i
TESIS
HUBUNGAN KADAR INTERLEUKIN-10
DENGAN DERAJAT KEPARAHAN PADA
DEMAM BERDARAH DENGUE
MUHAMMAD REZA USMAN NIM 1014018108
PROGRAM MAGISTER
PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK
PROGRAM PASCASARJANA
UNIVERSITAS UDAYANA
DENPASAR
ii
HUBUNGAN KADAR INTERLEUKIN-10
DENGAN DERAJAT KEPARAHAN PADA
DEMAM BERDARAH DENGUE
Tesis untuk Memperoleh Gelar Magister
Pada Program Magister, Program Studi Ilmu Biomedik, Program Pascasarjana Universitas Udayana
MUHAMMAD REZA USMAN NIM 1014018108
PROGRAM MAGISTER
PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK
PROGRAM PASCASARJANA
UNIVERSITAS UDAYANA
DENPASAR
iii
LEMBAR PENGESAHAN
TESIS INI TELAH DISETUJUI PADA TANGGAL 21 Mei 2015
Pembimbing I, Pembimbing II,
dr. Bagus Ngurah Putu Arhana, Sp.A(K) dr. I Ketut Suarta, Sp.A(K) NIP. 19540504198311101 NIP. 195506161983011001
Mengetahui
Ketua Program Studi Ilmu Biomedik Direktur
Program Pascasarjana Program Pascasarjana Universitas Udayana, Universitas Udayana,
Dr.dr. Gde Ngurah Indraguna Pinatih,M.Sc,Sp.GK Prof.DR.dr. A.A Raka Sudewi, Sp.S(K) NIP. 195805211985031002 NIP. 195902151985102001
iv
Tesis Ini Telah Diuji pada
Tanggal 21 Mei 2015
Panitia Penguji Tesis Berdasarkan SK Rektor Universitas Udayana
No : 985/UN14.4/HK/2015, Tanggal 1 April 2015
Panitia Penguji Tesis adalah:
Ketua : dr. Bagus Ngurah Putu Arhana, Sp.A(K)
Anggota :
1. dr. I Ketut Suarta, Sp.A(K)
2. Prof. DR. dr. I Gede Raka Widiana, Sp.PD-KGH 3. DR. dr. I Wayan Bikin Suryawan, Sp.A(K) 4. dr. I Made Arimbawa, Sp.A(K)
vi
UCAPAN TERIMA KASIH
Pertama-tama perkenankan penulis memanjatkan puji syukur ke hadapan
Tuhan Yang Maha Esa, karena atas karunia-Nya maka tesis yang berjudul :
”Hubungan Kadar Interleukin-10 dengan Derajat Keparahan pada Demam Berdarah Dengue” dapat diselesaikan dengan baik.
Tanpa bimbingan, dan dorongan semangat dari semua pihak, tesis ini tidak
akan terlaksana dengan baik. Penulis menyampaikan rasa terima kasih dan
penghargaan kepada :
1. Rektor Universitas Udayana, Prof. DR. adr. Ketut Suastika, Sp.PD-KEMD
dan Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Udayana, Prof. DR. dr. Putu
Astawa, Sp.OT(K), M.Kes yang telah memberikan kesempatan dan fasilitas
pada penulis untuk mengikuti program pendidikan dokter spesialis I di
Universitas Udayana.
2. Direktur Program Pascasarjana Universitas Udayana, Prof. DR. dr. A.A. Raka
Sudewi, Sp.S(K), atas kesempatan yang telah diberikan pada penulis untuk
menjadi mahasiswa program pasca sarjana, program studi kekhususan
kedokteran klinik (combined degree).
