PENGARUH MODIFIKASI POLA HIDUP MEDIS DENGAN
ATAU TANPA METFORMIN TERHADAP KADAR
ASYMMETRICAL DIMETHYL ARGININE
(ADMA) PADA
PENDERITA OBESITAS
TESIS
Oleh
SARI HARAHAP
NIM: 097101015
DEPARTEMEN ILMU PENYAKIT DALAM
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
MEDAN
PENGARUH MODIFIKASI POLA HIDUP MEDIS DENGAN
ATAU TANPA METFORMIN TERHADAP KADAR
ASYMMETRICAL DIMETHYL ARGININE
(ADMA) PADA
PENDERITA OBESITAS
TESIS
Diajukan sebagai salah satu syarat untuk memperoleh Gelar Magister Ilmu Penyakit Dalam dan Spesialis Penyakit Dalam dalam Program Studi Ilmu
Penyakit Dalam pada Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara
Oleh
SARI HARAHAP
097101015
DEPARTEMEN ILMU PENYAKIT DALAM
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
MEDAN
Judul Tesis
:
PENGARUH MODIFIKASI POLA HIDUP MEDIS DENGAN ATAU TANPA METFORMIN TERHADAP KADAR ASYMMETRICAL DIMETHYL ARGININE (ADMA) PADAPENDERITA OBESITAS Nama Mahasiswa : SARI HARAHAP
Nomor Induk Mahasiswa : 097101015
Program Magister : Magister Kedokteran Klinik Konsentrasi : Penyakit Dalam
Menyetujui, Komisi Pembimbing
DR.dr. Dharma Lindarto, SpPD-KEMD
Ketua Anggota
dr.Santi Syafril, SpPD-KEMD
Sekretaris Program Studi Ketua Departemen Ilmu Penyakit Dalam Ilmu Penyakit Dalam
dr.Zainal Safri, SpPD,SpJP dr.Salli Roseffi Nasution,SpPD-KGH NIP.19680504 199903 1 001 NIP.19540514 198110 1 002
HALAMAN PERNYATAAN ORISINALITAS
Tesis ini adalah karya penulis sendiri,
dan semua sumber baik yang dikutip maupun dirujuk
telah penulis nyatakan dengan benar
Nama : SARI HARAHAP
NIM : 097101015
HALAMAN PERNYATAAN PERSETUJUAN PUBLIKASI KARYA ILMIAH UNTUK KEPENTINGAN AKADEMIS
Sebagai sivitas akademik Universitas Sumatera Utara, saya yang bertanda tangan di bawah ini:
Nama : Sari Harahap
NIM : 097101015
Program Studi : Magister Kedokteran Klinik Konsentrasi : Ilmu Penyakit Dalam Jenis Karya : Tesis
demi pengembangan ilmu pengetahuan, menyetujui untuk memberikan kepada Universitas Sumatera Utara Hak Bebas Royalti Non-eksklusif (Non-exclusive Royalty Free Right ) atas tesis saya yang berjudul:
PENGARUH MODIFIKASI POLA HIDUP MEDIS DENGAN
ATAU TANPA METFORMIN TERHADAP KADAR
ASYMMETRICAL DIMETHYL ARGININE
(ADMA) PADA
PENDERITA OBESITAS
beserta perangkat yang ada (jika diperlukan). Dengan Hak Bebas Royalti Non-eksklusif ini, Universitas Sumatera Utara berhak menyimpan, mengalihmedia/formatkan, mengelola dalam bentuk database, merawat dan mempublikasikan tesis saya tanpa meminta izin dari saya selama tetap mencantumkan nama saya sebagai penulis dan sebagai pemilik hak cipta.
Demikian pernyataan ini saya buat dengan sebenarnya.
Dibuat di : Medan Pada Tanggal : Yang menyatakan
Telah diuji Pada Tanggal :
PANITIA PENGUJI TESIS
ABSTRAK
Pada obesitas terjadi akumulasi jaringan adiposa yang berlebihan dan merupakan faktor resiko terjadinya penyakit kardiovaskular. Adiposit diketahui bertanggung jawab terhadap sintesa maupun degradasi asymmetrical dimethyl arginine (ADMA) yang merupakan suatu nitric oxide synthase inhibitor dan memegang peran penting dalam disfungsi endotel. Modifikasi pola hidup medis dan metformin memiliki efek menurunkan berat badan dan kadar ADMA. Tujuan penelitian ini untuk mengetahui apakah dengan pola hidup medis dan penambahan metformin pada penderita obesitas dapat lebih memperbaiki kadar ADMA. Dilakukan uji klinis acak tersamar ganda, dengan desain paralel selama 12 minggu pada 40 penderita obesitas yang dibagi menjadi kelompok modifikasi pola hidup medis dengan dan tanpa metformin. Parameter antropometri dan kadar ADMA serum dinilai sebelum dan sesudah intervensi. Didapati penurunan kadar ADMA, berat badan, lingkar pinggang dan indeks massa tubuh pada kedua kelompok. Rerata perubahan ADMA pada kelompok metformin dibandingkan dengan kelompok plasebo adalah 0,0235±0,12ug/l vs 0,03±0,1ug/l (p=0,726). Rerata penurunan berat badan pada kelompok metformin dibandingkan plasebo 3,88±1,23kg vs 2,36±1,12kg (p=0,0001). Rerata penurunan lingkar pinggang pada kelompok metformin dibandingkan plasebo 6,39±0,99cm vs 5,75±1,71cm (p=0,0001). Rerata penurunan indeks massa tubuh pada kelompok metformin dibandingkan plasebo 1,76±0,85kg/m2 vs 1,08±0,61kg/m2 (p=0,0001). Kesimpulan modifikasi pola hidup medis selama 12 minggu memperbaiki parameter antropometri dan penambahan metformin tidak memperbaiki secara bermakna kadar ADMA pada obesitas.
ABSTRACT
In obesity, there is accumulation of excessive adipose tissue and also a risk factor of cardiovascular diseases. Human adipocytes produce asymmetrical dimethyl arginine (ADMA), an inhibitor nitric oxide synthase which has important role in endothel dysfunction, and express the full enzymatic machinery responsible for ADMA metabolism (biosynthesis and degradation). Life style modification and metformin have lowering body weight and ADMA level effects. This study intends to find out whether life style modification with metformin in obese subjects can make the improvement of ADMA level better. This was a randomized double blind clinical trial held in 12 weeks on 40 obese subjects having life style modification with and without metformin. Antropometric parametre and ADMA level were measured before and after intervention. After intervention, there were decreament in ADMA level, body weight, waist circumfrence and body mass index in both group. Mean of ADMA reduction in metformin versus placebo group was 0,0235±0,12ug/l vs 0,03±0,1ug/l (p=0,726). Mean of weight reduction in metformin versus placebo group was 3,88±1,23kg vs 2,36±1,12kg (p=0,0001). Mean of waist circumfrence reduction in metformin versus placebo group was 6,39±0,99cm vs 5,75±1,71cm (p=0,0001). Mean of body mass index reduction in metformin and placebo group was 1,76±0,85kg/m2 vs 1,08±0,61kg/m2 (p=0,0001). Conclusion the implementation of lifestyle modification in 12 weeks could improve some antropometric parametres but extra metformin did not improve the ADMA level significantly in obese subjects.
KATA PENGANTAR
Alhamdulillahirabbil’alamin, puji syukur yang tidak terhingga senantiasa penulis panjatkan ke hadirat Allah SWT yang telah memberikan rahmat dan karunia-Nya, sehingga penulis dapat menyelesaikan tesis ini. Penulis sangat menyadari bahwa tanpa bantuan semua pihak, tesis ini tidak mungkin dapat penulis selesaikan. Oleh karena itu, perkenankanlah penulis mengucapkan terima kasih serta penghargaan yang setinggi-tingginya kepada semua pihak yang telah membantu dalam penyelesaian tesis ini, baik secara langsung maupun tidak langsung. Rasa hormat, penghargaan dan ucapan terima kasih sebesar-besarnya penulis sampaikan kepada:
1. dr. Salli Roseffi Nasution, Sp.PD-KGH dan dr. Refli Hasan, Sp.PD, Sp.JP(K) selaku Ketua dan Sekretaris Departemen Ilmu Penyakit Dalam FK-USU/RSUP H. Adam Malik Medan yang telah memberikan kesempatan kepada penulis untuk mengikuti pendidikan serta senantiasa membimbing, memberikan dorongan dan kemudahan selama penulis menjalani pendidikan. 2. (Alm) dr. Zulhelmi Bustami, Sp.PD-KGH dan dr. Zainal Safri, Sp.PD, Sp.JP
sebagai Ketua dan Sekretaris Program Studi Ilmu Penyakit Dalam yang telah dengan sungguh-sungguh membantu, membimbing, memberi dorongan dan membentuk penulis menjadi dokter Spesialis Penyakit Dalam yang berbudi luhur serta siap mengabdi dan berbakti pada nusa dan bangsa.
3. Khusus mengenai tesis ini, kepada DR.dr.Dharma Lindarto, Sp.PD-KEMD dan dr.Santi Syafril, Sp.PD-KEMD selaku pembimbing tesis, yang telah memberikan bimbingan dan kemudahan bagi penulis selama mengadakan penelitian juga telah banyak meluangkan waktu dan dengan kesabaran membimbing penulis sampai selesainya tesis ini.
