BAB 2
TINJAUAN PUSTAKA
2.1. Anatomi
basement membrane didistribusikan di sekitar lapisan basal sel pada tunas payudara. Perkembangan payudara fetus ditandai dengan perbedaan ekpresi keratin 14, 18 dan 19 dan aktin di duktus dan tunas lobus.5 Jaringan pembuluh darah tiga lapis yang lengkap dibentuk pada minggu ke 9-10 tahapan tunas payudara dan akhirnya membentuk selubung pembuluh darah berbentuk silinder yang mengelilingi tiap duktus mayor. Sejak minggu ke 10 intrauterin, serangkaian perkembangan terjadi. Pertumbuhan ke arah dalam jaringan ikat memberikan sekat antar ujung vesikel (alveoli primitif) dan berfungsi sebagai kerangka untuk pola segmental pada payudara dewasa. Sel lemak yang mengalami spesialisasi juga menginvasi matriks diantara pembuluh darah dan septafibrosa.4 Diferensiasi mesenkim menjadi lemak diantara stroma yang kolagen terjadi antara minggu ke 20-32. Pada dua bulan terakhir intrauterin, terjadi pembentukan saluran di kelompokan epitel yang diikuti dengan percabangan kelenjar subalveolar.5
Sel mioepitel berdiferensiasi dari sel basal antara minggu ke 23 dan 28
intrauterin. Sel ini berperan dalam pembentukan cabang di kelenjar payudara melalui sintesis komponen basement membrane seperti laminin, kolagen tipe IV dan fibronektin dan juga metaloproteinase dan faktor pertumbuhan.5
Gambaran histologis yang lengkap mengenai tahapan perkembangan payudara selama neonatal dan dalam dua tahun pertama kehidupan dapat dilihat dibawah ini. Pola ini tidak berbeda untuk laki-laki dan perempuan. Tiga derajat perkembangan dapat dijumpai, mulai dari tunas payudara yang minimal sampai terbentuknya lobulus sempurna yang sama dengan lobus awal. Lima tahapan fungsional dapat dilihat dan merupakan tahapan yang berhubungan satu dengan lainnya, proliferasi epitelium yang diikuti dengan sekresi aktif yang dilanjutkan dengan metaplasia apokrin, pembentukan kista mikro dan involusi. Lemak embrionik dapat dilihat sebagai pulau-pulau berbatas tegas yang dikelilingi oleh jaringan fibrosa. Gambaran sel mioepitel bervariasi yang sepertinya bersamaan dengan aktivitas sel epitel didekatnya. Stroma intralobular juga menunjukkan perubahan, menjadi sangat longgar dan sangat vaskular saat tahapan sekretori dan menjadi lebih padat, kurang seluler dan kurang vaskuler selama tahapan involusi. Semua perubahan ini sangat mirip dengan perubahan yang dijumpai pada tahapan usia reproduksi.4
memberikan tonjolan sekunder. Bentuk payudara dewasa kemudian terjadi setelah daerah areola mengalami penurunan sehingga hanya puting yang menonjol.4
Payudara dewasa terletak di dinding anterior dada dengan bagian dasarnya terletak diantara iga ke dua sampai ke enam. Di bagian medial payudara mencapai ujung sternum dan di bagian lateral pada garis midaksila, payudara meluas hingga ke aksila dengan membentuk ekor aksila dengan bentuk piramid (gambar 2.1). Di garis midklavikula, payudara meluas dari iga ke dua hingga ke enam.4
Payudara terletak pada lapisan fascia yang melapisi otot pectoralis major
di bagian superomedial, otot serratus anterior di sepertiga bagian bawah luar dan otot rectus anterior di bagian medial bawah. Jika dilakukan pengembangan duktus dengan tekanan yang digunakan untuk melebarkan duktus terminal, maka terlihat duktus yang mengandung jaringan payudara meluas jauh melewati daerah ini hingga ke garis tengah hingga sampai ke aksila. Jaringan payudara juga meluas ke bagian bawah iga pad 15% kasus dan meluas ke batas anterior otot latissimus dorsi pada 2% kasus. Komponen duktus juga meluas sangat dekat dengan kulit. Perluasan jaringan payudara yang demikian ini menjelaskan kesulitan membuang
Gambar 2.1. Anatomi Payudara.4 Dua pertiga payudara terletak diatas otot
pectoralis major dan sepertiga bagian bawah luar pada otot serratus anterior. Perhatikan perluasan kuadran atas luar hingga ke aksila. Jaringa payudara dapat
lebih meluas lagi dari yang ditunjukkan gambar ini pada sebagian kecil
seluruh jaringan payudara dengan mastektomi subkutan dan sangat penting untuk membandingkannya dengan payudara kontralateral saat bedah kosmetik dan rekonstruktif. Sering dijumpai gambaran asimetris kedua payudara pada perempuan normal.4
Jumlah lemak dalam payudara sangat bervariasi. Hubungannya dengan jaringan kelenjar juga bervariasi dan hal ini harus diingat saat dilakukan
liposuction yang merupakan tindakan tambahan untuk mamoplasty. Komposisi jaringan payudara dengan lemak bervariasi mulai dari 2% hingga 78% dengan komposisi rata-rata adalah 48%. Lemak pada payudara bertambah seiring dengan usia, bertambahnya berat badan dan peningkatan berat total payudara tetapi hal ini tidak pasti karena jaringan lemak dapat mendominasi jika dibandingkan dengan jaringan kelenjar pada perempuan berusia muda.4