3. Ketua Program Pascasarjana Kekhususan Kedokteran Klinik (combined
degree), Prof. DR. dr. Wimpie I Pangkahila, Sp.And., FAACS, yang telah
memberikan kesempatan pada penulis untuk menjadi mahasiswa Program
vii
4. Direktur RSUP Sanglah Denpasar, dr. A.A Sri Saraswati, M.Kes atas
kesempatan dan fasilitas yang diberikan untuk melanjutkan pendidikan di
Bagian/SMF Ilmu Kesehatan Anak.
5. Kepala Bagian/SMF Ilmu Kesehatan Anak Fakultas Kedokteran Universitas
Udayana/RSUP Sanglah, dr. Bagus Ngurah Putu Arhana, Sp.A(K) baik dalam
kapasitas sebagai Kepala Bagian yang telah memberikan kesempatan penulis
untuk mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis I di Bagian/SMF Ilmu
Kesehatan Anak Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/RSUP Sanglah
maupun selaku pembimbing pertama yang senantiasa memberikan bimbingan
serta meluangkan waktu dan pemikiran terhadap penulis dalam penyusunan
tesis ini sehingga dapat terselesaikan dengan baik serta selama mengikuti
Program Pendidikan Dokter Spesialis I di Bagian/SMF Ilmu Kesehatan Anak
Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/RSUP Sanglah.
6. Ketua Program Studi Pendidikan Dokter Spesialis I (KPS PPDS I)
Bagian/SMF Ilmu Kesehatan Anak Fakultas Kedokteran Universitas
Udayana/RSUP Sanglah, dr. I Ketut Suarta, Sp.A(K), baik dalam kapasitas
sebagai Ketua Program Studi maupun selaku pembimbing kedua yang
senantiasa memberikan bimbingan serta meluangkan waktu dan pemikiran
terhadap penulis dalam penyusunan tesis ini sehingga dapat terselesaikan
dengan baik serta selama mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis I di
Bagian/SMF Ilmu Kesehatan Anak Fakultas Kedokteran Universitas
viii
7. Pembimbing akademik penulis, dr. I Made Arimbawa, Sp.A(K), Kepala Sub
Bagian Endokrinologi Bagian/SMF Ilmu Kesehatan Anak Fakultas
Kedokteran Universitas Udayana/RSUP Sanglah, yang senantiasa
membimbing dan mendukung penulis selama mengikuti Program Pendidikan
Dokter Spesialis I di Bagian/SMF Ilmu Kesehatan Anak Fakultas Kedokteran
Universitas Udayana/RSUP Sanglah.
8. Prof. DR. dr. I Gede Raka Widiana, Sp.PD-KGH, staf Bagian/SMF Ilmu
Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/RSUP Sanglah
selaku pembimbing tamu yang senantiasa memberikan bimbingan keilmuan
statistik serta meluangkan waktu dan pemikiran terhadap penulis dalam
penyusunan tesis ini sehingga dapat terselesaikan dengan baik.
9. DR. dr. I Wayan Bikin Suryawan, Sp.A(K), Ketua Unit Kerja Koordinasi
Endokrinologi Ikatan Dokter Anak Indonesia, sebagai anggota penguji yang
telah memberikan banyak masukan dalam penyusunan dan penulisan tesis ini
sehingga dapat terselesaikan dengan baik.
10. dr. Ketut Dewi Kumara Wati, Sp.A(K), Kepala Sub Bagian Alergi Imunologi
Bagian/SMF Ilmu Kesehatan Anak Fakultas Kedokteran Universitas
Udayana/RSUP Sanglah selaku pembimbing tamu yang senantiasa
memberikan bimbingan keilmuan imunologi serta meluangkan waktu dan
pemikiran terhadap penulis dalam penyusunan tesis ini sehingga dapat
terselesaikan dengan baik.
11. Seluruh guru besar, supervisor, rekan sejawat PPDS I serta pegawai
ix
Udayana/RSUP Sanglah atas segala bimbingan, dukungan, pengertian dan
kerjasama yang baik yang diberikan selama penulis menempuh pendidikan.