Sjah, Sp.PD-KR, Prof. dr. Lukman H. Zain, Sp.PD-KGEH, Prof. dr. M. Yusuf Nasution, Sp.PD-KGH, Prof. dr. Azmi S Kar, Sp.PD-KHOM, Prof. dr. Gontar Alamsyah Siregar, Sp.PD-KGEH, Prof. dr. Haris Hasan, Sp.PD, Sp.JP(K), dr. Rustam Effendi YS, Sp.PD-KGEH, (Alm) dr. Betthin Marpaung, Sp.PD-KGEH, dr. Mabel Sihombing, Sp.PD-KGEH, dr. Salli Roseffi Nasution, Sp.PD-KGH, DR. dr. Juwita Sembiring, Sp.PD-KGEH, dr. Alwinsyah Abidin, Sp.PD-KP, dr. Abdurrahim Rasyid Lubis, Sp.PD-KGH, (Alm) dr. Zulhelmi Bustami, KGH, DR. dr. Dharma Lindarto, Sp.PD-KEMD, dr. Yosia Ginting, Sp.PD-KPTI, dr. Refli Hasan, Sp.PD, Sp.JP(K), dr. EN. Keliat, Sp.PD-KP, dr. Armon Rahimi, Sp.PD-KPTI, dr. Leonardo Basa Dairi, Sp.PD-KGEH, dr. Pirma Siburian, Sp.PD-KGer, dr. Rustam Effendi YS, Sp.PD-KGEH, dr. Zuhrial Zubir, Sp.PD-KAI, DR. dr. Blondina Marpaung, KR, dr. Tambar Kembaren, Sp.PD, dr. Mardianto, Sp.PD-KEMD, dr. Dairion Gatot, Sp.PD-KHOM, dr. Ilhamd, Sp.PD, dr. Zainal Safri, Sp.PD, Sp.JP, dr. Santi Syafril, Sp.PD-KEMD, dr. Ariantho S. Purba, Sp.PD, dr. Franciscus Ginting, Sp.PD, dr.Endang, Sp.PD, dr. Savita Handayani, Sp.PD, dr. Syafrizal Nasution, Sp.PD, dr. Anita Rosari Dalimunthe, Sp.PD, dr. Leni Sihotang, Sp.PD, dr. Taufik Sungkar, Sp.PD, dr. Dina Aprillia Ariestine, Sp.PD, dr.Melati Silvani Nasution, Sp.PD, dr. Restuti Hidayani Saragih, Sp.PD serta para guru lainnya yang tidak dapat penulis sebutkan satu persatu, yang dengan kesabaran dan perhatian senantiasa membimbing penulis selama mengikuti pendidikan.
5. Direktur RSUP H. Adam Malik, RSUD dr. Pirngadi, RS Tembakau Deli, RS Haji dan RSUD Sibuhuan yang telah memberikan begitu banyak kemudahan dan izin dalam menggunakan fasilitas dan sarana Rumah Sakit kepada penulis dalam menjalani penelitian dan pendidikan.
7. dr. Arlinda Sari Wahyuni, M.Kes dan dr. Taufik Ashar, MKM selaku pembimbing statistik yang telah banyak meluangkan waktu untuk membimbing dan berdiskusi dengan penulis dalam menyusun tesis ini.
8. Kepada Pimpinan Laboratorium Prodia Medan beserta staf yang telah membantu dan memberikan kemudahan kepada penulis dalam hal pemeriksaan laboratorium hingga penelitian ini dapat selesai.
9. dr.Muhammad Budiman dan dr.Inva Yolanda selaku teman sejawat PPDS yang telah bekerjasama, saling mendukung serta saling membantu mulai dari awal penelitian hingga selesainya tesis ini.
10.Teman-teman seangkatan dan seperjuangan yang telah memberikan dorongan semangat, dr. Naomi N Dalimunthe, dr. Elisabet Sipayung, dr. Ester Morina Silalahi, dr. Doharjo Manullang, dr. Katharine, dr. Ratna Karmila, dr. Nelila Fitriani Nasution, dr. Junita, dr. Agustina, dr. Bayu Rusfandi Nasution, dr. M. Azhari, dr. Muhammad Budiman, dr. Riki Muljadi, dr. Wirandi Dalimunthe, dan dr. Herlina Yani. Terimakasih untuk kebersamaan kita dalam menjalani pendidikan selama ini.
11. Abang, kakak, dan adik-adik keluarga besar IKAAPDA dan peserta Program Pendidikan Dokter Spesialis Ilmu Penyakit Dalam FK USU yang telah banyak membantu penulis selama menjalani pendidikan ini.
12. Seluruh Perawat/Paramedis diberbagai tempat dimana penulis pernah bertugas selama pendidikan.
13. Seluruh Pasien yang telah bersedia ikut dalam penelitian sehingga penulisan tesis ini dapat terwujud.
14. Syarifuddin Abdullah, Lely Husna Nasution, Amd, Deny Mahyudi, SKom, Erjan, Sriwanti, Tanti, Ita, Fitri, Julita Ramadayanti, Tika, Idriyanti, Ali dan seluruh pegawai administrasi Departemen Ilmu Penyakit Dalam FK-USU, yang telah banyak membantu memfasilitasi penulis dalam menyelesaikan pendidikan.
mendidik, mendoakan tiada henti, memberikan dukungan moril dan materil, serta mendorong penulis dalam berjuang menjalani hidup dan mencapai cita-cita. Tidak akan pernah bisa penulis membalas jasa-jasa ayahanda dan ibunda, semoga Allah SWT selalu memberikan kesehatan, kebahagian, rahmat dan karunia-Nya kepada ayahanda dan ibunda.
Kepada kakak ku Intan Harahap, SH, M.Kn beserta suami M.Andi Hakim, SH, M.Kn, adik-adik ku drg.Noni Harahap, Hindun Harahap, S.Sos, dan Tondi Maratua Harahap yang telah membantu, mendoakan, memberi semangat, kritik, serta dorongan, ucapan terima kasih yang tak terhingga saya ucapkan untuk segalanya.
Kepada semua pihak, baik perorangan maupun instansi yang tidak mungkin penulis sebutkan satu persatu yang telah membantu dan berperan dalam menyelesaikan penelitian dan pendidikan saya ini, penulis ucapkan banyak terima kasih.
Akhirnya, izinkanlah penulis memohon maaf yang sebesar-besarnya atas kesalahan dan kekurangan yang pernah penulis lakukan selama menjalani pendidikan. Semoga tesis ini dapat menjadi sumbangan yang berharga bagi perkembangan keilmuan dalam dunia kedoteran. Semoga segala bantuan, dukungan, bimbingan dan petunjuk yang telah diberikan kiranya mendapat balasan berlipat-ganda dari Allah SWT yang Maha Pengasih lagi Maha Penyayang. Amin ya Rabbal Alamin.
Medan, Maret 2014
DAFTAR ISI
Halaman
Abstrak... i
Abstract... ii
Kata Pengantar... iii
Daftar Isi... vii
Daftar Tabel... ix
Daftar Gambar... x
Daftar Singkatan dan Lambang... xi
Daftar Lampiran... xiii
BAB I PENDAHULUAN ... 1
1.1 Latar Belakang... 1
1.2 Perumusan Masalah... 5
1.3 Hipotesa... 6
1.4 TujuanPenelitian... 6
1.5 Manfaat Penelitian...
BAB III METODOLOGI PENELITIAN ... 22
3.1 Desain Penelitian... 22
3.2 Waktu dan Tempat Penelitian... 23
3.3 Populasi Terjangkau ... 23
3.4 Kriteria Penerimaan, penolakan, pengeluaran ... 23
3.5 Besar Sampel... 24
3.6 Cara Penelitian... ... 25 3.7 Defenisi Operasional ...
3.8 Analisa Data ...
3.9 Ethical Clearance dan Informed Consent... 3.10 Kerangka Operasional...
31 32
BAB IV HASIL PENELITIAN ... 33
BAB V BAB VI PEMBAHASAN... KESIMPULAN DAN SARAN... 43 47
6.1 Kesimpulan... 47
6.2 Saran... 47
DAFTAR TABEL
Klasifikasi Berat Badan Lebih dan Obesitas berdasarkan IMT... Klasifikasi Berat Badan Lebih dan Obesitas berdasarkan IMT dan Lingkar perut Menurut Kriteria Asia Pasifik... Rangkuman Beberapa Penelitian Metformin pada Obesitas Aktifitas Fisik Sehari-hari... Karakteristik Populasi Penelitian... Perbandingan Parameter Antropometri, ADMA, Hemodinamik, KGD dan Profil Lipid antara Sebelum dan Sesudah Intervensi Modifikasi Pola Hidup Medis dengan Atau Tanpa Metformin Selama 12 Minggu... Hubungan Perubahan Nilai ADMA dengan Perubahan Nilai IMT,BB dan LP Pada Kelompok Plasebo Setelah Diberi Perlakuan Selama 12 Minggu... Hubungan Perubahan Nilai ADMA dengan Perubahan Nilai IMT,BB dan LP Pada Kelompok Metformin Setelah Diberi Perlakuan Selama 12 Minggu...
DAFTAR GAMBAR
Nomor Judul Halaman
1.1 Kerangka Konseptual Penelitian... 7 2.1 Metabolisme ADMA dan Mekanisme Penghambatan
Degradasi ADMA oleh Berbagai Faktor Resiko Penyakit Krdiovaskular...
9
2.2 Peran ADMA... 11 2.3 Hubungan ADMA dan Berbagai Faktor Resiko Penyakit
Kardiovaskular...
