Pengaruh Fraksi Air Kulit Manggis (Garcinia mangostana L.) dan Kombinasinya Dengan Artemisinin Terhadap Kadar Icam-1 Serum Pada Mencit Yang Diinokulasi Plasmodium berghei.

(1)

ABSTRAK

PENGARUH FRAKSI AIR KULIT MANGGIS (Garcinia mangostana L.) DAN KOMBINASI DENGAN ARTEMISININ TERHADAP KADAR

ICAM-1 SERUM PADA MENCIT YANG DIINOKULASI

Plasmodium berghei

Les Ley Diana, 2012. Pembimbing I: Khie Khiong, S.Si., M.Si., M.Pharm., Sc., Ph.D., PA(K)., dr.

Pembimbing II: Prof. Dr. Susy Tjahjani, dr., M.Kes.

Malaria adalah penyakit infeksi yang masih menjadi masalah kesehatan di dunia yang menjangkiti baik negara berkembang maupun negara maju. ICAM-1 (Intercellular Adhesion Molecule-1) merupakan salah satu contoh reseptor yang berperan dalam patogenesis malaria terutama pada malaria serebral. Sejalan dengan perkembangannya, parasit penyebab penyakit malaria, Plasmodium, makin resisten terhadap obat-obatan antimalaria. Dan kini obat lini pertama yang digunakan dalam pengobatannya adalah Artemisinin dan derivat-derivatnya. Akan tetapi, artemisinin dapat menghasilkan radikal bebas yang merugikan inangnya. Oleh karena itu, diberikan antioksidan kuat, misalnya kulit manggis. Kulit manggis memiliki kandungan antioksidan yang tinggi antara lain xanthone, garcinone, dan lain-lain. Penelitian ini bertujuan untuk menguji efektivitas kulit manggis tersebut serta kombinasi artemisinin+kulit manggis dalam menekan ekspresi ICAM-1 sebagai parameter infeksi dari Plasmodium.

Penelitian ini bersifat prospektif eksperimental sungguhan dengan Rancangan Acak Lengkap (RAL) dan menggunakan mencit jantan galur Swiss-Webster yang dibagi dalam 5 kelompok (n=6). Kelompok kontrol negatif merupakan kelompok yang tidak diinokulasi dengan Plasmodium, sedangkan kelompok kontrol positif, kelompok artemisinin, kelompok kulit manggis, dan kelompok kombinasi artemisinin+kulit manggis diinokulasi dengan parasit Plasmodium berghei. Dari tiap kelompok diberikan 0,1 mg artemisinin, 0,5 mg fraksi air kulit manggis, dan kombinasi keduanya tiap ekor per hari sesuai kelompok perlakuan. Seluruh mencit dikorbankan pada akhir penelitian (hari ke-4), kemudian diukur kadar ICAM-1 serum menggunakan metode ELISA.

Hasil penelitian menunjukkan bahwa rerata kadar ICAM-1 serum pada kelompok perlakuan kulit manggis lebih rendah daripada kelompok kontrol positif, tetapi pada kelompok kombinasi artemisinin+kulit manggis berbeda tidak signifikan dengan kelompok artemisinin dan kelompok kulit manggis.

Dapat disimpulkan bahwa fraksi air kulit manggis berpengaruh pada penurunan kadar ICAM-1 serum, tetapi pada pemberian kombinasi artemsinin+kulit manggis tidak efektif dibanding pemberian terapi tunggal.

(2)

ABSTRACT

THE EFFECT OF MANGOSTEEN PERICARP (Garcinia mangostana L.) WATER FRACTION AND ITS COMBINATION WITH ARTEMISININ TOWARDS ICAM-1 SERUM LEVEL IN MICE INOCULATED WITH

Plasmodium berghei

Les Ley Diana, 2012. 1st supervisor : Khie Khiong, S.Si., M.Si., M.Pham., Sc., Ph.D., PA(K)., dr.

2nd supervisor : Prof. Dr. Susy Tjahjani, dr., M.Kes.