12. Istri tercinta, Frisca Pitaloka Faggi, S.Ked serta ananda tercantik, Raquisha
Zara Callysta, kedua orang tua, mertua, kakak dan adik tersayang, yang selalu
setia mendampingi dan memberi dukungan dengan penuh kasih sayang dan
cinta kasih selama penulis menempuh pendidikan.
13. Kepada semua pihak, keluarga, sahabat, rekan paramedis dan non paramedis
yang tidak bisa penulis sebutkan satu persatu di sini, atas seluruh dukungan
dan bantuan yang telah diberikan selama penulis menjalani pendidikan PPDS
I Bagian/SMF Ilmu Kesehatan Anak Fakultas Kedokteran Universitas
Udayana/RSUP Sanglah.
Penulis mohon maaf apabila ada kesalahan dalam penulisan tesis ini.
Sekiranya, penulis tetap mohon petunjuk untuk perbaikan supaya hasil yang
tertuang dalam tesis ini dapat bermanfaat bagi ilmu kedokteran dan pelayanan
kesehatan.
Denpasar, Maret 2015
x
ABSTRAK
HUBUNGAN KADAR INTERLEUKIN-10 DENGAN DERAJAT
KEPARAHAN PADA DEMAM BERDARAH DENGUE
Dengue adalah penyakit virus terpenting yang ditularkan melalui perantara nyamuk. Morbiditas dan mortalitas yang tinggi dengan epidemi yang luas menyebabkan penyakit ini menjadi eksotis dan mengundang peneliti untuk terus mempelajarinya. Salah satu hal yang ingin diketahui ilmuwan adalah keberadaan penanda klinis yang berpengaruh terhadap keparahan infeksi dengue. Interleukin-10 merupakan salah satu sitokin yang banyak diperhatikan dalam dekade terakhir karena kontroversi perannya dalam menentukan keparahan inflamasi pada demam berdarah dengue (DBD). Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui hubungan Interleukin-10 dengan derajat keparahan klinis pada DBD di Bagian Ilmu Kesehatan Anak RSUP Sanglah Denpasar.
Penelitian ini merupakan suatu penelitian potong lintang yang dilakukan pada anak dengan DBD derajat ringan maupun berat pada periode Desember 2013 hingga Desember 2014. Subjek direkrut saat masuk rumah sakit untuk perawatan karena kecurigaan infeksi dengue dan mengalami demam minimal pada hari ke 4, dicatat profil klinis dan diambil sampel darah untuk pemeriksaan rutin dan kadar IL-10. Konfirmasi infeksi dengue dilakukan pada hari ketujuh demam. Hubungan antara kadar IL-10 dan derajat klinis dengue diuji menggunakan uji logistik regresi dengan nilai OR dan dengan tingkat kemaknaan p<0,05, dan interval kepercayaan 95%.
Selama periode waktu penelitian terdapat 119 subjek yang memenuhi kriteria inklusi, 4 subjek diekslude karena tidak terbukti menderita infeksi dengue. Sebanyak 75 subjek terpilih (eligible). Dari jumlah tersebut lebih banyak subjek berusia diatas 6 tahun, lebih banyak laki-laki, status gizi obese lebih sedikit disbanding non obese. Sebanyak 43 subjek dengan infeksi primer dan 32 subjek dengan infeksi sekunder. Subjek DBD derajat ringan sebanyak 43 subjek, sedangkan DBD derajat berat sebanyak 27 subjek. Rerata (SB) kadar IL-10 pada subjek adalah 88,02 (9,22) pg/dL. Rerata kadar IL-10 pada kelompok DBD derajat ringan adalah 36,8 pg/mL sedangkan rerata kadar IL-10 pada DBD derajat berat adalah 179,1 pg/mL. Terdapat hubungan antara kadar IL-10 dengan derajat keparahan klinis pada DBD (OR 107,65 ; p<0,001; IK 95% 11,73-987,59).