13
2.4 Mekanisme Peningkatan ADMA ... 14 2.5
DAFTAR SINGKATAN DAN LAMBANG
SINGKATAN Nama Pemakaian
pertama kali pada
National Health and Nutrition Examination Surveys
Indeks Massa Tubuh Diabetes Mellitus
Asymmetrical Dimethyl Arginine Nitric Oxide Synthase
Dimethylarginine dimethyl amino hydrolase C- Reaktif Protein
Diabetes Prevention Program Low Density Lipoprotein Polycystic Ovarium Syndrome Protein Arginin Metil Transferase Symmetrical Dimethyl Arginine
LP cm umol/l PAI-1
Lingkar Pinggang Centimeter Mikromol/liter
Plasminogen Activator Inhibitor-1
DAFTAR LAMPIRAN
Nomor Judul Halaman
1 Persetujuan Komisi Etik Penelitian... 54
2 Lembar Informasi Subjek Penelitian... 55
3 Surat Persetujuan Setelah Penjelasan... 57
4 Kertas Kerja Profil Peserta Penelitian... 58
5 Data Antropometri dan Laboratorium Pre dan Post Intervensi... 59
6 Analisa Statistik – Uji Beda Mean dan Korelasi ... 63
ABSTRAK
Pada obesitas terjadi akumulasi jaringan adiposa yang berlebihan dan merupakan faktor resiko terjadinya penyakit kardiovaskular. Adiposit diketahui bertanggung jawab terhadap sintesa maupun degradasi asymmetrical dimethyl arginine (ADMA) yang merupakan suatu nitric oxide synthase inhibitor dan memegang peran penting dalam disfungsi endotel. Modifikasi pola hidup medis dan metformin memiliki efek menurunkan berat badan dan kadar ADMA. Tujuan penelitian ini untuk mengetahui apakah dengan pola hidup medis dan penambahan metformin pada penderita obesitas dapat lebih memperbaiki kadar ADMA. Dilakukan uji klinis acak tersamar ganda, dengan desain paralel selama 12 minggu pada 40 penderita obesitas yang dibagi menjadi kelompok modifikasi pola hidup medis dengan dan tanpa metformin. Parameter antropometri dan kadar ADMA serum dinilai sebelum dan sesudah intervensi. Didapati penurunan kadar ADMA, berat badan, lingkar pinggang dan indeks massa tubuh pada kedua kelompok. Rerata perubahan ADMA pada kelompok metformin dibandingkan dengan kelompok plasebo adalah 0,0235±0,12ug/l vs 0,03±0,1ug/l (p=0,726). Rerata penurunan berat badan pada kelompok metformin dibandingkan plasebo 3,88±1,23kg vs 2,36±1,12kg (p=0,0001). Rerata penurunan lingkar pinggang pada kelompok metformin dibandingkan plasebo 6,39±0,99cm vs 5,75±1,71cm (p=0,0001). Rerata penurunan indeks massa tubuh pada kelompok metformin dibandingkan plasebo 1,76±0,85kg/m2 vs 1,08±0,61kg/m2 (p=0,0001). Kesimpulan modifikasi pola hidup medis selama 12 minggu memperbaiki parameter antropometri dan penambahan metformin tidak memperbaiki secara bermakna kadar ADMA pada obesitas.
ABSTRACT
In obesity, there is accumulation of excessive adipose tissue and also a risk factor of cardiovascular diseases. Human adipocytes produce asymmetrical dimethyl arginine (ADMA), an inhibitor nitric oxide synthase which has important role in endothel dysfunction, and express the full enzymatic machinery responsible for ADMA metabolism (biosynthesis and degradation). Life style modification and metformin have lowering body weight and ADMA level effects. This study intends to find out whether life style modification with metformin in obese subjects can make the improvement of ADMA level better. This was a randomized double blind clinical trial held in 12 weeks on 40 obese subjects having life style modification with and without metformin. Antropometric parametre and ADMA level were measured before and after intervention. After intervention, there were decreament in ADMA level, body weight, waist circumfrence and body mass index in both group. Mean of ADMA reduction in metformin versus placebo group was 0,0235±0,12ug/l vs 0,03±0,1ug/l (p=0,726). Mean of weight reduction in metformin versus placebo group was 3,88±1,23kg vs 2,36±1,12kg (p=0,0001). Mean of waist circumfrence reduction in metformin versus placebo group was 6,39±0,99cm vs 5,75±1,71cm (p=0,0001). Mean of body mass index reduction in metformin and placebo group was 1,76±0,85kg/m2 vs 1,08±0,61kg/m2 (p=0,0001). Conclusion the implementation of lifestyle modification in 12 weeks could improve some antropometric parametres but extra metformin did not improve the ADMA level significantly in obese subjects.
BAB I
PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang
Obesitas adalah kelebihan berat badan yang mengganggu kesehatan dan merupakan masalah yang serius di masyarakat yang terjadi sebagai konsekuensi alamiah dari nutrisi yang berlebih dan gaya hidup yang bermalas-malasan. Pada obesitas terjadi ketidakseimbangan antara energi yang masuk dengan energi yang keluar dimana kelebihan energi ini akan disimpan di adiposit. Akibatnya adiposit dapat membesar sampai berdiameter menjadi sekitar sepuluh kali lipat, volume menjadi seribu kali lipat dan jumlahnya juga meningkat. Ukuran yang membesar ini menyebabkan kelainan-kelainan seperti peradangan, gangguan mobilisasi lipid, dan pengeluaran adipokin.1
Menurut data World Health Organization (WHO) pada tahun 2007, prevalensi obesitas dari beberapa negara bervariasi secara dramatis dan diduga diatas 1,7 miliar penduduk dunia mengalami overweight dan 310 juta penduduk mengalami obesitas.2 Menurut data lain dari National Health and Nutrition Examination Surveys (NHANES) tahun 2006 dinyatakan bahwa 72 juta orang dewasa di Amerika mempunyai indeks massa tubuh (IMT) >30 kg/m2 dan prevalensi penderita obesitas menetap dalam beberapa tahun terakhir, dengan prevalensi 31,1% pada pria dan 33,2% pada wanita.3
teknologi.4 Peningkatan jumlah penduduk dengan obesitas khususnya di kota besar di Indonesia diwakili dengan hasil penelitian di kota Depok pada tahun 2003 yang mendapatkan 44% orang dengan berat badan lebih dan obesitas, dan angka ini ternyata meningkat tajam apabila dibandingkan dengan angka yang diperoleh pada tahun 1992 di Jakarta pusat sebesar 17,1%,5 sedangkan prevalensi overweight di Medan berdasarkan survey penyakit degeneratif adalah 51,0%.6
Peningkatan prevalensi obesitas yang dramatis ini merupakan masalah serius karena dapat menyebabkan peningkatan penyakit-penyakit yang berhubungan dengan obesitas tersebut. Pada penderita obesitas yang persisten akan terjadi disregulasi proses metabolik termasuk peran insulin terhadap metabolisme glukosa-lemak-asam lemak bebas dan berpengaruh pada kontrol gula darah, tekanan darah serta lemak. Kondisi ini menciptakan disglikemia, dislipidemia, hipertensi dan status prokoagulan yang disebut dengan metabolik sindrom. Data-data yang ada menyatakan bahwa obesitas dan sindroma metabolik merupakan prekursor terjadinya diabetes mellitus tipe 2 (DM tipe 2) dan penyakit kardiovaskular.7 Penelitian terhadap 500.000 orang Amerika selama 10 tahun yang berusia 50-71 tahun, didapati peningkatan mortalitas 20-40% pada laki-laki dan perempuan yang overweight, bahkan 2-3 kali lipat pada penderita obesitas.8
Hubungan patobiologi obesitas dengan sindroma metabolik dalam hal ini dengan resiko kardiovaskular akhir-akhir ini mendapat perhatian yang cukup besar. Keadaan resistensi insulin pada obesitas juga kemungkinan disebabkan oleh pengeluaran asam lemak dari sel lemak/fat yang kemudian berkumpul dihati dan otot, yang kemudian diduga sebagai penyebab sindrom metabolik.5,9 Seperti diketahui insulin mempunyai peran penting karena berpengaruh baik pada penyimpanan lemak maupun sintesis lemak dalam jaringan adiposa, sehingga dengan adanya resintensi insulin dapat menyebabkan terganggunya proses penyimpanan lemak maupun sintesis lemak.5
1970-an, namun perannya sebagai inhibitor kompetitif NOS pertama kali dijelaskan oleh Patrick Vallance pada tahun 1992. Dengan menurunkan aktivitas endothelial NOS, ADMA dapat mempengaruhi struktur vaskular sama halnya dengan reaktivitas vaskular. Kondisi ini berhubungan dengan stress oksidatif vaskular.11 Baru-baru ini kadar ADMA plasma dikatakan menjadi faktor prediktif terhadap beberapa kejadian kardiovaskular dan semua sebab mortalitas terutama penyakit ginjal kronik non diabetes, penyakit ginjal tahap akhir dan penyakit kardiovaskular.12
Pada manusia, peningkatan kadar ADMA akan menghambat vasodilatasi endothelium-dependent sehingga menyebabkan disfungsi endotel.11 Akhirnya
mengakibatkan peningkatan resistensi vaskular, penurunan komplians vaskular, penurunan aliran darah ke otak, peningkatan retensi natrium, dan penurunan cardiac output. ADMA juga berhubungan dengan penebalan abnormal dari arteri karotis. Keseluruhan perubahan fungsi dan struktur vaskular ini merupakan pertanda kejadian kardiovaskular yang merugikan.13
Peningkatan kadar ADMA diketahui berhubungan dengan berbagai kondisi seperti, atherosklerosis, gangguan fungsi ginjal, DM tipe 1 dan 2, hipertensi, penyakit oklusif arteri, diabetik nefropati, kondisi obesitas morbid, dan dislipidemia.11
Koc F et al dalam studinya yang dipublikasikan tahun 2010 menyatakan bahwa kadar ADMA serum pada individu obesitas lebih tinggi signifikan dibandingkan dengan kelompok kontrol yang sehat. Menurut Marlis EB et al konsentrasi ADMA pada subjek dengan obesitas lebih tinggi sekitar 29 hingga 120% dibandingkan pada subjek kurus berusia tua. Eid et al dalam studinya menyatakan konsentrasi ADMA pada individu yang obesitas dan dengan berat badan berlebih lebih tinggi dibandingkan dengan subjek kontrol, dan terdapat pula hubungan antara IMT dengan konsentrasi ADMA. Sejalan dengan itu Onat et al menyatakan terdapat hubungan antara lingkar pinggang dengan kadar ADMA.10,11
