lebih ser ing m enim bulkan efek sam ping kar diovaskular . Obat ini t idak dianj ur kan pada t r im est er t er akhir keham ilan kar ena dapat m enyebabkan gangguan pada j anin at au m enim bulkan kom plikasi pada saat par t us. Tidak dianj ur kan pula pada w anit a m enyusui k arena disek resi m elalui air susu.
Dosis :
FDA m er ekom endasikan dosis: oral 1300 m g/ har i dibagi 2 at au 4 kali pem berian. Sebagai ant i t r om bosit dosis 325 m g/ har i cukup efekt if dan efek sam pingnya lebih sedikit .
Per him punan Dokt er Spesialis Sar af m er ekom endasikan dosis 80- 320 m g/ har i unt uk pencegahan sekunder st r oke iskem ik.
2 . Tik lopidin
Tik lopidin adalah inhibit or agr egasi plat elet y ang beker j a m enghalangi ik at an ant ar a plat elet dengan fibr inogen yang diinduksi oleh ADP ( Adenosin Di Pospat ) secara irrev ersibel, sert a m enghalangi int erak si ant ara plat elet y ang m engik ut iny a. Pr oses ini m enyebabkan pengham bat an pada agr egasi plat elet dan pelepasan isi gr anul plat elet .
Pender it a yang diber i Tiklopidin har us dim onit or j um lah net r ofil dan t r om bosit nya set iap dua m inggu selam a 3 bulan per t am a pengobat an. Net r openi ber at dapat t er j adi dalam w akt u 3 m inggu sam pai 3 bulan sej ak pengobat an dim ulai. Kar ena w akt u paruhnya panj ang, m aka pender it a yang ber hent i m endapat Tiklopidin dalam w ak t u 90 hari sej ak dim ulai harus t et ap dim onit or dar ah lengkap clan hit ung j enis lekosit nya. Kadang- kadang dapat t er j adi t r om bosit openi saj a at au kom binasi dengan net ropeni.
Tiklopidin adalah obat pilihan per t am a unt uk pencegahan st r oke pada w anit a yang pem ah m engalam i TI A ser t a pada pria dan w anit a yang pem ah m engalam i st r oke non kar dioem bolik . Walaupun Tiklopidin t elah t er bukt i efekt if pada pr ia yang pernah m engalam i TI A, t et api obat ini m erupak an pilihan k edua bila t idak ada int oleransi t erhadap aspirin.
Farm ak ok inet ik :
Mula ker j a : diabsor bsi cepat .
Kadar puncak dalam plasm a: 2 j am .
Wakt u par uh : 4- 5 har i.
Bioavailabilit as : > 80% .
Met abolism e : t er ut am a di hat i .
Ek sk resi : 60% m elalui urine daD 23% m elalui feses
Far m akodinam ik :
98% t er ikat secar a r ever sibel dengan pr ot ein plasm a t er ut am a album in dan lipopr ot ein.
I ndikasi :
Mengur angi r esiko st roke t r om bot ik pada pender it a yang pem ah m engalam i prek ursor st rok e at au pem ah m engalam i st rok e m erupakan pilihan bila t erj adi int oleransi t erhadap aspirin.
Kont raindikasi :
Hiper sensit ivit as t er hadap Tiklopidin, kelainan dar ah ( m isalnya net r openi, t r om bosit openi) , gangguan pem bekuan dar ah, per darahan pat ologis akt if ( m isalnya per dar ahan lam bung, per dar ahan int r akr anial) , gangguan fungsi hat i ber at .
I nt er aksi obat
aspir in, ant asida, sim et idin, digok sin, t eofilin, fenobarbit al, fenit oin, propanolol, hepar in, ant ikoagulan oral, obat t ibrinolit ik .
Efek sam ping :
Paling ser ing : diar e, m ual, dispepsia, r ash, nyer i gast roint est inal, net ropeni, pur pur a, prur it us, dizziness, anor eksia, gangguan fungsi hat i.
Kadang- kadang ecchym osis, epist aksis, hem at ur ia, per dar ahan konj unkt iva, per dar ahan gast r oint est inal, per dar ahan per ioper at if, per dar ahan int raserebral, urt ik aria, sak it k epala, ast henia, ny eri, t innit us.