Malaria is still becomes one of many health problems in the world which is infecting both in developing country and also in industrial country. ICAM-1 (intercellular adhesion molecule-1) is one example of a receptor that plays a role in the pathogenesis of malaria, especially cerebral malaria. On its progress, the parasite that causes malaria, Plasmodium, has many anti-malarial drug resistances. Nowadays, Artemisinin and its derivatives are used as the first line drug on malarial treatment. However, artemisinin produce free radical substance that is harmful for the host in its mechanism of action. For this mechanism, antioxidants are needed into this teraphy, such as mangosteen pericarp that contains xanthone, garcinone, and much more. This experiment was for testing the effectiveness of mangosteen pericarp as an antioxidant and its combination with artemisinin towards ICAM-1 level as a parameter on Plasmodium infection.

This research used real laboratory prospective experimental methode with Completely Radomized Design. The experimental models of this research were male-Swiss-Webster-mice were randomly divided into 5 groups (n=6). The negative control was not inoculated with Plasmodium berghei, whereas positive control group, artemisinin group, mangosteen pericarp group, and combination group were inoculated. Each group was given 0.1 mg artemisinin, 0.5 mg mangosteen pericarp water fraction, and combination of both per mice per day according to the treatment group. At the end of the experiment (day-4), all mice were humanly sacrificed, then its ICAM-1 serum level were analyzed using ELISA methode.

The result showed that the ICAM-1 serum level of mangosteen pericarp group was significantly decreased compared to the positive control groups, although the combination group showed didn’t significantly different compared to the single therapy groups.

As conclusion, mangosteen pericarp water fraction decrease ICAM-1 level, but the effectiveness of its combination with artemisinin similar to single therapy.

(3)

DAFTAR ISI

Judul Dalam ... (i)

Lembar Persetujuan ... (ii)

Surat Pernyataan ... (iii)

Abstrak ... (iv)

Abstract ...(v)

Kata Pengantar ... (vi)

Daftar Isi ... (viii)

Daftar Tabel ... (xi)

Daftar Gambar ... (xii)

Daftar Lampiran ... (xiii)

BAB I PENDAHULUAN 1.1 Latar Belakang ... 1

1.2 Identifikasi Masalah ... 3

1.3 Maksud dan Tujuan ... 3

1.4 Manfaat Karya Tulis Ilmiah ... 4

1.4.1 Manfaat Praktis ... 4

1.4.2 Manfaat Akademis ... 4

1.5 Kerangka Pemikiran ... 4

1.6 Hipotesis ... 5

1.7 Metodologi Penelitian ... 5

1.8 Lokasi dan Waktu Penelitian ... 5

BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Malaria ... 6

2.1.1 Epidemiologi Malaria ... 6

2.1.2 Etiologi ... 7

2.1.3 Siklus Hidup Plasmodium ... 8

(4)

2.1.3.2 Siklus Seksual ... 10

2.1.4 Proses biokimiawi Plasmodium dalam eritrosit ... 11

2.1.5 Patogenesis Malaria ... 12

2.1.6 Gejala Klinis Malaria ... 13

2.1.7 Pencegahan Malaria ... 14

2.1.8 Penatalaksanaan ... 15

2.1.8.1 Penatalaksanaan Malaria secara Umum ... 15

2.1.8.2 Pengobatan Malaria falciparum ... 17

2.1.8.3 Kemoprofilaksis ... 20

2.2 ICAM-1 (Intercelluler cell adhesion molecule-1) ... 20

2.3 Kulit Buah Manggis ... 21

2.4 Artemisinin ... 30

BAB III BAHAN DAN METODE PENELITIAN 3.1 Bahan/Subjek Penelitian ... 33

3.1.1 Alat penelitian ... 33

3.1.2 Bahan penelitian ... 33

3.1.3 Subjek penelitian ... 33

3.2 Metode Penelitian ... 34

3.2.1 Desain penelitian ... 34

3.2.2 Variabel Penelitian ... 34

3.2.2.1 Definisi Konsepsional Variabel ... 34

3.2.2.2 Definisi Operasional Variabel ... 34

3.2.3 Besar Sampel penelitian ... 34

3.3 Prosedur penelitian ... 35

3.3.1 Persiapan Bahan Uji ... 35

3.3.2 Thawing Kultur Plasmodium berghei Beku ... 35

3.3.3 Persiapan Hewan Coba ... 35

3.3.4 Sterilisasi Alat ... 36

3.3.5 Prosedur Kerja Penelitian ... 36

3.3.6 Cara Pemeriksaan ... 37

(5)