ADMA di plasma berkorelasi positif dengan pertanda inflamasi akut C-reactive protein (CRP) pada pasien obesitas baik sebelumdan sesudah penurunan berat badan, hal ini memberi kesan adanya peran inflamasi. ADMA juga diketahui meningkat pada wanita obesitas dengan resistensi insulin dibandingkan dengan wanita obesitas yang sensitif insulin. Konsentrasi ADMA berkorelasi terbalik dengan sensitivitas insulin, dan konsentrasi ADMA menurun dengan penurunan berat badan.10
The Diabetes Prevention Program (DPP) telah membuktikan bahwa modifikasi pola hidup melalui kegiatan fisik sedang dan perubahan pola makan akan menurunkan berat badan 5-7% dan juga menurunkan 58% resiko menjadi diabetes.15 Menurunkan berat badan, merubah pola makan dan gerak badan yang efektif ternyata juga dapat menurunkan resiko penyakit kardiovaskular dan memperbaiki fungsi vaskular.13 Bahkan terdapat bukti yang kuat bahwa dengan adanya penurunan berat badan dapat menurunkan tekanan darah, serum trigliserida, total kolesterol, low density lipoprotein (LDL) maupun kadar glukosa darah pada individu berat badan lebih atau obesitas tanpa diabetes mellitus.5
Berdasarkan suatu referensi juga dikatakan bahwa tidak ada terapi tunggal yang efektif untuk orang dengan kelebihan berat badan dan obesitas, dan cenderung muncul masalah setelah penurunan berat badan. Harapan penurunan berat badan dari seseorang seringkali melebihi kemampuan dari program yang ada sehingga semakin sulit untuk mencapai keberhasilan.5 Modifikasi pola hidup merupakan terapi awal yang dilakukan pada pasien obesitas. Nurses Health Study dan the Health Professionals' Study melaporkan bahwa dengan peningkatan aktivitas fisik sedang (moderate) disamping masukan diet yang standar selama 12 minggu atau lebih pada populasi beresiko diabetes akan menurunkan resiko sebesar 26 hingga 38%.16
Penambahan obat-obatan ternyata dapat diberikan sebagai bagian dari manajemen berat badan pada obesitas. Hal ini biasanya dilakukan pada kondisi dimana intervensi perubahan pola hidup tidak berhasil mencapai targetnya.17,18
produksi glukosa dihati dan insulin sensitizer yang membuat terjadinya penurunan berat badan atau membuat berat badan stabil. Selain itu metformin juga secara luas digunakan pada pasien Polycystic Ovary Syndrome (PCOS) tanpa diabetes yang juga mempunyai efek menurunkan berat badan. Metformin juga telah diketahui dapat menurunkan nilai ADMA pada penderita DM tipe 2, walaupun kemungkinan efek ini timbul sebagai konsekuensi perbaikan kontrol gikemik. Dikatakan pula bahwa metformin memiliki struktur yang hampir sama dengan ADMA dan keduanya memiliki efek yang saling berlawanan terhadap resistensi insulin.19 Studi-studi klinis dan eksperimental menyatakan bahwa penggunaan metformin, angiotensin converting enzyme inhibitors or angiotensin receptor blockers dapat menurunkan konsentrasi ADMA dalam sirkulasi.12 Metformin sendiri juga sudah beberapa kali diteliti sebagai bagian dari terapi pasien berat badan lebih dan obesitas tanpa diabetes, walaupun dinyatakan masih terdapat kekurangan data yang mendukung penggunaannya tersebut.20,21 Intervensi pola hidup seperti latihan fisik atau penurunan berat badan pada pasien-pasien obesitas morbid yang awalnya bertujuan untuk menurunkan resiko kardivaskular ternyata dapat pula menurunkan konsentrasi ADMA dalam sirkulasi secara signifikan.12
Oleh karena beberapa latar belakang tersebutlah kami mencoba meneliti pengaruh pola hidup medis dengan atau tanpa metformin terhadap perubahan konsentrasi ADMA pada penderita obesitas.
1.2 Perumusan Masalah
Berdasarkan uraian dari latar belakang penelitian diatas, dapat disusun rumusan masalah sebagai berikut:
1.2.1 Apakah modifikasi pola hidup (diet dan latihan jasmani) selama 12 minggu pada penderita obesitas akan menyebabkan perbaikan kadar ADMA?
1.3 Hipotesa
Berdasarkan perumusan masalah diatas , maka hipotesis dari penelitian ini sebagai berikut :
1.3.1 Modifikasi pola hidup (diet dan latihan jasmani) selama 12 minggu pada penderita obesitas dapat memperbaiki kadar ADMA.
1.3.2 Penambahan metformin dalam modifikasi pola hidup (diet dan latihan jasmani) selama 12 minggu pada penderita obesitas dapat meningkatkan perbaikan kadar ADMA.
1.4 Tujuan Penelitian
1.4.1 Untuk mengetahui apakah dengan penerapan modifikasi pola hidup (diet dan latihan jasmani) pada penderita obesitas selama 12 minggu akan mendapatkan perbaikan kadar ADMA.
1.4.2 Untuk mengetahui apakah terdapat perbaikan kadar ADMA, apabila ditambahkannya terapi metformin didalam modifikasi pola hidup (diet dan latihan jasmani) selama 12 minggu pada penderita obesitas.
1.4.3 Untuk melihat apakah terdapat perbedaan tingkat perbaikan kadar ADMA pada kelompok obesitas yang mendapatkan tambahan terapi metformin pada modifikasi pola hidup (diet dan latihan jasmani) dibandingkan dengan kelompok kontrol tanpa menggunakan metformin
1.5 Manfaat Penelitian 1.5.1 Bidang Penelitian
1.5.1.1 Membuka pemikiran dan penelitian biomolekuler lebih lanjut terhadap perubahan- perubahan yang terjadi di adiposit pada penderita obesitas serta pastofisiologi ke target organ sehingga dapat diteliti lebih lanjut rekomendasi tindakan pencegahan penyakit kardiovaskular pada penderita obesitas.
1.5.2 Bidang Pendidikan
minggu terhadap perbaikan kadar ADMA dalam pencegahan diabetes mellitus dan penyakit kardiovaskular pada penderita obesitas
1.5.3 Bidang Pelayanan Masyarakat
1.5.3.1Ikut mendidik penderita obesitas untuk melakukan perubahan pola hidup menjadi lebih baik agar terhindar dari penyakit kardiovaskular
1.5.3.2Menurunkan biaya perawatan kesehatan dengan mencegah terjadinya penyakit kardiovaskular pada penderita obesitas melalui perubahan pola hidup
1.6 Kerangka Konseptual
Gambar 1.1 Kerangka Konseptual Penelitian
BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
2.1 ADMA
ADMA merupakan sebuah asam amino alami yang berasal dari intraseluler dan bersirkulasi dalam plasma, diekskresikan dalam urin, dan ditemukan pada jaringan dan sel. Asam amino ini menarik perhatian karena dapat menghambat NOS dan dengan demikian memiliki potensi untuk menghasilkan efek-efek biologis yang signifikan, khususnya dalam sistem kardiovaskular.20,22
ADMA disintesis ketika residu-residu arginin dalam protein dimetilasi (ditambahkan gugus metil) oleh protein arginin metiltransferase (PRMT). Metilasi arginin protein merupakan sebuah modifikasi pasca-translasi yang menambahkan 1 atau 2 gugus metil ke nitrogen guanidin dari arginin yang direkrut ke dalam protein. Ada 2 tipe umum dari PRMT: tipe 1 mengkatalisis pembentukan ADMA, sedangkan tipe 2 menyumbangkan gugus metil (metilasi) ke nitrogen guanidino sehingga menghasilkan pembentukan symmetrical dimethyl arginine (SDMA). Kedua tipe PRMT ini, yang memiliki beberapa isoform, juga bisa menyumbangkan hanya satu gugus metil yang menghasilkan pembentukan L-NG-monometil-arginin (L-NMMA). Apabila protein telah dihidrolisis, methyl arginine (MA) bebas muncul dalam sitosol. Arginin dengan gugus metil asimetris (ADMA dan L-NMMA) merupakan inhibitor NOS, sedangkan SDMA tidak.22
Gambar 2.1 Metabolisme ADMA dan mekanisme penghambatan degradasi ADMA oleh berbagai faktor risiko penyakit kardiovaskular13
NO disintesa dari asam amino L-Arginine oleh bantuan enzym NOS pada sel endotel vaskular. NO memiliki efek vasodilator kuat dan berperan penting dalam menurunkan kekakuan arteri.23 Selain perannya dalam meregulasi tonus vaskular, NO juga berperan dalam menghambat agregasi trombosit menghambat adhesi monosit dan leukosit ke endotelium, menghambat proliferasi sel otot polos, menghambat oksidasi LDL, berperan dalam neurotransmisi dan imunitas.24 NO yang berasal dari endotelium juga menghambat inflamasi vaskular dengan menekan ekspresi dan aktivitas molekul adhesi dan chemokin. Beragam fungsinya tersebut menjadikan NO sebagai molekul anti atherosklerotik endogen yang signifikan. Dan reduksi NO dapat mengakibatkan disfungsi endotel dan peningkatan resiko untuk terjadinya penyakit kardiovaskular.24
dari inhibitor NOS lain menunjukkan bahwa keterpaparan jangka panjang terhadap ADMA diduga meningkatkan aterogenesis dan menghasilkan kerusakan hipertensif berlanjut pada organ-organ akhir.Sebuah studi multisenter CARDIAC yang bertujuan untuk mengevaluasi hubungan antara level ADMA plasma dan resiko penyakit jantung koroner mendapatkan manifestasi penyakit kardiovaskular jika dihubungkan dengan faktor resiko lain seperti hipertensi, hiperkolesterolemia, diabetes mellitus dan merokok ternyata seiring dengan konsentrasi ADMA plasma yang tinggi. Konsentrasi ADMA lebih dari 1.75 micromoles/liter secara signifikan meningkatkan resiko, dan mendukung hipotesa bahwa ADMA dapat digunakan sebagai pertanda penyakit kardiovaskular yang baru. Namun keseluruhan studi tersebut harus dievaluasi dengan seksama, karena dilaksanakan pada kelompok pasien yang spesifik.20
ADMA secara konstan diproduksi sebagai bagian dari turnover protein normal. Kondisi metabolisme normal membentuk ADMA sekitar 300 µmol/hari (sekitar 60 mg), dari jumlah ini sekitar 50 µmol/hari diekskresikan melalui urine, sehingga akan terjadi penumpukan ADMA pada penderita dengan gagal ginjal. Produksi ADMA diseimbangkan oleh degradasinya dengan bantuan DDAH membentuk citruline dan dimetilamine. Hambatan pada aktivitas DDAH menyebabkan akumulasi ADMA, menggangu sintesa NO dan menginduksi vasokonstriksi. Gangguan pada aktivitas DDAH adalah mekanisme utama dimana faktor resiko kardiovaskular merusak jalur NOS. Aktivitas DDAH ini diganggu oleh stress oksidatif, mengakibatkan akumulasi ADMA. Stimulus patologis menginduksi stres oksidatif endotel seperti cholesterol LDL teroksidasi, cytokine inflammatory, hiperhomosisteinemia, hiperglikemi, dan infeksi. Masing-masing stimulus tersebut melemahkan aktivitas DDAH in vitro dan in vivo. Lemahnya DDAH memungkinkan ADMA untuk terakumulasi dan memblok sintesa NO.25