Hat i - hat i
Pada usia di baw ah 18 t ahun belum t er bukt i keam anan dan efekt ifit asnya. Tidak dianj ur kan pada pender it a gangguan fungsi hat i ber at . Penggunaan selam a keham ilan hanya bila sangat dibut uhkan. Bila diber i pada w anit a m enyusui har us dihent ik an m eny usuinya.
Dosis :
Dew asa dan or ang t ua : 2 x 250 m g/ har i dim inum ber sam a m akanan. Tidak dianj ur kan unt uk usia di baw ah 18 t ahun.
Dosis yang dir ekom endasikan Per dossi adalah 250- 500 m g/ har i pada pender it a yang t idak t ahan dengan aspir in.
AN TI KOAGULAN 1 . W a r fa r in
War far in adalah ant i koagulan or al yang m em pengar uhi sint esa vit am in K- yang ber per an dalam pem bekuan dar ah- sehingga t er j adi deplesi fakt or I I , VI I , I X dan X. I a beker j a di hat i dengan m engham bat kar boksilasi vit am in K dar i prot ein pr ekur som ya. Kar ena w akt u par uh dar i m asing- m asing fakt or pem bekuan dar ah t ersebut , m ak a hila t erj adi deplesi fakt or Vll w akt u pr ot r om bin sudah m em anj ang. Tet api efek ant i t r om bot ik bar u m encapai puncak set elah t er j adi deplesi keem pat fakt or t er sebut . Jadi efek ant i koagulan dar i w ar far in m em but uhkan w akt u beber apa har i kar ena efeknya t er hadap fakt or pem bek uan dar ah yang bar u dibent uk bukan t er hadap fakt or yang sudah ada disir kulasi.
Farm ak ok inet ik :
Mula ker j a biasanya sudah t erdet eksi di plasm a dalam 1 j am set elah pem ber ian.
Kadar puncak dalam plasm a: 2- 8 j am .
Wakt u par uh : 20- 60 j am ; r at a- r at a 40 j am .
Bioavailabilit as: ham pir sem pur na baik secar a or al, 1M at au I V.
Met abolism e: dit r ansform asi m enj adi m et abolit inakt if di hat i dan ginj al.
Eksk r esi: m elalui ur ine clan feses.
Far m akodinam ik :
99% t er ikat pada pr ot ein plasm a t er ut am a album in.
Absor bsinya ber kur ang hila ada m akanan di salur an cerna.
I ndikasi :
Unt uk profilak sis dan pengobat an k om plik asi t rom boem bolik y ang dihubungk an dengan fibrilasi at r ium dan penggant ian kat up j ant ung ; ser t a sebagai profilak sis t erj adiny a em boli sist em ik set elah infark m iokard ( FDA appr oved) . Profilak sis TI A at au st rok e berulang y ang t idak j elas berasal dar i problem j ant ung.
Kont raindikasi .
Sem ua keadaan di m ana r esiko t er j adinya per dar ahan lebih besar dar i keunt ungan yang diper oleh dar i efek ant i koagulannya, t er m asuk pada keham ilan, kecender ungan per dar ahan at au blood dyscr asias dll.
I nt er aksi obat :
War far in ber int er aksi dengan sangat banyak obat lain seper t i aset am inofen, bet a blok er , k ort ik ost eroid, sik lofosfam id, erit rom isin, gem fibrozil, hidant oin, glukagon, kuinolon, sulfonam id, k loram fenik ol, sim et idin, m et ronidazol, om eprazol, am inoglik osida, t et rasik lin, sefalosporin, ant i inflam asi non st eroid, penisilin, salisilat , asam askor bat , barbit urat , karbam azepin dll.
Efek sam ping
Per dar ahan dar i j ar ingan at au or gan, nek rosis k ulit dan j aringan lain, alopesia, ur t ikar ia, der m at it is, dem am , m ual, diare, k ram perut , hiper sensit ivit as dan pr iapism us.