ke duktus sebaceous yang dekat dengan areola atau langsung ke bagian pinggir areola. Kelenjar laktiferus terletak di jaingan payudara yang lebih dalam, dapat menghasilkan susu dan merupakan sumber berbagai keadaan patologis payudara. Kelenjar keringat apokrin dijumpai pada puting dan areola, tetapi tidak dijumpai pada daerah lain di payudara.4
Sistem duktolobus sistem payudara dewasa diuraikan berikut ini. Payudara dibentuk oleh lobus dan dipisahkan oleh fascia yang berjumlah 15-20, tetapi pada keadaan sebenarnya berjumlah antara 7-8. Setiap lobus mempunyai sistem duktus yang dibentuk oleh satu sinus laktiferus (diameter 5-8 mm daat mengembang) dan bermuara ke puting dan masing-masing sinus laktiferus menerima satu duktus lobus dengan diameter < 2 mm. Di dalam satu lobus, dijumpai sampai 40 atau lebih lobulus (gambar 2.3). Satu lobulus berdiameter 2-3 mm dan mungkin dapat dilihat dengan mata biasa. Tiap lobulus mengandung 10-100 alveoli (asinus) yang merupakan struktur sekresi dasar. Struktur lobus dan sistem duktusnya lebih penting daripada dulu karena banyak memberikan gambaran kelainan anatomis
dan patologis dan membutuhkan eksisi pada kasus multifokal papiler terutama pada orang tua dan terlibatnya entitas makro (bukan entitas mikro: satu terminal ductal lobular unit-TDLU) pada kasus ductal carcinoma in situ.4
2.2. Histologi
Payudara dewasa yang tidak aktif mempunyai percabangan sistem duktus mayor yang akan berakhir pada terminal ductal lobular unit (gambar 2.4). TDLU dibentuk oleh duktus terminal ekstra dan intra lobar dan lobulus yang tumbuh dan lobulus yang berasal dari intralobular terminal ductule (ITD) yang merupakan asal berbagai kelainan patologis payudara baik yang jinak atau ganas.4
Terdapat empat tipe lobulus pada payudara manusia yang merupakan empat tahapan perkembangan lobus mulai dari tunas lobus hingga ke differensiasi sempurna. Lobus tipe I adalah bentuk yang belum berkembang (undifferentiated) dengan bentuk seperti tonjolan. Lobus tipe II lebih kompleks dengan jumlah duktulus perlobus yang lebih banyak perlobusnya. Perkembangan menjadi tipe III dan IV terlihat saat kehamilan dan laktasi. Tipe I dijumpai pada menarche yang terdiri dari 10 tonjolan alveoli yang berkumpul di satu duktus terminal. Pada tipe
Gambar 2.3. Potongan transversal payudara yang menggambarkan struktur duktus dan
lubuloaleolar.4 Diagram menunjukkan gambaran TDLU. ETD: extralobular terminal ductule. ITD: intralobular terminal
II dan III jumlah duktulus meningkat dalam satu duktus dan pada tipe IV, asinus telah berkembang sepenuhnya. Jumlah komponen rata-rata perlobus mulai dari tipe I hingga IV adalah 11, 47, 81 dan 180. Setelah mulai dewasa, terdapat peningkatan tipe III yang lebih berdiferensiasi, mempunyai jumlah reseptor estrogen yang rendah dan aktivitas proliferasi yang rendah. Pada perempuan nulipara, lobus tipe I merupakan jenis yang paling sering ditemukan pada semua perempuan, sedangkan pada perempuan yang sudah pernah melahirkan, maka tipe III merupakan tipe yang paling sering dijumpai. Tipe I mempunyai reseptor estrogen yang banyak dan proliferasi sel yang tinggi.4
Tipe I dianggap sebagai tempat perkembangan karsinoma duktal in situ
dan karsinoma lobular berasal dari tipe II, tipe III merupakan asal dari adenoma, fibroadenoma, sclerosing adenosis dan kista. Tipe I dan II dibuktikan lebih reaktif terhadap karsinogen kimiawi secara in vitro jika dibandingkan dengan tipe III.4
lobulus. Pada dekade awal, proporsi kelenjar terbanyak di kuadran atas daripda kuadran bawah dan kuadran luar atas menunjukkan puncak peningkatan jumlah kelenjar ke dua pada usia dekade ke 50 tahun yang berbeda dengan kuadran lain yang terus mengalami penurunan. 4
Epitelium yang melapisi duktus dan alveoli kelenjar mempunyai struktur yang sama dan terdiri dari dua lapis sel yaitu sel basal berbentuk kuboidal dan sel lumen yang berbentuk silinder dengan aksis terpanjangnya mengarah ke lumen kelenjar. Lapisan kontraktil, berfenestra dibentuk oleh sel mioepitel mengelilingi dinding duktus dan alveoli.4, 5 Sel mioepitel berkontraksi karena rangsangan oksitosin dan bertanggung jawab untuk pengeluaran susu dari TDLU yang melebar ke duktus yang lebih besar saat kehamilan. 4
Mikroskop cahaya dapat menunjukkan variasi pada sel epitel dan dua jenis tipe sel dapat dijumpai pada epitel yang dideskripsikan oleh Bassler. Sel basal yang jumlahnya lebih banyak mempunyai sitoplasma yang jernih dan disebut
mempunyai vesikel besar yang terhubung dengan membran mengandung lemak dan disebut sel busa yang mempunyai fungsi fagositosis histiosit. 4
Pada stroma payudara, fibroblast memproduksi kolagen dan proteoglikan mempengaruhi sifat dari sel epitel mulai dari proliferasi, pembelahan sel dan motilitas. Sebaliknya sel epitel mempunyai efek yang sama terhadap fibroblast termasuk penyusunan dan penyerapan molekul dan struktur matriks. Ferguson dan rekan menunjukkan perubahan di matriks ektraseluler lobulus pada saat menstruasi. Fibroblast interlobuler menunjukkan karakteristik fibroblast fetal sedangkan fibroblast intralobular menunjukkan karakteristik fibroblast dewasa dan fibroblast fetal menunjukkan fungsi migrasi yang lebih maju jika dibandingkan dengan fibroblast dewasa. 4