Gambar 2.2 Peran ADMA27
Beberapa penelitian menyatakan kadar ADMA pada penderita obesitas lebih tinggi dibandingkan kadar nya pada orang normal. Seperti studi yang dilakukan oleh Koc F et al di Turki pada 30 subjek obesitas normotensi dan 20 orang sehat sebagai kontrol, mendapatkan kadar ADMA lebih tinggi secara signifikan pada kelompok obesitas normotensi dibandingkan kelompok kontrol. Dan didapati korelasi yang lemah namun signifikan secara statistik dalam hal hubungan kadar ADMA serum dengan lingkar pinggang. Dan hal ini dapat dipertimbangkan sebagai suatu hal yang penting dalam perkembangan penyakit kardiovaskular dimasa mendatang pada subjek dengan obesitas.11
Eid HM melaporkan bahwa kadar ADMA lebih tinggi pada pria usia tua dibandingkan pada pria kurus yang berusia muda, dan bahkan kadar ADMA lebih meningkat pada mereka yang obesitas. Perlu diingat bahwa kemungkinan adanya perubahan pada komposisi tubuh seiring dengan proses penuaan, terutama peningkatan proporsi jaringan adipositlah yang bertanggung jawab terhadap hasil penelitian tersebut.28
Hal ini sejalan dengan yang dilaporkan oleh Spoto B et al pada studinya yang dipublikasikan pada tahun 2007. Spoto B et al meneliti tentang adiposit dan ADMA, dan mendapatkan bahwa adiposit manusia memproduksi ADMA dan dikatakan adiposit ini mengekspresikan keseluruhan mesin enzimatik (gen) yang bertanggung jawab terhadap metabolisme ADMA baik sintesis maupun degradasinya. Studi mengenai implikasi dari penemuan ini akan sangat bermanfaat untuk menjelaskan peran ekspansi massa lemak pada berbagai penyakit.29
Krzyzanowska K et al mendapati bahwa penurunan konsentrasi ADMA yang sangat tinggi pada pasien morbid obese paralel dengan perbaikan parameter yang berhubungan dengan metabolik sindrom (BMI, kadar gula puasa, tekanan darah systole, insulin puasa, HOMA IR, HbA1c, Trygliserida, Cholesterol, HDL-kolesterol, LDL-HDL-kolesterol, hsCRP) setelah penurunan berat badan.30
Studi lain oleh Heutling D et al mendapati bahwa ADMA dan parameter insulin sensitivity meningkat pada wanita dengan PCOS dan derajat resistensi insulin memberi pengaruh terbesar pada level ADMA. Terapi metformin memberikan perbaikan terhadap parameter hormonal dan metabolik serta menurunkan level ADMA pada pasien PCOS, hal ini kemungkinan karena perubahan metabolik dan IMT.31
Gambar 2.4 Mekanisme peningkatan ADMA.10
2.2 Obesitas 2.2.1 Definisi
dapat mengganggu kesehatan. Pada Obesitas merupakan suatu kelainan komplek pengaturan nafsu makan dan metabolisme energi yang dikendalikan oleh beberapa faktor biologik spesifik. Faktor genetik diketahui sangat berpengaruh bagi perkembangan penyakit ini.5
Obesitas bukanlah suatu kelainan yang berdiri sendiri, namun merupakan suatu kelompok kondisi yang sangat heterogen dengan sebab yang beragam. Pada obesitas tubuh mengandung jaringan lemak berlebihan sehingga berat badan naik dan tidak sesuai lagi dengan tinggi badan. Berat badan sendiri ditentukan oleh interaksi antara genetik, lingkungan dan faktor psikososial melalui mediator-mediator fisiologis dalam hal pemasukan dan pengeluaran energi.32,33
Pada pria kurus massa lemak tubuh berkisar 10-12%, dan 15-19% pada wanita. Sementara pada mereka yang mengalami obesitas dan morbid obese massa lemak tubuh mencapai 40-65%. Pada individu-individu yang mengalami obesitas ini, organ-organ didalam tubuhnya dikelilingi oleh jaringan adiposa dalam jumlah yang cukup besar. Jaringan adiposa ini sendiri diketahui juga mensekresikan berbagai sitokin-sitokin pro inflamasi yang nantinya akan dapat berkontribusi terhadap beragam penyakit, seperti yang tertera pada gambar 2.5. 33 2.2.2 Epidemiologi
Menurut data WHO pada tahun 2007, prevalensi obesitas dari beberapa negara bervariasi secara dramatis dan diduga diatas 1,7 miliar yang overweight dan 310 juta penderita obesitas.2 Menurut data lain dari NHANES tahun 2006 dinyatakan bahwa 72 juta orang dewasa di Amerika mempunyai IMT > 30 kg/m2 dan prevalensi penderita obesitas menetap dalam beberapa tahun terakhir, dengan prevalensi 31,1 % pada pria dan 33,2 % pada wanita.3
dan angka ini ternyata meningkat tajam apabila dibandingkan dengan angka yang diperoleh pada tahun 1992 di Jakarta pusat sebesar 17,1 %.5
Gambar 2.5 Sitokin yang disekresikan oleh adiposit.33
2.2.3 Klasifikasi obesitas
IMT merupakan indikator yang paling sering digunakan dan praktis untuk mengukur tingkat populasi berat lebih dan obesitas pada orang dewasa. Pengukuran ini merupakan langkah awal dalam menetukan derajat adipositas, dan dikatakan berkorelasi kuat dengan jumlah massa lemak tubuh.34,35 Untuk penelitian epidemiologi digunakan IMT atau indeks Quetelet yaitu berat badan dalam kg dibagi tinggi badan dalam meter kuadrat (m2). Karena IMT menggunakan tinggi badan,maka pengukurannya harus dilakukan dengan teliti.5
Klasifikasi IMT yang direkomendasikan untuk digunakan adalah klasifikasi yang diadopsi dari the National Institute of Health (NIH) dan WHO, yang tertera pada tabel 1 dibawah ini. Definisi berat badan lebih dan obesitas sangat tergantung dengan ras. Klasifikasi NIH dan WHO sering digunakan untuk ras kulit putih, hispanik dan ras kulit hitam. Untuk ras Asia , dikatakan berat badan lebih apabila IMT antara 23 hingga 29,9 kg/m2 dan obesitas apabila IMT > 30 kg/m2.34,35
Tabel 2.1. Klasifikasi berat badan lebih dan obesitas berdasarkan IMT.5
Kategori IMT (kg/m2)
Berat badan kurang < 18,5
Kisaran normal 18,5-24,9
Berat badan lebih > 25
Pra-Obesitas 25,0-29,9
Obesitas Tingkat I 30,0-34,9
Obesitas Tingkat II 35,0-39,9
Obesitas Tingkat III > 40,0
diagnosis sindroma metabolik. Bahkan pada kriteria sindroma metabolik dari IDF , obesitas abdominal merupakan parameter yang mutlak diperlukan.
Selanjutnya untuk memahami mekanisme terjadinya obesitas lebih lanjut perlu pemahaman yang lebih. Tidak sekedar hanya semata-mata ketidak seimbangan antara energi asupan dan enrgi pengeluaran, namun juga proses yang mendasarinya. Telah diketahui bahwa regulasi energi pada tubuh manusia diperankan oleh otak melalui sistem saraf yang mempengaruhi kerja hormon dan sinyal yang terkait pada asupan nutrisi.36
Tabel 2.2. Klasifikasi Berat Badan Lebih dan Obesitas Berdasarkan IMT dan Lingkar Perut Menurut Kriteria Asia-Pasifik.5
Resiko Komorbiditas
Klasifikasi IMT
(kg/m2)
Lingkar Perut
< 90 cm (laki-laki) < 80 cm (wanita)
≥ 90 cm (laki-laki)
≥ 80 cm (wanita)
Berat badan kurang < 18,5 Rendah (resiko meningkat pada klinis lain
Sedang
Kisaran normal 18,5-22,5 Sedang Meningkat
Berat badan lebih ≥ 23,0
Beresiko 23,0-24,9 Meningkat Moderat
Obesitas I 25,0-29,9 Moderat Berat
2.2.4 Obesitas dan Penyakit Kardiovaskular
Hubungan antara obesitas dan resiko kematian akibat penyakit kardiovaskular telah banyak dikonfirmasi oleh beragam studi, antara lain oleh suatu studi pada 8373 wanita finlandia berusia 30-59 tahun yang diikuti selama 15 tahun oleh Finnish Heart Study. Studi ini menemukan bahwa untuk setiap peningkatan berat badan sekitar 1 kg, resiko kematian akibat pembuluh darah koroner meningkat sebesar 1- 1,5 %. 37
Gambar 2.6 Patogenesis Intoleransi glukosa pada penderita obesitas.9
kiri dan dilatasi ventrikel kiri diikuti dengan hipertropi otot jantung yang seiring dengan pertambahan waktu akan menyebabkan gagal jantung. Massa ventrikel kiri meningkat sesuai dengan derajat peningkatan IMT atau derajat kelebihan berat badan, sedangkan derajat keparahan defek pada struktur dan fungsi jantung berhubungan dengan derajat dan durasi obesitas. Penurunan berat badan, khususnya pada obesitas berat akan memperbaiki struktur dan fungsi jantung.33
2.2.5 Manajemen Klinik Obesitas
Pemahaman tentang hubungan antara obesitas dan sindroma metabolik serta peranan otak dalam pengaturan energi, merupakan titik tolak yang penting dalam manjemen klinik. Pendekatan manajemen pola hidup merupakan dasar tidak hanya pada obesitas tapi juga pada sindroma metabolik. Penurunan berat badan 10-25% sudah memberikan perbaikan profil metabolik. Penanganan yang terintegrasi dalam manajemen berat badan mencakup diet, aktivitas fisik dan yang terpenting adalah perubahan perilaku.17
Modifikasi gaya hidup merupakan terapi awal yang dilakukan pada pasien obesitas. Nurses Health Study dan the Health Professionals' Study melaporkan bahwa dengan peningkatan aktivitas fisik sedang (moderate) disamping masukan diet yang standar, selama 12 minggu atau lebih pada populasi beresiko diabetes akan menurunkan resiko sebesar 26 hingga 38 %.15
Obat-obatan dapat diberikan sebagai bagian manajemen berat badan. Orlistat dan sibutramine adalah dua obat yang digunakan dalam manajemen berat badan yang telah disetujui oleh Food and Drug Administration (FDA) di Amerika Serikat untuk penggunaan jangka panjang. Pada pasien dengan indikasi obesitas, keduanya sangat berguna. Namun pengawasan secara berkelanjutan oleh dokter sangat dibutuhkan untuk mengawasi tingkat efikasi dan keamanan.5
Tabel 2.3. Rangkuman beberapa penelitian Metformin pada obesitas.38
BAB III
METODE PENELITIAN
3.1 Desain Penelitian
Penelitian ini dilakukan secara uji klinis acak tersamar ganda dengan metode desain paralel dengan kelompok perlakuan dan kelompok kontrol secara independen selama 12 minggu.