Hat i - hat i :
Unt uk usia di baw ah 18 t ahun belum t er bukt i keam anan dan efek t ifit asny a. Hat i- hat i bila digunakan pada orang t ua. Tidak boleh diber ik an pada w anit a ham il kar ena dapat m elew at i plasent a sehingga bisa m eny ebabkan per dar ahan yang fat al pada j aninnya. Dij um pai pada ASI dalam bent uk inakt if, sehingga bisa dipakai pada w anit a m eny usui.
Dosis :
t er apeut ik . Set elah t er capai, int er val pem er iksaan w akt u pr ot r om bin t er gant ung pada penilaian dokt er dan r espon pender it a t er hadap obat . I nt er val yang dianj ur kan adalah 1- 4 m inggu.
2 . H e pa r in
Hepar in adalah bahan alam i yang diisolasi dar i m uk osa int est inum por cine at au dar i par u- par u sapi. Obat beker j a sebagai ant i koagulan dengan m em pot ensiasi k er j a ant i t r om bin I I I ( AT I I I ) m em bent uk kom pleks yang ber afinit as lebih besar dar i AT -I -I -I sendir i, t erhadap beber apa fakt or pem bekuan dar ah, t er m asuk t r om bin, fakt or I I a, I Xa, Xa, XI a,dan XI la. Oleh kar ena it u hepar in m em per cepat inakt ifasi fakt or pem bekuan dar ah. Hepar in biasanya t idak m em pengar uhi w akt u per dar ahan. Wakt u pem bekuan m em anj ang bila diber ikan hepar in dosis penuh, t et api t idak t er pengar uh bila diber ikan hepar in dosis r endah. Hepar in dosis kecil dengan AT- I I I m enginakt ifasi fakt or XI I I a dan m encegah t er bent uknya bekuan fibr in yang st abil. Penggunaan hefar in dim onit or dengan m em er iksa w akt u t r om boplast in par sial ( aPTT) secar a ber kala.
Penggunaan hepar in unt uk st r oke akut m asih diper debat kan. Belum ada uj i klinis yang m em ber ik an hasil yang konklusif. Am er ican Hear t Associat ion m er ekom endasikan " penggunaan hepar in t ergant ung pada pr efer ensi dokt er yang m enanganinya. Har us dim enger t i bahw a penggunaan hepar in bisa t idak m em per baiki hasil akhir yang diper oleh pada pender it a st r oke iskem ik akut " .
Hepar in dapat diber ik an secar a I V at au SK. Pem berian secar a I M t idak dianj ur kan kar ena ser ing t er j adi per dar ahan dan hem at om yang diser t ai r asa sakit pada t em pat sunt ik an. aPTT dim onit or ket at agar ber k isar 1,5 k ali nilai k ont rol. Tuj uan t er api adalah m em inim alkan r esiko t r ansfor m asi infar k m enj adi per darahan dan m em aksim alkan pengur angan r esiko ser angan ulang. Pender it a dengan infar k luas ( baik secara k linis m aupun basil CT - scan k epala) m em punyai resik o besar unt uk m engalam i t r ansfor m asi t er sebut , sehingga pem ber ian hepar in sebaiknya dit unda.
Farm ak ok inet ik :
Mula k erj a : segera pada pem berian I V, 20- 60 m enit set elah pem berian SK
Kadar puncak dalam plasm a: 2 – 4 j am set elah pem ber ian SK
Wakt u par uh : 30- 180 m enit .
Bioavailabilit as : kar ena t idak diabsor bsi di salur an cer na, har ns diber ikan secar a par ent er al.
Met abolism e : t er ut am a di hat i dan sist em r et ikuloendot elial ( SRE) ; bisa j uga di ginj al
Ek sk resi : secara prim er diekskr esi oleh hat i daD SRE.
Far m akodinam ik : t er ikat pada prot ein plasm a secar a ekst ensif
I ndikasi :
Dosis r endah unt uk pencegahan st r oke at au kom plik asi t r om boem bolik. Pr ofilaksis t r om bosis ser ebr al pada evolving st r oke ( m asih dit elit i) .