Parks telah meneliti gambaran histologi payudara dan menunjukkan heterogenitas jaringan ikat payudara. Jaringan ikat intralobular dan periduktal payudara mungkin berperan penting dalam istilah fisiologis seperti istilah ligamentum Cooper dalam istilah struktural. Fascia interlobular dan segmental padat dan retikuler sedangkan periduktal dan intralobular lebih longgar berbeda antara lapisan longgar dan padat pada lapisan papillary dan retikuler dermis yang merupakan asal dari jaringan payudara. 4
mengandung jaringan ikat elastik yang cenderung meningkat seiring umur dan jumlah paritas. Stroma lobular lebih longgar, lebih vaskular, lebih seluler dan lebih mukoid. Struktur yang seperti ini menunjang perkembangan asinus saat kehamilan. Penelitian biokimia menunjukkan bahwa distribusi enzim permukaan sel yang disebut dipeptidyl peptidase IV memberikan perbedaan yang jelas terhadap kedua populasi fibroblast payudara yang berlokasi di stroma intralobular dengan yang di stroma interlobular. Hal ini merupakan konfirmasi terhadap dugaan bahwa terhadap perbedaan keduanya berdasarkan gambaran histologis.4
2.3.Epidemiologi
phyllodes ganas dijumpai pada perempuan dengan usia rata-rata lebih tua 2-5 tahun daripada tumor phyllodes jinak.2
2.4.Patogenesis
Sampai saat ini, berbagai penelitian mendukung bahwa tumor phyllodes merupakan neoplasma stroma dengan komponen epitel tidak mengalami perubahan saat stroma mengalami proliferasi. Fibroadenoma juga diduga sebagai lesi prekursor atau progenitor dari tumor phyllodes yang hingga saat ini belum dapat disingkirkan pada beberapa kasus.8
Hal lain yang sangat penting adalah tumor phyllodes jangan salah didiagnosis sebagai sarkoma murni (tanpa komponen epitel) yang mempunyai derajat keganasan lebih tinggi dan jika gagal mengenali perbedaan diantara kedua jenis tumor ini, maka akan mengaburkan diagnosis tumor phyllodes yang sebagian besar adalah jinak. Gambaran imunohistokimia dan mikroskop elektron menunjukkan bahwa sel stroma pada tumor phyllodes yang jinak maupun ganas merupakan campuran atara fibroblast dan miofibroblast. Penggunaan pemeriksaan ini memungkinkan membedakan leiomiosarkoma dan mioepitelioma yang dapat menyerupai tumor phyllodes tetapi mempunyai sifat biologis yang sangat berbeda.4
2.5.Gambaran Klinis
sebelumnya atau tumor phyllodes yang mengalami perubahan ganas harus dipikirkan jika pasien melaporkan adanya pembesaran masa tumor yang sudah ada sebelumnya yang sebelumnya menetap bertahun-tahun. Tumor phyllodes biasanya timbul sebagai masa tumor unilateral dan soliter.5 Jarang dijumpai tumor phyllodes yang multifokal dalam satu payudara yang sama atau kedua payudara menderita tumor phyllodes.2, 5 Keberadaan tumor phyllodes yang bersamaan dengan fibroadenoma secara histopatologis dijumpai hampir 40% kasus dan tidak selalu dapat didiagnosis secara klinis dan sering dijumpai fibroadenomatoid lobular hyperplasia pada jaringan payudara sekitarnya.5
2.6.Gambaran radiologis
Tampilan tumor payudara ini terutama yang berukuran kecil sering kali sulit dibedakan dengan fibroadenoma saat dilakukan pemeriksaan ultrasonografi dan mamografi.9 Gambaran mamografi pada sebagian besar kasus memperlihatkan masa yang bulat, berlobus, berbatas tegas dan berwarna putih (Gambar 2.6.).3, 5 Batas tumor yang tidak jelas dijumpai pada sebagian kecil kasus. Dengan ultrasonografi, masa tumor terlihat berbatas tegas, tetapi tidak homogen karena dapat dijumpai adanya kista dan celah yang dilapisi epitelium.5 Gambaran ultrasonografi adalah lesi hypoechoic dengan garis-garis hyperechoic internal.3 Kalsifikasi umumnya tidak lazim dijumpai dan dapat ditemukan pada lesi jinak atau ganas. Tidak mungkin membedakan antara tumor phyllodes jinak dan ganas dengan menggunakan mammografi atau ultrasonografi. Gambaran magnetic resonance imaging (MRI) tumor phyllodes jinak menunjukkan gambaran massa dengan bentuk oval atau berlobus dengan septa. Penyangatan yang dinamis dapat dilihat jika zat kontras digunakan.5
Gambar 2.5. Gambaran tumor phyllodes pada perempuan usia pertengahan.3 Terlihat terdapat
2.7.Pemeriksaan Patologi
2.7.1.Gambaran Makroskopis
nekrosis dapat dijumpai pada lesi berukuran besar atau pada lesi yang ganas (gambar 2.8.).2, 3
Gambar 2.7. Gambaran makroskopis tumor phyllodes.4 A. Tumor phyllodes berukuran besar dengan gambaran makroskopis berwarna kecoklatan, pinggir tidak teratur, sangat selular, dijumpai
celah seperti daun dengan daerah nekrosis dan perdarahan. B. Tumor phyllodes jinak berukuran kecil yang mirip dengan gambaran makroskopis pada fibroadenoma tetapi warnanya terlihat lebih
kecoklatan.