3.4.1 Hipotesis Statistik... 37

3.4.1.1 Hipotesis I ... 37

3.4.1.2 Hipotesis II ... 38

3.4.2 Kriteria Uji ... 38

3.5 Aspek Etik Penelitian ... 38

BAB IV HASIL DAN PEMBAHASAN 4.1 Hasil Penelitian ... 39

4.1.1 Ekspresi kadar ICAM-1 ... 39

4.1.2 Analisis Statistik ... 39

4.1.2.1 Hipotesis I ... 39

4.1.2.2 Hipotesis II ... 42

4.2 Pembahasan ... 43

4.3 Uji Hipotesis ... 45

4.3.1 Uji Hipotesis I ... 45

4.3.2 Uji Hipotesis II ... 46

BAB V SIMPULAN DAN SARAN 5.1 Simpulan ... 47

5.2 Saran ... 47

DAFTAR PUSTAKA ... 48

LAMPIRAN ... 52

(6)

DAFTAR TABEL

Tabel 2.1 Karakteristik Spesies Plasmodium ... 9 Tabel 2.2 Pengobatan lini pertama malaria falciparum menurut kelompok umur

dengan Artesunat – Amodiaquin ... 18 Tabel 2.3 Pengobatan lini pertama malaria falciparum menurut kelompok umur

dengan Dihydroartemisinin + Piperaquin (DHP) ... 18 Tabel 2.4 Data Pengobatan Tradisional dengan Garcinia mangostana ... 22 Tabel 2.5 Kandungan Gizi per 100 gram Buah Manggis (USDA National Nutrient

data base) ... 24 Tabel 2.6 Kandungan Gizi Kulit Manggis ... 25 Tabel 2.7 Kandungan Xanthones dalam kulit buah manggis (G. mangostana) ... 26 Tabel 4.1 Rata-Rata Kadar ICAM-1 hari ke-4 ... 37 Tabel 4.2 ANOVA Efek Fraksi Air Kulit Manggis dan Artemisinin terhadap

Kadar ICAM-1... 38 Tabel 4.3 Kadar ICAM-1 Berdasarkan Hasil Uji Beda Rata-Rata Metode Tukey -

HSD ... 39 Tabel 4.4 ANOVA Perlakuan Kombinasi Artemisinin+Kulit Manggis dengan

Perlakuan Lain terhadap Kadar ICAM-1... 41

(7)

DAFTAR GAMBAR

Gambar 2.1 Siklus Hidup Plasmodium ... 9 Gambar 2.2 Buah Manggis (Garcinia mangostana Linn) ... 21 Gambar 2.3 Artemisia annua ... 30 Gambar 2.4 Mekanisme Artemisinin dan Turunannya yang Melalui

Penghambatan Polimerisasi Hem menjadi Hemozoin ... 31 Gambar 4.1 Grafik Perbandingan Rata-rata Kadar ICAM-1 pada Hari ke-4 ... 40

(8)

DAFTAR LAMPIRAN

Lampiran 1. Alat dan Subjek Penelitian ... 52

Lampiran 2. Data Hasil Statistik Hari Ke-4 ... 55

Lampiran 3. Cara Buat Fraksi Air Kulit Manggis ... 59

(9)

Lampiran 1. Alat dan Subjek Penelitian

(10)

(11)

(12)

Lampiran 2. Data Hasil Statistik Hari ke-4

Means

Report

Hasil

Perlakuan Mean N Std. Deviation

Std. Error of Mean

Kontrol Negatif 19.97217 6 10.082735 4.116259

KOntrol Positif 165.93183 6 77.697815 31.720000

Artemisinin 39.19183 6 17.037130 6.955379

Ekstrak Kulit Manggis 47.56167 6 24.737283 10.098953

Artemisin + Ekstrak Kulit Manggis

20.64817 6 7.558710 3.085830

Total 58.66113 30 65.704714 11.995985

Report

Hasil

Perlakuan Minimum Maximum

Kontrol Negatif 5.029 32.003

KOntrol Positif 66.735 255.150

Artemisinin 20.165 61.439

Ekstrak Kulit Manggis 18.781 84.683 Artemisin + Ekstrak Kulit

Manggis

8.794 29.206

Total 5.029 255.150

ANOVA

Hasil

Sum of Squares df Mean Square F Sig.

Between Groups 89706.460 4 22426.615 15.798 .000

Within Groups 35489.715 25 1419.589

(13)

Post Hoc Tests

Multiple Comparisons Hasil

Tukey HSD

(I) Perlakuan (J) Perlakuan _{Mean Difference (I-J)} _{Std. Error} _Sig.