t
O1 ...XA... O2 O3 ...XB... O4
Gambar 3.1 Desain Penelitian
Keterangan
t : Waktu selama 12 minggu R : Alokasi random
XA : Perlakuan modifikasi pola hidup medis dengan plasebo XB : Perlakuan modifikasi pola hidup medis dengan metformin O1 : Observasi sebelum perlakuan kelompok A
O2 : Observasi setelah perlakuan kelompok A O3 : Observasi sebelum perlakuan kelompok B O4 : Observasi setelah perlakuan kelompok B
Pengukuran dilakukan dua kali yaitu sebelum dan sesudah 12 minggu perlakuan untuk menganalisa efek modifikasi pola hidup medis (diet dan latihan jasmani) dengan atau tanpa metformin terhadap kadar ADMA.
3.2 Waktu dan Tempat Penelitian
3.2.1 Penelitian akan dimulai pada bulan Februari 2011 hingga bulan Mei 2011, atau hingga subjek penelitian ini tercukupi.
3.2.2 Penelitian dilaksanakan di RSUP HAM, RS Haji dan RS Tembakau Deli di Medan dengan persetujuan Komisi Etik Penelitian FK USU.
3.2.3 Pengambilan dan pemeriksaan sampel darah dilaksanakan oleh Laboratorium Prodia cabang Medan dan Jakarta, yang memiliki fasilitas dan standar kontrol kualitas untuk menghindari bias pengukuran.
3.3 Populasi Terjangkau
Populasi target adalah pasien obesitas yang berusia ≥ 18 tahun baik pria maupun wanita yang melakukan pemeriksaan kesehatan berkala di RSUP HAM, RS Haji dan RS Tembakau Deli Medan.
3.4 Kriteria penerimaan, penolakan, dan pengeluaran 3.4.1 Kriteria penerimaan
3.4.1.1 Subjek dengan usia ≥ 18 tahun tahun baik pria waupun wanita.
3.4.1.1Subjek menerima informasi serta memberikan persetujuan ikut serta dalam penelitian secara sukarela dan tertulis (informedconcent) untuk menjalani pemeriksaan fisik/antropometri, laboratorium serta bersedia menjalani pengaturan diet dan latihan jasmani sedang (moderate) dari awal hingga akhir penelitian yang disetujui oleh Komite Etik Penelitian Bidang Kesehatan FK USU.
3.4.2 Kriteria penolakan
3.4.2.1Subjek dengan obesitas sekunder
3.4.2.2Subjek dengan riwayat, anamnesa dan pemeriksaan fisik yang sesuai untuk PCOS
3.4.2.3Subjek yang pernah atau sedang menderita diabetes mellitus, hipertensi, penyakit kardiovaskular atau stroke
3.4.2.4Subjek sedang menjalani terapi hormonal
3.4.2.5Subjek dalam keadaan hamil atau sedang menyusui
3.4.2.6Subjek ditemukan tanda-tanda/gejala inflamasi/infeksi kronis
3.4.2.7Subjek yang pernah atau sedang menderita gangguan hati dan ginjal 3.4.2.8Subjek perokok
3.4.3 Kriteria pengeluaran
Untuk kelompok perlakuan apabila selama satu minggu berturut-turut tidak melaksanakan modifikasi pola hidup (diet dan latihan jasmani) atau tidak mengkonsumsi kapsul
3.5 Besar sampel
Untuk memperkirakan besar sampel dipergunakan rumus sampel dari dua kelompok independen sebagai berikut:40
n1 = n2 = 2 ( Zα + Zβ ) S 2 X1- X2
Dimana : - n1 = Besar sampel minimal kelompok independen 1 - n2 = Besar sampel minimal kelompok independen 2 - Zα = Deviat baku alpha= kesalahan tipe I= 5%= 1,96 - Zβ = Deviat baku beta= kesalahan tipe II= 10%= 1,28 - S = Simpangan baku kedua kelompok pada studi sebelumnya = 0,06.19
- X1-X2= perbedaan klinis yang diinginkan (clinical
Maka dari perhitungan diperoleh : n1 = n2 = 7,56 = 8 sampel.
Untuk antisipasi sejumlah sampel yang drop-out (DO) selama intervensi dan pengamatan digunakan rumus:40
n ’ = n 1- f
Dimana : n’ = Besar sampel yang dihitung
n = Besar sampel minimal yang diperlukan f = Perkiraan proporsi Drop Out (DO) = 20 %.
Maka dari perhitungan rumus diperoleh besar sampel minimal untuk masing-masing kelompok independen = 10 sampel.
3.6 Cara Penelitian
Terhadap semua pasien yang termasuk dalam penelitian dilakukan penjelasan dan diminta memberikan persetujuan tertulis (informed consent) untuk mengikuti penelitian. Kemudian dilakukan anamnese dan pemeriksaan sebagai berikut :
3.6.1 Dilakukan anamnesis untuk mendapatkan data : umur, jenis kelamin, riwayat penyakit terdahulu, riwayat merokok, riwayat penyakit keluarga, riwayat pemakaian obat serta pemeriksaan laboratorium sebelumnya. 3.6.2 Dilakukan pengukuran Tinggi Badan (TB) dengan posisi tegak lurus tanpa
3.6.3 Dilakukan pengukuran tekanan darah dengan sphygmomanometer Nova, dimana sebelumnya pasien diistirahatkan selama 5 menit. Pengukuran dilakukan sebanyak dua kali dan diambil reratanya .
3.6.4 Dilakukan pengukuran Lingkar Pinggang (LP) dengan posisi tegak tanpa alas kaki dengan jarak kedua tungkai 25-30 cm dengan menggunakan meteran. Pengukuran dilakukan melingkar secara horizontal dari titik tengah antara puncak krista illiaca dan tepi bawah kosta terakhir pada axillaris media. Hasil pengukuran dibaca dari depan dan dinyatakan dengan satuan centimeter (cm).
3.6.5 Setelah dipuasakan selama 10-12 jam pasien kemudian dilakukan pengambilan sampel darah pada daerah fossa cubiti subjek penelitian untuk dilakukan pemeriksaan ADMA, urinalisa, darah rutin, kadar gula darah puasa dan 2 jam post prandial, fungsi ginjal (ureum, kreatinin), fungsi hati (SGOT,SGPT), serta pemeriksaan profil lipid (total kolesterol, Trigliserida, LDL kolesterol, HDL kolesterol). Pengambilan darah dilakukan oleh Laboratorium Prodia Cabang Medan.
3.6.6 Kemudian terhadap semua subjek yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi dilakukan metode randomisasi untuk mendapatkan dua kelompok perlakuan yang mendapatkan modifikasi pola hidup dengan perubahan pola makan dan latihan jasmani sedang (moderate) dengan atau tanpa metformin secara sampling acak sederhana (simple random sampling) dengan sejumlah amplop tertutup tidak tembus pandang serta diberikan nomor ganjil dan genap pada gulungan kertas didalamnya.
3.6.7 Metode modifikasi pola hidup terdiri dari perencanaan makan dengan diet standar dan latihan jasmani sedang (moderate) dirincikan sebagai berikut : 3.6.7.1Perencanaan makan dengan diet standar : perencanaan makan harus
perempuan digunakan kalori basal 25 kal/kgBB dan pada laki-laki 30 kal/kgBB.30
3.6.7.2Kebutuhan kalori ditambah sesuai aktivitas fisik atau pekerjaan. Penambahan dilakukan 20 % pada aktivitas ringan, 30 % pada aktivitas sedang dan hingga 50 % sesuai tingkatan pada aktivitas berat. 30
3.6.7.3Karena yang termasuk subjek penelitian ini adalah penderita obesitas. Kebutuhan kalori dikurangi sekitar 20-30 % sesuai tingkat obesitas.30
3.6.7.4Makanan sejumlah kalori terhitung dengan komposisi tersebut dibagi dalam 3 porsi besar untuk makan pagi 20 %, siang 30 % dan sore hari 25 %, serta 2-3 porsi makanan ringan 10-15 %. Pada semua subjek penelitian ini diwajibkan melakukan perencanaan makan tersebut paling sedikit 12 minggu. Sebagai pilihan makanan dapat dijelaskan melalui piramid makanan sebagai berikut:30
Gambar 3.2 Piramida makanan.42
harus tetap dilakukan. Pada semua subjek penelitian diharuskan untuk melakukan latihan jasmani tersebut paling sedikit selama 12 minggu. Dibawah diberikan contoh aktivitas fisik sehari-hari yang sebaiknya dilakukan .