Gambar 2.8. Gambaran makroskopis tumor phyllodes ganas.5 A. Permukaan potongan tumor phyllodes bervariasi antara kista dan celah. Batas tumor terlihat berbatas tegas. B. Fokus nekrosis (panah) yang terlihat berbeda dari permukaan lain yang berkilat dan seperti daging. C. Nekrosis luas dengan kista berisi
2.7.2.Gambaran Mikroskopis
Tumor ini mempunyai dua komponen dengan celah yang dilapisi dua lapis epitelium dan mioepitelium dengan stroma yang selular.2, 3 Penonjolan stroma yang selular ini ke rongga kistik membentuk pola seperti daun yang merupakan gambaran karakteristik tumor phyllodes (gambar 2.9.). Komponen stroma merupakan bagian yang neoplastik dari tumor ini.3 Tumor berasal dari stroma periduktal daripada stroma intralobular dan biasanya hanya mengandung sedikit komponen stroma. Sebagian besar tumor mempunyai gambaran histologis yang beragam dan hanya sebagian kecil lesi yang benar-benar menyerupai pertumbuhan berlebihan fibroadenoma intracanalicular dengan peningkatan selularitas stroma.3, 5 Selularitas stroma yang beragam lazim dijumpai dalam tumor phyllodes.3 Pada beberapa kasus, gambaran celah pada pola intracanalicular
tertutup oleh hiperplasia duktal epitelium atau dapat juga dijumpai komponen lobulus yang tertutup.5
periductal stromal hyperplasia atau periductal stromal sarcoma. Tumor ini dapat tumbuh kembali dengan bentuk tumor phyllodes. Tetapi sebagian tumor phyllodes hanya sedikit atau tidak sama sekali menunjukkan distribusi stroma menjadi zona.5
Dijumpainya celah memanjang yang dilapisi epitelium merupakan gambaran yang berhubungan dengan tumor phyllodes dan kadang-kadang celah ini berdilatasi dan pemadatan stroma disekitarnya dapat dijumpai. Celah yang dilapisi epitelium juga dapat ditemukan pada fibroadenoma. Struktur beberapa
intracanalicular fibroadenoma dapat menyerupai gambaran celah yang ditemukan pada tumor phyllodes jinak dan membedakan kedua jenis tumor sulit dilakukan. Masalah ini dijumpai terutama pada fibroadenoma berukuran besar yang biasa disebut giant fibroadenoma yang secara ukuran menunjukkan bahwa tumor adalah tumor phyllodes dan celah dapat dijumpai secara makroskopis di permukaan potongan tumor. Secara histologis, stroma pada fibroadenoma
intracanalicular cenderung lebih hiposelular dan uniform.5
Perubahan miksoid dapat ditemukan pada stroma fibroadenoma dan tumor phyllodes. Perubahan ini lebih terlihat tersebar homogen di fibroadenoma tetapi akan terlihat lebih lokalisata dan dapat dengan perubahan degeneratif pada tumor phyllodes. Dapat dijumpai pseudoangiomatous stromal hyperplasia (PASH) pada tumor phyllodes dan pada beberapa kasus PASH merupakan gambaran dominan (gambar 2.10). Sangat jarang dijumpai terdapat multinucleated stromal giant cell
mengekspresikan penanda histiosit sperti CD68 dan juga mengekspresikan p53 dan Ki67.5
Selularitas stroma sering bervariasi pada tumor phyllodes dengan fokus-fokus yang sulit dibedakan dengan fibroadenoma yang berbatas tegas dengan daerah yang lebih selular. Daerah yang seperti ini mengarahkan pada kesimpulan bahwa tumor phyllodes berasal dari fibroadenoma, jika ini merupakan gambaran yang dijumpai pada beberapa tumor phyllodes.5 Variasi pada selularitas dan struktur stroma juga menyulitkan untuk membuat diagnosis dari sediaan yang diambil dari biopsi aspirasi jarum halus atau dari biopsi core needle.5, 6 Untuk menentukan derajat histologis diperlukan biopsi eksisi. Penentuan derajat histologis didasarkan kepada gambaran selularitas stroma, aktivitas mitosis dan gambaran mikroskopis batas tumor.5
Gambar 2.10. Gambaran mikroskopis tumor phyllodes jinak dengan stroma miofibroblastik.5 A. Stroma pada tumor jinak dengan pola pseudoangiomatous. B. Stroma pseudoangiomatous dengan
pola susunan fasikular. Struktur fibroepithelial dengan pola pseuodopapillary. C. Struktur
pseudoangiomatous diperlihatkan dengan jelas dengan pewarnaan imunohistokimia smooth muscle actin (avidin-biotin). D & E. Stroma myxoid pseudoangiomatous pada tumor jinak yang mirip
dengan myxoidmyofibroblastoma.