Kont raindikasi :
I nt er aksi obat :
ant ikoagulan or al, aspir in, dext r an, fenilbut azon, ibupr ofen, indom et asin, dipir idam ol, hidr oksiklor okuin, digit alis, t et r asiklin, nikot in, ant i hist am in, nit rogliserin.
Efek sam ping :
perdarahan, irit asi lok al, erit em a, ny eri ringan, hem at om , ulserasi, m enggigil, dem am , urt ik aria, asm a, rhinit is, lak rim asi, sak it k epala, m ual, m unt ah,reak si anafilak sis, t rom bosit openi, infark m iokar d, em boli par u, st r oke, pr iapism us, gat al dan rasa t erbak ar, nek rosis k ulit , gangr en pada t ungkai. Penggunaan 15.000 U at au lebih set iap har i selam a lebih dar i 6 bulan dapat m enyebabkan ost eopor osis dan fr akt ur spont an.
Dosis :
dosis r endah dianj ur kan unt uk pencegahan st r oke dan pr ofilaksis evolving st r oke. Pada pem ber ian secar a SK dim ulai dengan 5000 U lalu 5000 U t iap 8- 12 j am sam pai 7 har i at au sam pai penderit a sudah dapat dim obilisasi ( m ana yang lebih lam a) . Bila diberi I V, sebaik ny a didrips dalam larut an Dek st rose 5% at au NaCI fisiologis dengan dosis inisial 800 U/ j am . Hindar i pem ber ian dengan bolus. Sesuaikan dosis ber dasar kan basil aPTT ( sekit ar 1,5 k ali nilai norm al) . Pada anak dim ulai dengan 50 U/ kgBB I V bolus dengan dosis pem elihar aan sebesar 100 U/ kgBB/ 4j am per dr ips at au 20.000 U/ m 2/ 24 j am dengan infus.
OBAT TROM BOLI TI K
Biasanya obat ini digunakan unt uk infar k j ant ung akut unt uk m elar ut kan bekuan darah yang t er bent uk pada ar t eri koronaria. Walaupun r iw ayat adanya gangguan pem buluh dar ah ot ak m er upakan kont r a indikasi penggunaannya, pada saat ini sedang ber langsung beber apa penelit ian m engenai penggunaannya pada st r oke ( m isalnya t issue plasm inogen act ivat or, st r ept okinase dan ur okinase) . Pem ber iannya secar a I V at au I A, dan harus seger a diber ikan dalam w akt u 90 m enit sam pai 6 j am set elah ser angan. Saat ini penggunaanya m asih dalam t ar af eksperim ent al.
St r ept okinase ber asal dar i St r ept ococcus C. hem olyt icus .I a m enginakt ifasi plasm inogen dengan car a t idak langsung yait u dengan ber gabung t er lebih dahulu dengan plasm inogen unt uk m em bent uk kom plek s ak t ifat or. Selanj ut ny a k om plek s t er sebut m engkat alisis per ubahan plasm inogen bebas m enj adi plasm in. Wakt u par uhnya bifasik. Fase cepat 11- 13 m enit dan fase lam bat 23 m enit . Loading dose 250.000 I U per infus selam a 30 m enit diikut i dengan 100.000 I U/ j am ( biasanya selam a 24- 72 j am ) .
Urok inase diisolasi dar i urin m anusia .Ur okinase beker j a langsung m engakt ifkan plasm inogen. Seper t i st r ept ok inase obat ini t idak beker j a spesifik t er hadap fibr in sehingga m enim bulkan lisis sist em ik ( fibr inogenolisis dan dest r uksi fakt or pem bekuan dar ah lainnya) . Wakt u par uhnya sekit ar 20 m enit . Loading dose yang dianj ur kan 1000- 4.500 I U/ kgBB I V dilanj ut kan dengan infus I V 4.400 I U/ kgBB/ j am .
N ERV E- CELL PROTECTAN TS
rek om endasi dari FDA unt uk profilak sis at au t erapi st r oke akut kar ena t er bukt i m enur unkan m or bidit as dar i per darahan sub arakhnoid akut ( PSA) .