KOntrol Positif -145.959667* 21.753073 .000

Artemisinin -19.219667 21.753073 .900

Ekstrak Kulit Manggis -27.589500 21.753073 .712 Kontrol Negatif

-.676000 21.753073 1.000

Kontrol Negatif 145.959667* 21.753073 .000

Artemisinin 126.740000* 21.753073 .000

Ekstrak Kulit Manggis 118.370167* 21.753073 .000 KOntrol Positif

145.283667* 21.753073 .000

Kontrol Negatif 19.219667 21.753073 .900

KOntrol Positif -126.740000* 21.753073 .000

Ekstrak Kulit Manggis -8.369833 21.753073 .995 Artemisinin

18.543667 21.753073 .911

Kontrol Negatif 27.589500 21.753073 .712

KOntrol Positif -118.370167* 21.753073 .000

Artemisinin 8.369833 21.753073 .995

Ekstrak Kulit Manggis

26.913500 21.753073 .730

Kontrol Negatif .676000 21.753073 1.000

KOntrol Positif -145.283667* 21.753073 .000

Artemisinin -18.543667 21.753073 .911

(14)

Hasil Tukey HSD

95% Confidence Interval

(I) Perlakuan (J) Perlakuan _{Lower Bound} _{Upper Bound}

KOntrol Positif -209.84565 -82.07369

Artemisinin -83.10565 44.66631

Ekstrak Kulit Manggis -91.47548 36.29648 Kontrol Negatif

-64.56198 63.20998

Kontrol Negatif 82.07369 209.84565

Artemisinin 62.85402 190.62598

Ekstrak Kulit Manggis 54.48419 182.25615 KOntrol Positif

81.39769 209.16965

Kontrol Negatif -44.66631 83.10565

KOntrol Positif -190.62598 -62.85402

Ekstrak Kulit Manggis -72.25581 55.51615 Artemisinin

-45.34231 82.42965

KOntrol Positif -182.25615 -54.48419

Artemisinin -55.51615 72.25581

Ekstrak Kulit Manggis

-36.97248 90.79948

KOntrol Positif -209.16965 -81.39769

Artemisinin -82.42965 45.34231

(15)

Homogeneous Subsets

Hasil

Tukey HSDa

Subset for alpha = 0.05

Perlakuan _N ₁ ₂

Kontrol Negatif 6 19.97217

6 20.64817

Artemisinin 6 39.19183

Ekstrak Kulit Manggis 6 47.56167

KOntrol Positif 6 165.93183

Sig. .712 1.000

Means for groups in homogeneous subsets are displayed. a. Uses Harmonic Mean Sample Size = 6.000.

ANOVA

Hasil

Sum of Squares df Mean Square F Sig.

Between Groups 2276.516 2 1138.258 3.560 .054

Within Groups 4796.655 15 319.777

(16)

Lampiran 3. Cara Buat Fraksi Air Kulit Manggis

Diamkan selama 1

malam

Filtrat + endapan

Filtrat dievaporasi

Fraksi n-heksan

Endapan + etil

asetat dan air (1:1) _ diamkan 1

malam _ filtrat + endapan

Filtrat dievaporasi

Fraksi air Fraksi etil asetat

Fraksi butanol Ekstrak Kulit

Manggis

n-heksan + air

(1:1)

Endapan + butanol

dan air (1:1) _ diamkan 1 malam  filtrat + endapan

 filtrat dievaporasi

Endapan + air  diamkan 1 malam 

(17)

(18)

BAB I

PENDAHULUAN

1.1Latar Belakang

Malaria masih menjadi masalah kesehatan di dunia baik di negara maju maupun di negara berkembang. Penyakit malaria telah menjangkiti 103 negara di dunia. Populasi orang yang terjangkit mencapai lebih dari 2,5 milyar orang dan menyebabkan 1 hingga 3 juta kematian setiap tahunnya di seluruh dunia. Malaria terutama ditemukan di negara-negara beriklim tropis dan subtropik. Menurut WHO, saat ini diperkirakan di seluruh dunia sekitar 300 sampai 600 juta kasus klinis malaria dijumpai setiap tahunnya (WHO, 2000), dan penyakit ini mampu membunuh anak setiap 20 detiknya dan menjadi penyakit yang paling mematikan (Mukhtar, 2003).