Tumor phyllodes dibagi menjadi tiga kelompok subklasifikasi yaitu tumor phyllodes jinak, low-grade malignant (borderline) dan high-grade malignant
kembali yang lebih lama dan yang paling penting lokasi tumbuh kembalinya tumor yang pada awalnya didiagnosis sebagai tumor phyllodes jinak. Tumor phyllodes low-grade malignant lebih cepat tumbuh kembali dan jika tumbuh kembali maka tumor cenderung menjadi tumor phyllodes high-grade malignant.5
Tabel 2. 1. Gambaran tumor phyllodes (TP) jinak, borderline dan ganas. 2, 3, 13
TP Jinak TP Borderline TP Ganas
Selularitas Hiperselular sedang Hiperselular sedang Sangat hiperselular
Atipia sel Ringan Ringan-sedang Berat
Komponen heterolog Jarang Jarang Dapat dijumpai
Distribusi rata-rata secara keseluruhan
60% 20% 20%
menjelaskan kondisi ini.6 Sel mutinukleus dengan nukleus yang hiperkromatik dapat dijumpai di stroma. Sel ini dilaporkan reaktif terhadap p53 dan Ki67. Perubahan miksoid stroma sering dijumpai pada tumor phyllodes jinak (gambar 2.12. C.), tetapi tumor yang seluruhnya dibentuk oleh jaringan seperti ini sangat jarang dijumpai. Pseudoangiomatous hyperplasia stroma dapat ditemukan pada tumor phyllodes jinak atau ganas.5
Tumor phyllodes yang ganas atau high grade memiliki gambaran peningkatan pertumbuhan stroma yang hiperselular. Pada sebagian besar kasus, gambaran ini disertai peningkatan aktifitas proliferasi stroma dengan mitosis lebih besar dari lima per 10 lapangan pandang besar dan biasanya dengan batas tumor yang invasif (gambar 2.13).3, 5 Pleomorfisme sel stroma lebih jelas pada tumor phyllodes ini. Jarang dijumpai stroma dengan komponen elemen sarkoma lainnya seperti angiosarkoma, liposarkoma, kondrosarkoma, myosarkoma atau osteosarkoma (gambar 2.14, 2.15, 2.16).5
Gambar 2.11. Gambaran mikroskopis tumor phyllodes jinak dengan pseudoangiomatous stromal hyperplasia dan stromal giant cell.5 A. Sel berinti banyak yang dijumpai pada stroma. B.
Gambar 2.13. Gambaran mikroskopis tumor phyllodes ganas.3 A. Struktur seperti daun dengan peningkatan pertumbuhan stroma. Stroma terlihat lebih dominan daripada komponen epitel dan
terlihat sangat hiperseluler. B. Komponen stroma ganas memperlihatkan tampilan seperti fibrosarkoma. C. Gambaran atipia sel yang terlihat jelasdan mitosis > 10/10 LPB. D. Gambaran
heterogen sering dijumpai dalam tumor phyllodes. Stroma yang mengalami hyalinisasi terlihat
Gambar 2.12. Gambaran mikroskopis tumor phyllodes jinak.3. A. Sel stroma menunjukkan gambaran atipia ringan,
mitosis <5/10 LPB dan tanpa pertumbuhan stroa yang berlebihan. B.
Kondensasi sel yang berhubungan dengan perubahan miksoid terlihat
Gambar 2.14. Gambaran mikroskopis tumor phyllodes ganas dengan komponen liposarkoma.3, 5 A. Difererensiasi liposarkoma pada tumor phyllodes ganas.3 B. Tumor yang sama yang menunjukkan lipoblast dengan jumlah cukup banyak.3 C. Liposarkoma pleomorfik.5 D.
Liposarkoma miksoid.5
Gambar 2.15.Gambaran mikroskopis tumor phyllodes ganas dengan komponen angisarkoma dan kondrosarkomatous.5 A.
Pola pembentukan pembuluh daeah (vasoformative). B. Pola telengiectatic. C-E.
Tumor ganas lain dengan sel spindle (C), komponen kondrosarkomatous (D) dan
Tumor phyllodes low grade malignant atau borderline dapat memberikan gambaran berbatas tegas atau invasif, mitosis rata-rata 2-5 mitosis per 10 lapangan pandang besar dan selularitas stroma sedang yang tersebar heterogen diantara daerah yang hiposelular (gambar 2.17). Sel stroma bentuk spindle di berbagai lesi ini mirip dengan fibromatosis atau low grade fibrosarkoma atau menunjukkan gambaran pseudoangiomatous hyperplasia. Dapat juga dijumpai metaplasia kartilaginous, osseus, dan lipomatous.5
tertutupi oleh distribusi epitel yang tidak lazim (varian tumor phyllodes) dan biasanya mirip dengan papillary neoplasm atau tumor adenosis (gambar 2.19.).5
Gambar 2.17. Gambaran mikroskopis tumor phyllodes low grade malignant atau borderline.3 A. Gambaran stroma dengan hiperselularitas disertai gambaran atipia sel (B). Mitosis biasanya >5 per