Kadar IL-10 lebih tinggi pada DBD derajat berat dibanding derajat ringan. Kadar IL-10 memiliki hubungan dengan derajat keparahan DBD.
xi
ABSTRACT
ASSOCIATION OF INTERLEUKIN-10 TITER AND SEVERITY
OF DENGUE HEMORRHAGIC FEVER
Dengue is the most important mosquito borne viral disease. High morbidity and mortality together with wide spread epidemic leads the disease to be exotic and invites scientist to continue explore it. One curiosity of the scientist is to find what influence the severity of dengue infection manifestation. Interleukin-10 is among cytokine that attracts many attention in recent decade as the controversy of its ability to determine severity of dengue clinical manifestation. This study aimed to see the association of IL-10 titer with severity of dengue hemorrhagic fever (DHF) clinical manifestation in the Department of Child Health Sanglah Hospital, Denpasar.
The study is an analytic cross sectional study delivered in subjects with either mild or severe DHF between December 2013 through December 2014. Subject were recruited when admitted to the hospital for management of dengue infection suspicion, experienced fever at least on the third day, recorded their clinical profiles and withdrawn blood sample for Complete Blood Count and IL-10 titer investigation. Blood samples for Dengue infection confirmation was withdrawn at the 7th day of fever. Relationship of IL-10 titer with severity of DHF clinical severity was determined by OR with statistical significance p<0,05, and 95% CI.
During study period there were 119 subjects included, 4 subject was excluded as dengue infection was not confirmed. As much as 75 subject eligible. The predominant subjects are those who ages beyond 6 years, male group and non obese. As much as 43 subjects with primary infection, while 32 subjects with secondary infection. Mild DHF was found in 27 subject, while severe DHF was found in 43 subjects. Mean (SB) IL-10 titer in overall subjects was 88,02 (9,22) pg/dL. Mean IL-10 titer for mild DHF group was 36,8 pg/dL, while mean IL-10 titer for severe DHF was 179,1 pg/dL. There was an association between IL-10 titer and severity of DHF clinical manifestation (OR 107,65 ; p<0,001; CI 95% 11,73-987,59).
Interleukin-10 titer in severe DHF is higher compared to mild DHF. Interleukin-10 titer has an association with severity of DHF clinical manifestation.
xii
DAFTAR ISI
SAMPUL DALAM ... i
PRASYARAT GELAR ... ii
LEMBAR PENGESAHAN ... iii
PENETAPAN PANITIA PENGUJI ... iv
PERNYATAAN BEBAS PLAGIAT ... v
UCAPAN TERIMA KASIH ... vi
ABSTRAK ... x
ABSTRACT ... xi
DAFTAR ISI ... xii
DAFTAR TABEL ... xvi
DAFTAR GAMBAR ... xvii
DAFTAR SINGKATAN DAN LAMBANG ... xviii
DAFTAR LAMPIRAN ... xix
BAB I PENDAHULUAN ... 1 1.1 Latar Belakang ... 1 1.2 Rumusan Masalah ... 5 1.3 Tujuan Penelitian ... 5 1.3.1 Tujuan umum ... 5 1.3.2 Tujuan khusus ... 5 1.4 Manfaat Penelitian ... 5 1.4.1 Manfaat Akademis ... 5
xiii