N im odipin
Sebagai calcium channel blockers ker j anya sam a seper t i calcium channel blocker s yang lain. Nim odipin m em punyai efek yang lebih besar pada ar t er i ser ebr al dar ipada ar t er i lainnya, m ungkin kar ena sifat lipofilik nya y ang kuat . Mek anism e ker j anya m engur angi defisit neur ologis set elah PSA ( per dar ahan sub ar achnoid) belum dik et ahui. Penelit ian y ang dilakukan m enunj ukkan bahw a unt uk PSA nim odipin t er bukt i m engur angi neurologic ischem ic deficit s bila diber ikan sebelum 96 j am m ulai ser angan dan dilanj ut kan selam a 21. har i dengan dosis 60 m g/ 4 j am . Sedangkan unt uk st r oke iskem ik akut nim odipin t idak m em ber ikan basil yang baik.
Farm ak ok inet ik :
Kadar puncak dalam plasm a: dalam 1 j am set elah pem ber ian.
Wakt u paruh : 8- 9 j am .
Bioavailabilit as: diabsor bsi dengan cepat , t et api kar ena langsung dim et abolism e di hat i m aka bioavailibilit as( BA) r at a- r at anya hany a 13% .
Met abolism e : di hat i ( fir st - pass m et abolism ) .
Ek sk resi : m elalui urine dalam bent uk m et abolit , hany a < 1 % dalam bent uk akt if.
Far m akodinam ik :
Pem ber ian ber sam a m akanan m enur unkan kadar plasm a dan BA bila dibandingkan dengan pem ber ian saat lam bung kosong.
Lebih dar i 95% t er ikat pada pr ot ein plasm a.
Pada gangguan fungsi hat i m et abolism enya ber kur ang ; pada sir osis hat i, BA nya m eningkat .
lndikasi :
Per baikan hasil secar a neur ologis dengan m engur angi insidens dan ber at nya ker usakan pada pender it a dengan PSA akibat pecahnya aneur ism a kongenit al yang ber ada dalam kondisi neur ologis y ang baik set elah serangan.
I nt er aksi obat : dengan calcium channel blocker s y ang lain.
Efek sam ping :
Ser ing : penur unan t ekanan dar ah, gangguan fungsi hat i, edem a, diar e, r ash, sakit kepala, keluhan salur an cer na, m ual, dispnoe, kelainan EKG, t akikar di, br adikar di, nyer i/ kr am ot ot , depr esi.
Kadang- kadang : hepat it is, gat al, per dar ahan lam bung, t r om bosit openi, anem i, palpit asi, m unt ah, w heezing, dizziness, rebound vasospasm , hiper t ensi, light - headedness, j aundice.
Dosis :
KEPUSTAKAAN
Bar net t HJM. Aspir in in St r oke Pr event ion An Overview . St r oke. 1990; 21( suppl lV) : I V- 40- I V- 43.
Biller J, Br uno A. Acut e I schem ic St r oke. I n : Johnson RT, Gr iffin JW edit or s. Cur rent Ther apy in Neur ologic Disease. 5t h ed. St .Louis: Mosby; 1997. p.191- 197.
Cham or r o A, Vila N, Ascaso C, Blanc R. Hepar in in Acut e St r oke Wit h At r ial Fibr illat ion. Ar ch Neur ol.1999 ; 56 : 1098- 1102.
Kelom pok St udi Serebrov ask uler & Neurogeriat r i Perdossi. Konsensus Nasional Pengelolaan St r oke di I ndonesia. Jakar t a. 1999.
Mor genst er n LB, Gr ot t a JC. Transient I schem ic At t ack s. I n : Johnson RT, Gr iffin JW edit ors. Current Therapy in Neurologic Disease. 5t h ed. St .Louis: Mosby; 1997.p.187- 190.
Rosm iat i H. dan Gan VHS. Ant ikoagulan, Ant it rom bosit , Tr om bolit ik dan Hem ost at ik Dalam : Ganisw at ; a SG edit or. Farm ak ologi dan Terapi. Edisi 4. Jak art a: Bagian Far m akologi FK- UI ; 1995. hal. 747 - 761.
Row land LP and Klein DF. Cur r ent Neur ologic Dr ugs. 1 st ed. Philadelphia: Cur r ent Medicine; 1996 .p. 1- 19.