10 LPB. Tidak dijumpai gambaran peningkatan pertumbuhan stroma dan batas tumor yang tidak jelas.
Gambar 2.16. Gambaran mikroskopis tumor phyllodes ganas dengan komponen kondrosarkoma dan myosarkoma.5 A. Tumor
phyllodes ganas dengan kondrosarkoma dan osteoid. B&C. Rhabdomiosarkoma pada tumor phyllodes (panah). D. Pola cross striation pada
rhabdomiosarkoma. E. Sel dengan imunorekativitas terhadap mioglobin (avadin-biotin). Sel tumor rhabdoid juga menunjukkan
Gambaran abnormalitas epitel jarang menjadi karsinoma intraduktal dan diagnosis karsinoma intraduktal atau karsinoma duktal invasif dalam tumor phyllodes jarang dijumpai. Dapat juga dijumpai karsinoma in situ dan duktal invasif dan karsinoma lobular dalam tumor phyllodes (gambar 2.20.).5 Davidson dan rekan melaporkan satu kasus tumor phyllodes borderline yang disertai tubular karsinoma invasif dan lobular karsinoma in situ pada perempuan berusia 53 tahun yang awalnya didiagnosis sebagai fibroadenoma dengan biopsi core needle, diagnosis tumor phyllodes borderline serta tubular karsinoma invasif dan lobular karsinoma in situ ditegakkan setelah eksisi massa pasca pembesaran tumor yang cepat.14
Gambar 2.18. Gambaran mikroskopis tumor phyllodes jinak atypical epithelial hyperplasia.5 A & B. Hiperplasia sel kolumnar dengan mitosis (panah). C. Atypical hyperplasia. D. Florid
Gambar 2.7.2.11. Gambaran mikroskopis tumor phyllodes jinakdengan stromal giant cell.5 A & B. Sel stroma multinucleated dalam tumor dengan proliferasi adenosis epitel.
Metaplasia skuamus epitelium duktal yang dapat terjadi pada tumor phyllodes jinak dan ganas dijumpai sekitar 10%. Aspirasi derah kistik dengan metaplasia skuamus dapat menyebabkan kesalahan diagnosis sebagai kista skuamus (gambar 2.21.). Metaplasia apokrin juga dilaporkan dijumpai pada epitelium tumor phyllodes (gambar 2.22.). Lobulus dapat turut serta dalam pembentukan tumor phyllodes dan memberikan gambaran perubahan proliferatif seperti sclerosisng adenosis. Dijumpainya lobulus dapat menimbulkan kesalahan diagnosis sebagai fibroadema terutama jika terdapat lobular hiperplasia dan selularitas stroma tidak meningkat. Sangat jarang proliferasi epitel membentuk
Gambar 2.20. Gambaran mikroskopis karsinoma in situ dan invasif duktal dalam tumor
phyllodes.3 Gambaran tumor phyllodes dapat dikenali tetapi
pola adenosis atau hiperplasia papiler sehingga menutupi tumor phyllodes yang ada dan tidak dapat dikenali hingga tumor tumbuh kembali kemudian.5
Gambar 2.21. Gambaran mikroskopis tumor phyllodes jinakdengan metaplasia skuamus.5 A. Metaplasia skuamus fokal berhubungan dengan florid epithelial hyperplasia. B. Metaplasia
skuamus kistik (kedanya diwarnai dengan hematoksilin-phloxine-saffranin).
Gambar 2.25. Gambaran mikroskopis tumor phyllodesdengan metastasis komponen stroma dan epitel.5 A. Tumor primer menunjukkan gambaran sel spindle ganas periglandular dengan diselingi
oleh jaringan adiposa yang matur. B. Komponen kelenjar dan adiposa dijumpai pada tumor yang bermetastasis ke paru-paru.
2.7.3.Imunohistokimia
Sejumlah penelitian telah menilai berbagai penanda imunohistokima untuk membedakan fibroadenoma dari tumor phyllodes jinak dan mencoba memperkirakan sifat serta mengklasifikasi tumor phyllodes dengan akurat.3 Stroma pada tumor phyllodes positif dengan vimentin. Reaktivitas terhadap aktin, CD34 dan desmin dijumpai pada stroma dengan proporsi berbeda-beda pada setiap kasus dengan gambaran diferensiasi miofibroblast menjadi myoid atau stroma pseudoangiomatous. Sel stroma jarang menunjukkan reaktivitas terhadap S-100. Menurut Tse dan rekan, reaktivitas stroma tumor phyllodes terhadap c-kit,
berlaku untuk pemeriksaan serial tumor phyllodes dengan flow cytometry dan evaluasi DNA ploidy serta S-phase fraction tidak terlalu bermakna dalam menilai prognosis tumor ini.3
merupakan satu pertimbangan memilih penatalaksanaan pasien dan kontrol ketat harus dilakukan untuk mendeteksi kekambuhan dan transformasi ganas.15 Indeks Ki67 telah terbukti bermakna membedakan antara fibroadenoma dengan tumor phyllodes jinak pada perempuan berusia dibawah 25 tahun. Penelitian lebih lanjut untuk ekspresi heterogen Ki67 pada tumor phyllodes untuk menentukan apakah jaringan dari biopsi core needle dapat digunakan dan dipercaya untuk menilai ekspresi penanda ini.5
2.7.4.Sitologi
Seperti fibroadenoma, tumor phyllodes adalah tumor bifasik dengan komponen epitel dan stroma tetapi dengan selularitas stroma lebih menonjol.6, 10 Gambaran klinis tumor phyllodes sering menyerupai karsinoma karena ukurannya yang besar, merubah tampilan payudara bahkan dapat ulserasi ke kulit diatasnya. Klasifikasi tumor phyllodes menjadi tumor yang jinak, borderline dan ganas tidak dapat dilakukan dengan aspirasi biopsi. Penggunaan sel blok disarankan untuk menegakkan diagnosis. Walaupun stroma hiperselular dan terdapat peningkatan rasio stroma jika dibandingkan dengan epitel lebih mengarahkan diagnosis pada keganasan, tetapi pemeriksaan histopatologis diperlukan untuk memastikan diagnosis karena diperlukan evalusai terhadap batas tumor yang invasif yang merupakan salah satu gambaran yang harus dievaluasi saat menilai keganasan tumor.10