Di Indonesia, malaria sampai saat ini masih termasuk masalah kesehatan masyarakat. Dari data hasil Survei Kesehatan Rumah Tangga (SKRT) pada tahun 2001 menunjukkan jumlah penderita malaria klinis di seluruh Indonesia mencapai 15 juta orang dengan jumlah kematian sebanyak 43 ribu jiwa. Jumlah penderita malaria cenderung terus mengalami peningkatan tiap tahun. Pada tahun 2006, wabah malaria dinyatakan sebagai Kejadian Luar Biasa (KLB) di 7 provinsi, dengan jumlah penderita mencapai 1.107 orang, 23 diantaranya meninggal. Sedangkan pada tahun 2007, KLB terjadi di 8 provinsi, dengan jumlah penderita mencapai 1.256 orang dan 74 penderitanya meninggal dunia (Zubersafawi, 2009). Malaria adalah penyakit yang disebabkan oleh parasit Plasmodium. Ada 4 tipe

Plasmodium yang menyebabkan malaria pada manusia, yaitu Plasmodium vivax,

(19)

Pada malaria terjadi peningkatan radikal bebas karena parasit yang hidup dalam lingkungan prooksidan. ICAM-1 (Intercellular Adhesion Molecule-1) atau CD54 merupakan salah satu contoh reseptor yang berperan dalam patogenesis malaria. Peningkatan konsentrasinya yang signifikan disebabkan oleh adanya stimulasi sitokin, misalnya interleukin-1 (IL-1) dan tumor necrosis factor alpha (TNF-α_{) yang diekspresikan oleh endotel vaskular, makrofag, dan limfosit} (Shrikant et al., 1994). Selain itu, ICAM-1 merupakan pengikat untuk LFA-1 (lymphocyte function-associated antigen-1) yaitu reseptor yang ditemukan pada leukosit (Janeway et al., 2001; Yang, L. et al., 2005). Pada sebuah penelitian juga didapatkan bahwa pada anak-anak yang terinfeksi malaria pada fase akut terjadi penurunan kadar antioksidan dalam plasmanya (Metzger et al, 2000). Sel darah merah yang terinfeksi parasit akan menstimulasi respon imun dalam tubuh sehingga sel Th1 akan memproduksi IFN-γ yang selanjutnya menstimulasi makrofag menghasilkan TNF-α. Kemudian ekspresi reseptor sel-sel endotel otak pun meningkat yang salah satunya ditandai dengan meningkatnya kadar ICAM-1 pada penderita.

(20)

makin tinggi pula. Oleh sebab itu, saat ini pemerintah merekomendasikan obat pilihan pengganti klorokuin dan SP terhadap Plasmodium, yaitu kombinasi artemisinin yang disebut ACT (Artemisinin Combination Therapy) (DepKes RI, 2008).

Artemisinin merupakan suatu senyawa yang terkandung dalam tanaman

Artemisia annua yang telah berabad-abad digunakan dalam pengobatan tradisional China sebagai pengobatan demam dan malaria dengan nama qinghaosu (arteannuin). ACT sampai saat ini dipercaya sebagai pengobatan malaria lini pertama. Akan tetapi, ACT memiliki efek samping prooksidan dengan adanya unsur radikal bebas di dalamnya. Oleh sebab itu, dicari obat lain yang dapat mengurangi efek samping tersebut.

Dari hasil studi yang lain, didapatkan bahwa kulit manggis memiliki kandungan antioksidan yang sekaligus punya efek antimalaria, yaitu xanton, mangostin, garsinon, flavonoid dan tanin (Heyne, 1997; Soedibyo, 1998).

Berdasarkan uraian latar belakang peneliti melakukan penelitian mengenai “pengaruh fraksi air kulit manggis dan kombinasinya dengan artemisinin terhadap kadar ICAM-1 serum pada mencit yang diinokulasi Plasmodium berghei”.

1.2Identifikasi Masalah

1) Apakah pemberian fraksi air kulit buah manggis dapat menurunkan kadar ICAM-1 pada mencit yang diinokulasi Plasmodium berghei.

2) Apakah efektivitas kombinasi fraksi air kulit manggis dan artemisinin lebih baik dibanding pemberian artemsinin saja.