1.4.2 Manfaat Praktis ... 6
BAB II TINJAUAN PUSTAKA ... 7
2.1 Epidemiologi Infeksi Virus Dengue ... 7
2.2 Karakteristik Virus Dengue ... 9
2.3 Respon Pejamu Pada Infeksi Dengue ... 10
2.2.1 Respon imun humoral ... 11
2.4 Patogenesis Demam Berdarah Dengue ... 12
2.5 Peran IL-10 Pada Infeksi Dengue ... 14
2.5.1 Ekspresi Dan Aktivasi IL-10 ... 14
2.5.2 Regulasi Produksi IL-10 Pada Infeksi Dengue ... 14
2.5.3 Implikasi IL-10 Terhadap Patogenesis Dengue ... 14
2.6 Gambaran klinis infeksi dengue ... 16
2.6.1 Demam Dengue ... 17
2.6.2 Demam Berdarah Dengue ... 17
2.6.3 Sindrom Syok Dengue ... 17
2.7 Diagnosis Laboratorium Infeksi Dengue ... 18
2.7.1 Deteksi Sitokin ... 20
2.8 Landasan Teori ... 20
BAB III KERANGKA BERPIKIR, KONSEP, DAN HIPOTESIS PENELITIAN ... 23
3.1 Kerangka Berpikir ... 23
3.2 Kerangka Konsep ... 24
xiv
BAB IV METODE PENELITIAN ... 25
4.1 Rancangan Penelitian ... 25
4.2 Tempat dan waktu penelitian ... 25
4.3 Penentuan sumber data ... 25
4.3.1. Populasi penelitian ... 25
4.3.2. Sampel Dan Besar Sampel Penelitian ... 26
4.4 Variabel Penelitian ... 27
4.5 Definisi Operasional Variabel ... 27
4.6 Instrumen Penelitian ... 32 4.7 Prosedur Penelitian ... 33 4.8 Alur Penelitian ... 34 4.9 Analisis IL-10 ... 35 4.10 Analisis Statistik ... 35 4.11. Etika Penelitian ... 35
BAB V HASIL PENELITIAN ... 36
5.1 Karakteristik Subjek Penelitian ... 36
5.2 Karakteristik Subjek Penelitian Berdasarkan Derajat Keparahan ... 38
5.3 Hubungan Antara IL-10 Dengan Derajat Keparahan ... 39
BAB VI PEMBAHASAN ... 39
6.1 Karakteristik Subjek Penelitian ... 41
6.2 Kadar IL-10 pada DBD derajat ringan dan derajat berat ... 42
6.3 Hubungan Kadar IL-10 Dengan Derajat Keparahan DBD ... 42
xv
BAB VII SIMPULAN DAN SARAN ... 46
7.1 Simpulan ... 46
7.2 Saran ... 46
xvi
DAFTAR TABEL
Tabel 1. Karakteristik Demografi Subjek Penelitian ... 37
Tabel 2. Karakteristik Subjek Sesuai Gambaran Laboratorium ... 38
Tabel 3. Karakteristik Berdasarkan Derajat Klinis Keparahan DBD ... 39
xvii
DAFTAR GAMBAR
Gambar 1. Patogenesis Infeksi Virus Dengue Pada Sel ... 13
Gambar 2. Peran Sitokin Pada Infeksi Virus Dengue ... 15
Gambar 3. Kerangka Konsep ... 25
Gambar 4. Alur Penelitian ... 35
xviii
DAFTAR SINGKATAN
ADE : Antibody Dependent Engancement
APC : Antigen Presenting Cell
DBD : Demam Berdarah Dengue
DD : Demam Dengue
DEN : Dengue
ELISA : Enzime Linked Immunosorbent Assay
Fc : Fragment Crytallizable
HI : Hemaglutinin Inhibition
HLA : Human Leukocyte Antigen
IFN-Γ : Interferon Gamma
IL : Interleukin
MHC : Molekul Histocompability Complex
NS : Non Struktural
OR : Odds Ratio
PAF : Platelet Activating Factor
RT-PCR : Real Time Polymerase Chain Reaction
SSD : Sindroma Syok Dengue
Th : T Helper
TNF-Α : Tumor Necrosis Factor-Α
xix
DAFTAR LAMPIRAN
Lampiran 1. Surat Keterangan Kelaikan Etik ... 50
Lampiran 2. Surat Ijin Melaksanakan Penelitian ... 54
Lampiran 3. Penjelasan dan Informasi ... 56
Lampiran 4. Kuesioner Penelitian ... 57