phyllodes kadang-kadang tidak dapat dibedakan dengan aspirasi saja dan harus dengan biopsi core needle.10 Derajat atipia sel yang ada pada sel stroma bervariasi untuk setiap kasusnya. Pada beberapa tumor nukleus terlihat monomorfik dan identik hingga hanya terlihat sedikit membesar jika dibandingkan dengan nukleus pada fibroadenoma.7 Pada kasus lainnya nukleus sangat bervariasi ukuran dan bentuk dan dapat menunjukkan gambaran hiperkromatik dengan mitosis yang cukup banyak yang mengarahkan diagnosis ke tumor ganas (gambar 2.26.).5, 7 Pada kasus yang jarang, dapat dijumpai sel yang aneh yang berhubungan dengan stroma yang ganas.7 Potongan stroma dengan diferensiasi lemak dapat dijumpai pada sediaan dari tumor phyllodes dengan diferensiasi adiposa atau liposarkomatous.5
Gambar 2.24. Gambaran sitologi tumor phyllodes.5 A. Sediaan histologis
tumor phyllodes low grade malignant. B. sediaan hapusan dengan gambaran
sel stroma bipolar yang banyak dan kelompokan sel epitel yang ireguler. C.
Gambar 2.24. Gambaran sitologi tumor phyllodes.10 A. Kelompokan sel epitel tumor phyllodes yang mirip dengan fibroadenoma tetapi mungkin terlihat lebih padat (Pulasan Diff-Quik). B.
Kelompokan sel stroma yang terlihat selular. (Pulasan Papanicolau).
Gambar 2.26.Gambaran sitologi tumor phyllodesdengan stroma ganas.7 A. Gambaran sel ganas aneh yang berasal dari stroma tumor phyllodes yang diperlihatkan pada gambar B. (A: pulasan
dengan giemsa. B: hematoksilin dan eosin).
Sediaan hapusan berasal dari tumor phyllodes menimbulkan dua masalah diagnosis: (1) Apakah lesi merupakan fibroadenoma atau dapatkah di diagnosis sebagai tumor phyllodes?. (2) Pada kasus dengan abnormalitas sel stroma sangat jelas, apakah lesi suatu tumor phyllodes atau karsinoma?. Walaupun mungkin tidak dapat membedakan fibroadenoma dengan tumor phyllodes dengan aspirasi, sel stroma dengan nukleus spindle dan gemuk lebih mengarah ke diagnosis tumor phyllodes.7 Lesi dengan gambaran hiperplasia epitel yang diaspirasi atau dibiopsi
Gambaran sel epitel yang hanya sedikit, kohesi dan polaritas antar epitel merupakan gambaran yang berhubungan dengan tumor phyllodes daripada suatu karsinoma.5 Diagnosis tumor phyllodes dengan sitologi sudah jelas mempunyai resiko kesalahan diagnosis dan hanya bisa diatasi dengan eksisi tumor dan pemeriksaan histopatologis.7
2.8.Diagnosis Banding
Diagnosis banding tumor phyllodes adalah fibroadenoma dan lesi fibroepitelial lainnya yang jinak. Sedangkan tumor phyllodes ganas harus dibedakan dengan karsinoma metaplastik dan sarkoma primer payudara yang jarang. Gambaran yang membedakan diagnosis banding dapat dilihat pada tabel 2.1. dan 2.2. Pada karsinoma metaplastik, komponen epitel ganas (jika ada) cenderung bersatu dengan komponen sel spindle, sedangkan pada tumor phyllodes, komponen epitel jinak dan tetap mempunyai batasan yang tegas dengan komponen sel spindle. Penanda sitokeratin (termasuk sitokeratin dengan berat molekul tinggi) dan p63 harus digunakan dan bermanfaat terutama untuk menegaskan komponen sel spindle ganas pada karsinoma metaplastik. CD34 juga bermanfaat karena sering diekpresikan pada stroma tumor phyllodes tetapi tidak dijumpai pada sel spindle karsinoma metaplastik atau pada fibromatosis. Pada kasus fibromatosis tidak dijumpai gambaran sitologi yang ganas dan komponen epitel.3
Sarkoma primer payudara sangat jarang dan termasuk diantaranya adalah
pengambilan blok jaringan yang menyeluruh pada lesi, karena pertumbuhan stroma yang berlebihan dapat menyebabkan komponen epitel hanya fokal. Banyak lesi yang dilaporkan sebagai sarkoma payudara primer merupakan tumor phyllodes ganas yang komponen epitelnya luput dari pengamatan. Sebagai tambahan, jika tumor phyllodes tumbuh kembali, dapat berupa sarkoma murni tanpa dijumpainya komponen epitel sehingga riwayat menderita tumor phyllodes harus dievaluasi pada kasus seperti ini.3
Tabel 2.2. Gambaran fibroadenoma dibandingkan tumor phyllodes jinak.3 Fibroadenoma Phyllodes Jinak Distribusi usia Puncak pada 30 tahun Puncak pada 50 tahun
Ukuran rata-rata 1-3 cm, bisa lebih besar Beberapa cm sampai 20 cm Tumbuh dengan cepat
Selularitas (stroma) Hiposelular* atau hyalinisasi Selular
Atipia sel (stroma) Tidak ada Ringan
Mitosis Jarang Ringan
Derajat kekambuhan Beberapa tumbuh kembali 15%-20% *Fibroadenoma seluler menunjukkan stroma yang hiperseluler.