1.3Maksud dan Tujuan

Maksud dari penelitian ini adalah untuk mengetahui efek fraksi air kulit manggis dan kombinasinya dengan artemisinin sebagai antimalaria.

(21)

1.4Manfaat Karya Tulis Ilmiah

a. Manfaat praktis

Fraksi air kulit manggis dapat digunakan oleh masyarakat sebagai obat antimalaria

b. Manfaat akademis

Memberikan informasi ilmiah mengenai efek fraksi air kulit manggis terhadap penurunan kadar ekspresi ICAM-1 pada infeksi penyakit malaria.

1.5Kerangka Pemikiran

Dalam patogenesisnya, infeksi malaria berhubungan erat dengan peningkatan kadar radikal bebas yang beredar dalam tubuh. Peningkatan ini ditandai dengan peningkatan salah satu reseptor sel endotel, yaitu ICAM-1 (Intercellular Adhesion Molecule-1). Pengobatan malaria yang lazim digunakan adalah klorokuin dan SP (Sulfadoksin-Pirimetamin). Akan tetapi, telah banyak dilaporkan adanya resistensi parasit Plasmodium terhadap obat-obatan tersebut. Oleh sebab itu, pemerintah menyarankan penggunaan Artemisinin Combination Therapy (ACT). Artemisinin yang merupakan senyawa sesquiterpen lakton yang mengandung jembatan endoperoksida ini memiliki efek antimalaria yang baik. Hasil radikal bebas yang timbul dari pengkatalisisan oleh heme dapat membunuh parasit Plasmodium. Pada pemberian artemisinin ini dapat menekan produksi kadar ICAM-1 akibat dari kematian parasit Plasmodium. Akan tetapi, pada mekanisme kerja yang disebut di atas tadi, artemisinin ini juga menghasilkan unsur radikal bebas yang juga menimbulkan peningkatan ICAM-1 penderita. Oleh sebab itu, perlu pemberian antioksidan pada pengobatan menggunakan artemisinin ini untuk memperlambat dan mencegah terjadinya proses oksidasi lipid efek radikal bebas.

(22)

Pada penelitian ini parasit yang digunakan adalah Plasmodium berghei yang diinokulasikan pada mencit. Digunakannya Plasmodium ini karena terbukti

adanya analog dengan Plasmodium yang menyebabkan malaria pada manusia dan

juga karena isolasi serta distribusinya yang lebih mudah dibandingkan dengan

Plasmodium malaria lain pada hewan pengerat.

1.6Hipotesis

1) Fraksi air kulit buah manggis menurunkan kadar ekspresi ICAM-1 pada mencit yang diinokulasi Plasmodium berghei.

2) Efektivitas pemberian kombinasi fraksi air kulit manggis dan artemisinin lebih baik dibanding pemberian artemisinin saja.

1.7Metodologi Penelitian

Penelitian bersifat prospektif eksperimental sungguhan, komparatif dengan Rancangan Acak Lengkap (RAL).

Data yang diperoleh dalam presentase, dianalisis dengan menggunakan uji One Way Analysis Of Variance (ANOVA) dilanjutkan dengan uji beda rata-rata Tukey HSD dengan α=0,05 di mana suatu perbedaan dikatakan bermakna jika p≤0,05.

1.8Lokasi dan Waktu Penelitian

Lokasi : Laboratorium Pusat Penelitian Ilmu Kedokteran, Fakultas Kedokteran, Universitas Kristen Maranatha, Bandung

(23)

BAB V

SIMPULAN DAN SARAN

5.1 Simpulan

• Dari hasil penelitian ini dapat disimpulkan bahwa pemberian fraksi air

kulit manggis dapat menurunkan kadar ekspresi dari ICAM-1 pada mencit

yang diinokulasi Plasmodium berghei

• Pada pemberian kombinasi artemisinin dan fraksi air kulit manggis tidak

menunjukkan hasil yang lebih baik daripada pemberian obat tunggal

(artemisinin/kulit manggis) dalam menurunkan kadar ICAM-1.

5.2 Saran

• Diperlukan penelitian lebih lanjut mengenai efek kombinasi artemisinin

dan fraksi air kulit manggis terhadap kadar ekspresi dari ICAM-1 mencit

yang diinokulasi Plasmodium berghei baik dari pertimbangan dosis

pemberian maupun waktu lamanya pemberian pada subjek penelitian.