Tabel 3.1 Aktivitas fisik sehari-hari.41
Kurangi aktivitas Hindari aktivitas sedenter
Misalnya menonton televisi,
menggunakan internet, main game, dll Persering aktivitas
Mengikuti olahraga rekreasi dan beraktivitas fisik tinggi waktu liburan.
Misalnya jalan cepat, golf, olah otot, bersepeda dan sepak bola.
Aktivitas harian
Kebiasaan bergaya hidup sehat.
Misalnya : berjalan kaki ke pasar, menggunakan tangga, menemui rekan kerja secara langsung dan tidak menggunakan telepon dan jalan dari tempat parkir.
3.6.8 Pemberian intervensi farmakologis dibagi dalam 2 kelompok. Kelompok I menggunakan Metformin dengan dosis : 3 x 500 mg selama 12 minggu, sedangkan kelompok kedua menggunakan plasebo dengan bentuk dan ukuran yang sama dengan metformin yang digunakan.
3.6.10 Dilakukan analisa parameter hasil ukur penelitian sebelum dan sesudah intervensi dengan metode statistik yang sesuai.
3.7 Definisi Operasional
3.7.1 Subjek penelitian : pasien obesitas yang menjalani pemeriksaan kesehatan secara teratur dipoliklinik rumah sakit di kota Medan dan sudah memberikan izin tertulisnya untuk mengikuti penelitian ini.
3.7.2 Usia : Usia berdasarkan yang tertera di kartu tanda penduduk (KTP) dengan satuan hasil berupa tahun
3.7.3 Jenis Kelamin : berdasarkan yang tertera dikartu tanda penduduk (KTP) dengan hasil pria atau wanita.
3.7.4 Obesitas : diukur menggunakan indeks massa tubuh (IMT) dan dimasukkan dalam kategori obesitas menurut klasifikasi Asia Pasifik (IMT
≥ 25 kg/m2
) dan atau menggunakan parameter Lingkar Pinggang (LP) dengan ukuran > 90 cm untuk pria atau > 80 cm untuk wanita yang menggunakan alat meteran biasa
3.7.5 Obesitas sekunder: obesitas yang disebabkan oleh adanya penyakit/kelainan endokrin (sindroma Cushing, Pseudoparatiroidisme dll) dan defek genetik.
3.7.6 Modifikasi Pola hidup : Latihan jasmani selama 30-60 menit, 3-5 kali dalam seminggu dengan target nadi 60-75 % dari jumlah nadi maksimal disamping aktifitas sehari-hari yang harus tetap dilakukan dan perubahan pola makan selama 12 minggu atau lebih.
3.7.7 Penambahan Metformin dalam intervensi :
Pemberian intervensi farmakologis dibagi dalam 2 kelompok. Kelompok I menggunakan Metformin dengan dosis : 3 x 500 mg selama 12 minggu, sedangkan kelompok kedua menggunakan plasebo dengan bentuk, ukuran dan warna yang sama dengan metformin yang digunakan.
3.7.8 Tekanan darah : tekanan darah rata-rata yang diambil dari hasil dua kali pemeriksaan yang hasilnya dinyatakan dalam satuan mmHg dengan menggunakan Sphygmomanometer air raksa merek Nova.
3.7.10 Kadar ADMA : merupakan hasil pemeriksaan serum pasien yang diambil oleh laboran dan menggambarkan kadar ADMA dalam serum dengan satuan mikromol/liter (µmol/l). Sample ADMA diambil setelah pasien menjalani puasa selama 10-12 jam dan diambil pada saat awal penelitian dan pada akhir penelitian. Darah diambil dari regio fossa cubiti dan diperiksa dengan menggunakan kit khusus untuk penelitian dengan reagen kit produk DLD Adlerhorst 15. 22459 Hamburg.Germany.Cat : EA201/96, Lot : AAE-140, ED : 31-03-2012 dengan menggunakan metode ELISA. Rentang standar kit adalah 0,1-5,0 umol/l, limit deteksi 0,05 umol/l. Dengan perkiraan hasil 0,4-0,75 umol/l.
3.8 Analisa Data
3.8.1 Untuk menampilkan data-data epidemiologi subjek penelitian digunakan tabulasi untuk menunjukkan gambaran deskriptif.
3.8.2 Untuk menilai perbedaan/kesamaan parameter antropometri dan kadar ADMA pada penderita obesitas dengan intervensi modifikasi pola hidup dengan atau tanpa metformin sebelum intervensi digunakan Fisher Exact Test.
3.8.3 Untuk menilai tingkat perbedaan parameter antropometri sebelum dan sesudah intervensi modifikasi pola hidup tanpa metformin digunakan uji T-berpasangan.
3.8.4 Untuk menilai tingkat perbedaan parameter ADMA sebelum dan sesudah intervensi modifikasi pola hidup tanpa metformin, karena data tidak berdistribusi normal digunakan uji Wilcoxon.
3.8.5 Untuk menilai tingkat perbedaan parameter antropometri, kadar ADMA sebelum dan sesudah penambahan terapi metformin digunakan ujiT- berpasangan.
3.8.7 Korelasi pearson dan spearman digunakan untuk menilai korelasi perubahan parameter antropometri dengan perubahan kadar ADMA pada masing-masing kelompok.
3.8.8 Data diolah dan dianalisa dengan menggunakan program SPSS Version-19 dengan batas kemaknaan p<0,05
3.9 Ethical Clearance dan Informed Consent
Ethical clearance diperoleh dari Komite Penelitian Bidang Kesehatan Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara yang ditanda tangani oleh Prof. Dr. Sutomo Kasiman, SpPD, SpJP(K) pada tanggal 27 Januari 2011 dengan nomor surat 27/KOMET/FK USU/2011.
3.10 Kerangka Operasional
Gambar 3.3 Kerangka operasional penelitian
Pasien Obesitas
Pengukuran Antropometri, Kadar ADMA minggu 12
ANALISA DATA
Alokasi Random
Kelompok II Modifikasi Pola Hidup +
Metformin Kelompok I
Modifikasi Pola Hidup + Plasebo
BAB IV
HASIL PENELITIAN
Gambar 4.1 Bagan alur penelitian Pemeriksaan Penyaring
45 Sampel penelitian Pemeriksaan ADMA
Drop Out : 2 Sampel Alasan :
2 Sampel tidak patuh pola hidup medis
Drop Out : 3 Sampel Alasan : 2 Sampel mual dan muntah hebat.1 Tidak patuh pola hidup medis
2 Hipertensi 3 menderita DM
Plasebo 22 Sampel
Metformin 23 Sampel
20 Sampel 20 Sampel
Randomisasi
Analisa Hasil
12 Minggu Modifikasi pola hidup
Tabel 4.1. Karakteristik Populasi Penelitian
Variabel Kelompok Plasebo
(n=20) mean ±SD
Keterangan :Kelompok Metformin:Modifikasi pola hidup medis+metformin 3 x 500 mg selama 12 minggu, Kelompok Plasebo:Modifikasi pola hidup medis+plasebo 3 x 1 selama 12 minggu, SD :Standar deviasi, IMT:Indeks Massa Tubuh, LDL : Low Density Lipoprotein, HDL : High Density Lipoprotein, KGD:Kadar Glukosa Darah, KGD 2 JPP:Kadar Glukosa Darah 2 Jam Post Prandial, HbA1c:Glycated Hemoglobin, ADMA:Asymmetrical Dimethyl Arginine
Dari tabel 4.2 dan gambar 4.2 dapat dilihat rerata BB pada minggu ke 0 sebelum intervensi modifikasi pola hidup pada kelompok plasebo adalah 77,57±11,05 kg. Lalu pada minggu ke 12 rerata berat badan turun menjadi 75,21±10,81 kg. Dengan menggunakan uji T berpasangan (Paired T Test) diperoleh nilai p=0,0001, yang artinya terdapat perbedaan rerata yang signifikan untuk berat badan antara sebelum dan setelah perlakuan pada kelompok plasebo. Parameter antropometri lainnya yaitu IMT dan Lingkar Pinggang menunjukkan penurunan rerata yang signifikan setelah intervensi modifikasi pola hidup (p=0,0001).
Rerata TDS sebelum intervensi modifikasi pola hidup adalah sebesar 127±11,29 mmHg sedangkan 12 minggu setelah intervensi modifikasi pola hidup, rerata TDS turun menjadi 114±8,21 mmHg. Dengan menggunakan uji T berpasangan menunjukkan bahwa penurunan rerata TDS itu adalah signifikan pada alpha 5% (p=0,0001). TDD juga memperlihatkan penuruan yang signifikan (p=0,0001).
Untuk parameter ADMA meskipun menunjukkan penurunan rerata dari 0,81 menjadi 0,77, namun setelah dianalisis menggunakan uji Wilcoxon penurunan tersebut tidak signifikan (p=0,144; p >0,05). Parameter lain yang tidak berbeda secara signifikan adalah gula darah 2 jam PP, HbA1C, HDL dan trigliserida (p>0,05).
Rerata kadar gula darah menunjukkan peningkatan yang signifikan (p= 0,027) setelah intervensi modifikasi pola hidup 12 minggu dari 83,4 mg/dl menjadi 91,7 mg/dl. Sementara itu, rerata kadar LDL menurun secara bermakna dari 139,7 mg/dl menjadi 129,4 mg/dl (p=0,017).
rerata yang signifikan setelah pemberian intervensi modifikasi pola hidup (p=0,0001).