2.9.Penatalaksanaan dan prognosis
tumor yang jinak. Metastasis dijumpai pada 25% tumor phyllodes ganas dan lesi ini sering tumbuh kembali. Kekambuhan terjadi dengan cepat pada tumor phyllodes ganas jika dibandingkan dengan tumor borderline atau jinak. Kurang dari 1% tumor phyllodes ganas bermetastasis ke kelenjar getah bening.5 Dari kepustakaan diketahui bahwa tumor yang bermetastasis berhubungan dengan pertumbuhan berlebihan stroma dan selularitasnya, gambaran atipia stroma dan derajat aktivitas mitosis serta ada atau tidaknya nekrosis.3 Dijumpainya komponen heterolog yang ganas dan pertumbuhan stroma yang berlebihan merupakan indikasi prognosis buruk.3, 6 Terdapat perbedaan prognosis antara tumor dengan differensiasi sel stroma yang berbeda. Beberapa pasien dengan osteogenik dan kondrosarkoma cenderung bermetastasis sistemik tetapi pasien dengan diferensiasi liposarkomatous tetap bebas penyakit.3
menghindari kekambuhan maka eksisi tumor harus menyeluruh dengan batas sayatan di luar tumor yang disarankan adalah satu cm.4, 16, 17, 19 Kekambuhan lokal merupakan hal yang buruk terutama karena beberapa tumor phyllodes kambuh dengan derajat histologis lebih tinggi dari sebelumnya dan dapat menginvasi ke dinding dada.5 Kekambuhan lokal tidak menggambarkan metastasis sistemik. Sekitar 40% kasus tumor phyllodes ganas yang bermetastasis, tidak didahului oleh tumor lokal yang tumbuh kembali secara lokal sebelum tumor menyebar luas.3
Karena diagnosis tumor phyllodes sering tidak diantisipasi secara klinis sebelum operasi, eksisi awal biasanya tidak sempurna dan eksisi ulang diperlukan. Jaringan dari eksisi awal dan eksisi sekunder harus ditandai dan batas sayatan harus dievaluasi secara histopatologi dengan seksama. Tindakan mastektomi dipilih sebagai terapi primer jika tumor phyllodes ganas tidak dapat dieksisi sempurna dengan eksisi kosmetik. Pengangkatan kelenjar getah bening dilakukan jika ada kemungkinan karsinoma dalam tumor phyllodes atau jika ada indikasi keterlibatan kelenjar getah bening dalam payudara yang sama secara klinis.3
Lokasi metastasis yang paling umum adalah paru-paru, tulang dan jantung.5 Tetapi hampir semua organ dapat menjadi tempat metastasis tetapi biasanya tidak dijumpai antemortem.2, 5 Tempat yang tidak umum sebagai tempat metastasis adalah mandibula, maksila dan sistem syaraf pusat.5
Angka bertahan hidup 5 tahun sekitar 90%.5 Mcdonald dan rekan meneliti angka bertahan hidup selama 5 tahun adalah 84% dan Cause-Specific Survival
kasus dan biasanya dideteksi dalam 3 tahun terapi awal walupun dapat dijumpai juga pada waktu yang jauh lebih lama. Kematian biasanya karena tumor phyllodes yang bermetastasis biasanya terjadi 5 tahun pasca diagnosis. Hampir semua kasus yang menyebabkan kematian adalah kasus pasien dengan tumor phyllodes ganas atau yang tumbuh kembali sebagai tumor phyllodes ganas.5
Tumor phyllodes yang bermetastasis tidak menunjukkan respon terhadap kemoterapi atau radioterapi yang saat ini tersedia. Angka bebas penyakit yang lebih lama dilaporkan pada 2 pasien yang diterapi dengan ifosfamid dan terapi paliatif dan dilaporkan juga berhasil dicapai dengan mennggunakan terapi kombinasi kemoterapi dan radioterapi.5
2.10. Pulasan Van Gieson
Pulasan Van Gieson adala salah satu metode pulasan sederhana yang pertana kali diperkenalkan oleh seorang ahli neuropsychiatrist and ahli patologi Amerika Ira Van Gieson. Pulasan ini biasanya digunakan untuk membedakan kolagen dengan jaringan ikat lainnya. Pulasan ini merupakan campuran antara asam pikrat dengan acid fuchsin. Terdapat beberapa formula larutan pulasan Van Gieson. Salah satu komposisi larutan yang dapat digunakan adalah larutan saturated aqueous picric acid 50 ml, larutan 1% aqueous acid fuchsin 9 ml, distilled water