• Perlu adanya uji klinis untuk mengetahui lebih lanjut efek dari kulit

(24)

DAFTAR PUSTAKA

Adedeji A., et al. 2011. Exposure to anti-malarial drugs and monitoring of adverse

drug reactions using toll-free mobile phone calls in private retail sector in

Sagamu, Nigeria: implications for pharmacovigilance. Malaria Journal, 10 :

230

Asep M. S., Khoiruddin. 2008. Ekstraksi, filtrasi membran dan uji stabilitas zat

warna dari kulit manggis (Garcinia mangostana). Teknik Kimia Universitas

Diponegoro

Atemnkeng M.A., Cock K.D., Vercammen J.P., 2007. Quality control of active

ingredients in artemisinin-derivative antimalarials within Kenya and DR

Congo. Tropical Medicine and International Health, 12 : 68-74

Avery M.A., et al. 2002. Structure-Activity Relationships of the Antimalarial Agent

Artemisinin. 6. The Development of Predictive In Vitro Potency Models Using

CoMFA and HQSAR Methodologies. J. Med. Chem., 45 : 292-303

Brown G. 2010. The biosynthesis of artemisinin (Qinghaosu) and the

phytochemistry of Artemisia annua L. (Qinghao). Molecules, 15 :

7603-7698

Buonsenso D., Cataldi L. 2010. Watch out for malaria: still a leading cause of

child death worldwide. Italian Journal of Pediatrics, 36 : 58-7

Chaverri J., Rodriguez N., Ibarra M., Rojas J. 2008. Medicinal properties of

mangosteen (Garcinia mangostana). Food and Chemical Toxicology, 46 :

3227-3239

Depkes. 2009. Profil Kesehatan Indonesia 2008. Jakarta, Pusat Data dan

Informasi Kesehatan

Depkes. 2011. Epidemiologi Malaria di Indonesia. Buletin Data dan Informasi

Kesehatan. Jakarta, Pusat Data dan Informasi Kesehatan

Direktorat Jendral Pengendalian Penyakit dan Penyehatan Lingkungan Departeman Kesehatan RI. 2008. Pedoman Penatalaksana Kasus Malaria

di Indonesia.

http://www.pppl.depkes.go.id/_asset/_download/Pedoman_Penatalaksana_

(25)

Dondorp A. M., et al. 2009 . Artemisinin Resistance in Plasmodium

falciparum Malaria. N Engl J Med, 361 : 455-467

Erdemoglu N., Orhan I., Kartal., Adiguzel N., Bani B. 2007. Determination of Artemisinin in selected Artemisia L. species of Turkey by Reversed Phase HPLC. ACG Publications, 1 : 36-43

Ersam T., Santosa M., Widyawaruyanti A. 2008. Kajian bioaktivitas dan

mekanisme aksi antimalaria dari senyawa santon pada tumbuhan wadung

(Garcinia tetranda Pierre). Laporan Akhir Penelitian HPTP, LPPM-ITS.

Surabaya

Hadi K. 2011. Efek pemberian α_{-mangostin dari} _{Garcinia tetranda}_Pierre

terhadap morfologi Plasmodium falciparum. J. Trop. Pharm. Chem.,

2(1):102-106

Ivan S. P., Titi W. N., Yasmiwar S. 2009. Isolasi dan Identifikasi Senyawa

Golongan Xanton dari Kulit Buah Manggis (Garcinia mangostana L.).

http://journal.uii.ac.id/index.php/JIF/article/viewFile/471/382. 08 Januari

2012

Jerry. 2010. Malaria. http://eprints.undip.ac.id/21280/1/Jerry.pdf. 09 Januari

2012

Kabanywanyi A. M., Mwita A., Sumari D., Mandike R., Mugittu K., Abdulla S.

2007. Efficacy and safety of artemisinin-based antimalarial in the treatment

of uncomplicated malaria in children in southern Tanzania. Malaria

Journal, 6 : 146-5

Kondo M., Zhang L., Ji H., Kou Y., Ou B. 2009. Bioavailability and antioxidant

effects of a xanthone-rich mangosteen (Garcinia mangostana) Product in

Humans. Journal of Agricultural Food Chemical, 57 : 8788-8792

Krishna S., Uhlemann A., Haynes R. 2004. Artemisinins : mechanisms of action

and potential for resistance. Drug Resistance Update, 7 : 233-244

Kulkarni A. V., Kasturi L., Amin A., Mashankar V. 2000. Therapy and drug

resistance in malaria. Indian J Pediatric, 67 : 33-35

Leitner W. W., Leitner E. S. B., Angov E. 2010. Comparison of Plasmodium

berghei challenge models for the evaluation of pre-erythrocytic malaria

vaccines and their effect on perceived vaccine efficacy. Malaria Journal, 9 :