Rerata TDS sebelum intervensi modifikasi pola hidup pada kelompok metformin adalah sebesar 127±20,29 mmHg sedangkan 12 minggu setelah intervensi modifikasi pola hidup, rerata TDS turun menjadi 112,75±8,5 mmHg. Dengan menggunakan uji T berpasangan menunjukkan bahwa penurunan rerata TDS itu adalah signifikan pada alpha 5% (p=0,001). TDD juga memperlihatkan penuruan yang signifikan (p=0,001).
Untuk parameter ADMA seperti yang terlihat pada gambar 4.5, meskipun menunjukkan penurunan rerata dari 0,84 menjadi 0,81, namun setelah dianalisis menggunakan uji T berpasangan penurunan tersebut tidak signifikan (p=0,372; p >0,05). Parameter lain yang tidak berbeda secara signifikan adalah gula darah puasa, gula darah 2 jam PP, HbA1C, LDL,HDL dan trigliserida (p>0,05).
Tabel 4.2. Perbandingan Parameter Antropometri, ADMA, Hemodinamik, KGD dan Profil Lipid antara Sebelum dan Sesudah Intervensi Modifikasi Pola Hidup Medis dengan Atau Tanpa Metformin Selama 12 Minggu
Keterangan :Kelompok Metformin : Modifikasi pola hidup + metformin 3 x 500 mg selama 12 minggu, Kelompok plasebo : Modifikasi pola hidup + plasebo 3 x 1 selama 12 minggu, ∆ 0-12 : Rerata perubahan masing-masing variabel pada minggu 0 dibandingkan dengan minggu 12, IMT : Indeks Massa Tubuh, LDL : Low Density Lipoprotein, HDL : High Density Lipoprotein, KGD : Kadar Glukosa Darah, KGD 2 Jam PP : Kadar Glukosa Darah 2 Jam Post Prandial,. HbA1c : Glycated Hemoglobin, ADMA : Asymmetrical Dimethyl Arginine, pA : nilai p variabel pada kelompok plasebo minggu O dibandingkan dengan minggu 12, pB : nilai p variabel pada kelompok metformin minggu O dibandingkan dengan minggu 12, pC: nilai p rerata perubahan variabel pada kelompok plasebo dibandingkan dengan kelompok metformin,(*) = signifikan
Variabel Kelompok Plasebo (n=20) mean ±SD Kelompok Metformin (n=20) mean ±SD pC
Gambar 4.2 Diagram Rerata Berat Badan Pada Kelompok Plasebo dan Metformin saat Minggu 0 dan Minggu 12
Keterangan: BB: Berat Badan, kg:kilogram
Gambar 4.3 Diagram Rerata Indeks Massa Tubuh Pada Kelompok Plasebo dan Metformin saat Minggu 0 dan Minggu 12
Keterangan: IMT: Indeks Massa Tubuh 77,57
75,21
81,74
77,86
30,98
34,22
Gambar 4.4 Diagram Rerata Lingkar Pinggang Pada Kelompok Plasebo dan Metformin saat Minggu 0 dan Minggu 12
Keterangan: LP: Lingkar Pinggang, cm:centimeter
Gambar 4.5 Diagram Rerata Nilai ADMA Pada Kelompok Plasebo dan Metformin saat Minggu 0 dan Minggu 12
Keterangan: ADMA: Asymmetrical Dimethyl Arginine, umol/l : mikromol per liter
98,48
92,09 95,60
89,85
0,77
0,84
0,81
Gambar 4.6 Diagram Rerata Penurunan Nilai ADMA, Berat Badan, Lingkar Pinggang dan Indeks Massa Tubuh pada Kelompok Metformin dan Plasebo
Tabel 4.3. Hubungan perubahan nilai ADMA dengan perubahan nilai IMT, BB, dan LP pada kelompok plasebo setelah diberi perlakuan selama 12 minggu
Variabel P R
BB 0,944 -0,017
IMT 0,652 0,107
Tidak ditemukan hubungan yang signifikan antara perubahan nilai ADMA dengan perubahan nilai BB, IMT dan LP pada kelompok responden yang diintervensi dengan modifikasi pola hidup dengan plasebo (p>0,05), menggunakan uji korelasi Pearson.
Tabel 4.4. Hubungan perubahan nilai ADMA dengan perubahan nilai IMT, BB, dan LP pada kelompok metformin setelah diberi perlakuan selama 12 minggu
Variabel P R
BB 0,790 0,063
IMT 0,917 0,025
LP 0,248 -0,271
BAB V
PEMBAHASAN
Kelebihan berat badan dan obesitas adalah faktor resiko kelima yang penting terhadap angka kematian didunia.43 Obesitas meningkatkan resiko morbiditas akibat hipertensi, dislipidemia, diabetes, penyakit jantung koroner, stroke, penyakit kandung empedu, osteoarthritis, sleep apnea, masalah pernafasan serta beberapa kanker. Obesitas juga berhubungan dengan peningkatan resiko semua sebab mortalitas akibat penyakit kardiovaskular.44,45
Pengobatan obesitas bersifat individual bergantung pada usia, jenis kelamin, psikis dan dengan tujuan yang realistis, jika tidak akan terjadi kegagalan pengobatan dan keberhasilan pengobatannya mempunyai dampak terhadap sarana dan biaya perawatan kesehatan yang ada. Obesitas merupakan penyakit kronis, sehingga dokter dan pasien harus memahami bahwa kesuksesan penatalaksanaan obesitas ini membutuhkan usaha seumur hidup.46
Banyak pilihan terapi yang tersedia untuk mengatasi kelebihan berat badan dan obesitas, antara lain strategi behavioral (meningkatkan aktivitas fisik dan atau menurunkan inaktifitas, memperbaiki pola makan dan kualitas diet, menurunkan asupan energy), penggunaan beragam medikasi, dan tindakan operasi bariatrik untuk mereka dengan kondisi sangat berat.45,47
Beberapa penelitian serupa yang telah dilakukan sebelumnya untuk melihat pengaruh pola hidup medis dengan metformin terhadap beberapa parameter kardiometabolik dan antropometri mendapatkan adanya hasil yang positif. Dalam hal perbaikan nilai antropometri, hasil penelitian ini sesuai dengan penelitian serupa yang pernah dilakukan di Indonesia oleh Asman Manaf,dkk di Padang tahun 2008 yang mendapatkan adanya perbaikan parameter antropometri, kadar glukosa darah, profil lipid dan adiponektin setelah melakukan pola hidup medik dan penambahan metformin selama 12 minggu.48
Modifikasi pola hidup meliputi pengurangan kalori dan latihan jasmani yang merupakan pengobatan pertama untuk menurunkan berat badan. Namun kebanyakan pasien tidak mampu menurunkan dan mempertahankan berat badan selama setahun, maka diperlukan farmakoterapi untuk mempertahankannya. Seperti diketahui metformin adalah golongan biguanide yang banyak digunakan untuk pengobatan DM tipe 2, tetapi dapat juga digunakan untuk tujuan menurunkan berat badan.49 Namun studi lain menyatakan jika hanya metformin saja yang digunakan untuk pengobatan overweight dan obesitas kurang menunjukkan keberhasilannya.45
Penelitian ini sesuai dengan beberapa studi lain yang telah dilakukan mengenai penggunaan metformin terutama terhadap penurunan berat badan seperti penelitian Tankova et al pada 2003 yang mengevaluasi efek penggunaan metformin 850 mg 2-3 x/hari terhadap pasien obesitas dengan toleransi glukosa normal. Setelah 6 bulan terdapat penurunan berat badan 3,24% (tidak signifikan) dan 15,4 % penurunan berat badan lebih dari 5%. Glueck et al pada 2001 menyatakan dengan PHM selama 28 minggu didapati penurunan berat badan pada kelompok plasebo (p=0,0001) dan kelompok metformin (p<0,007).50,51
metabolik seperti resistensi insulin, diperkirakan keduanya memiliki peran yang saling antagonis kompetitif.19
Suatu studi yang dilakukan di turki oleh Taskiran et al untuk menilai pengaruh olahraga terhadap nilai ADMA yang diamati pada subjek sehat dan subjek dengan DM tipe2 pada saat satu kali setelah olah raga dan setelah 1 bulan menjanai olah raga, ternyata didapati ADMA menurun pada subjek sehat yang menjalani olahraga. Penurunan terjadi lebih besar setelah olah raga sesi pertama. Penurunan nilai ADMA setelah olah raga rutin selama sebulan lebih kecil. Hal ini sangat kontras dengan yang terjadi pada kelompok DM, nilai ADMA meningkat setelah menjalani olah raga sesi pertama dan bila dibandingkan dengan nilai ADMA setelah menjalani olah raga sesi pertama, nilai ADMA setelah menjalani olahraga rutin selama sebulan menurun. Namun penurunan ini tetap berada diatas nilai ADMA inisial.52
Pada suatu studi yang dilakukan oleh Gomes et al, terhadap 18 pasien dengan metabolik sindrom yang menjalani program execise selama 3 bulan dan kelompok kontrol yang tidak menjalani program exercise namun telah matched dari segi usia dan jenis kelamin, didapati nilai ADMA meningkat pada kelompok tanpa exercise sementara pada kelompok dengan exercise didapati nilai ADMA menurun secara signifikan setelah 3 bulan. Exercise dapat merangsang pembetukan NO melalui peningkatan aliran darah dan stres vaskular. Peningkatan level NO ini diduga bertanggungjawab terhadap penurunan nilai ADMA setelah exercise.53 Sementara penelitian lain menilai efikasi metformin terhadap ADMA yang dilakukan oleh Asagami et al mendapatkan bahwa setelah pemberian metformin selama 3 bulan pada pasien DM tipe 2 didapatkan penurunan nilai ADMA sebesar 30% sementara tidak didapati perubahan yang signifikan pada kadar L-arginine dan SDMA serum.24,54
Pada penelitian ini didapati penurunan nilai ADMA setelah intervensi modifikasi pola hidup dengan metformin selama 12 minggu, namun penurunan nilai ADMA tersebut tidak bermakna secara statistik. Begitu pula pada kelompok plasebo juga didapati penurunan nilai ADMA namun tidak bermakna secara statistik.