(26)

Leverque F., Seeberger P.H., 2012. Continuous-flow synthesis of the anti-malaria

drug Artemisinin. Angewandte Communications, 51 : 1706-1709

Li J., Zhou B. 2010. Biological actions of artemisinin : insights from medicinal

chemistry studies. Molecules, 15 : 1378-1397

Longley R., et al. 2011. Host resistance to malaria: using mouse models to explore

the host response. Mamm Genome, 22 : 32-42

Ludwig U., et al. 2003. Artemisinins target the SERCA of Plasmodium

falciparum. Nature, 424 : 957-961

Mahabusarakam W., Kuaha K., Wilairat P., Taylor W. 2006. Prenylated

xanthones as potential antiplasmodial subtances. Planta Med, 72 : 912-916

Maniari P., Praptiwi. 2010. Uji aktivitas antibakteri ekstrak kulit buah manggis

(Garcinia mangostana Linn). Media Litbang Kesehatan, 2(10) : 65-69

Mega V., Taslim E., Suprapto. 2010. Pengujian Senyawa Santon sebagai

Antimalaria dengan Metode Voltametri Siklis.

http://digilib.its.ac.id/public/ITS-Undergraduate-9879-Paper.pdf. 30

Agustus 2012

Nining X. 2010. Skripsi Malaria.

http://askepdoumbojo.blogspot.com/2010/12/skripsi-malaria-bab-i.html. 11

Desember 2011

Pedro M., Cerqueira F., Sousa M. E., Naseimento M. S. J., Pinto M. 2002.

Xanthones as inhibitors of growth of human cancer cell lines and their effects on the proliferation of human lynphocytes in vitro. Bioorganic &

medicinal chemistry, 10 : 3725-3730

Pinheiro J.C., Kiralj R., Ferreira M.M.C., 2003. Artemisinin derivatives with

antimalarial activity against Plasmodium falciparum designed with the aid

of quantum chemical and partial least squares methods. QSAR &

Combinatorial Science, 22 : 830-842

Sanchez D., Quispe S., Rosa P., Meireles M. A. A., Zetzl C., Brunner G.

Extraction of the antimalarial artemisinin from artemisia annua l. Leaves

with supercritical CO2.

(27)

Sharma R., Dutta A. K. 2011. Malarian and national vector borne disease control

programme. Indian J Pediatric, 78(12) : 1527-1535

Sherman I.W. 1998. Malaria, parasite biology, pathogenesis and protection.

Washington, D.C. (USA) : American Society for Microbiology Press

Susy T., Khiong K. 2010. Potemsi Buah Merah Sebagai Antioksidan dalam

Mengatasi Malaria Berghei pada Mencit Strain Balb/C.

http://indonesia.digitaljournals.org/index.php/idnmed/article/download/523/

636. 12 Januari 2012

Syamsudin. 2005. Mekanisme kerja obat antimalaria. Jurnal Ilmu Kefarmasian

Indonesia, 1(3) : 37-40

Tonmunphean S., Parasuk V., Kokpol S. 2005. Theoretical investigations on

reaction mechanisms of artemisinin compounds : effect of structure on

knetic energy profile and antimalarial activity. Journal of Molecular

Structure : THEOCHEM, 724 : 99-105

Wiwin S., Endang D. W., Lia K. 2010. Uji aktivitas antioksidan dan penentuan

kandungan antosianin total kulit buah manggis (Garcinia mangostana L).

Majalah Obat Tradisional, 15(2) : 64-70

WHO. 2011. Global plan for artemisinin resistance containment.

http://www.who.int/malaria/publications/atoz/artemisinin_resistance_contai

nment_2011.pdf. 15 September 2012

Yadav J.S., Babu R.S, Sabitha G., 2003. Total synthesis of (+) Artemisinin.

Arkivoc, iii : 125-139

Zeily N. 2003. Artemisinin, Pembunuh Parasit Malaria.

http://www.unisosdem.org/kliping_detail.php?aid=2652&coid=1&caid=56.