KARYA TULIS AKHIR
PENGARUH EKSTRAK JAHE MERAH (Zingiber officianale roscoe.var
Rubrum) TERHADAP CASPASE-3 PADA HEPATOSIT TIKUS PUTIH (Rattus norvegicus strain wistar) YANG DIINDUKSI DENGAN
PIRAZINAMID, ETAMBUTOL DAN LEVOFLOKSASIN
Oleh: Andre Yusanto 201510330311158
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH MALANG
ii
HASIL PENELITIAN
PENGARUH EKSTRAK JAHE MERAH (Zingiber officianale roscoe.var
rubrum) TERHADAP CASPASE-3 PADA HEPATOSIT TIKUS PUTIH (Rattus norvegicus strain wistar) YANG DIINDUKSI DENGAN
PIRAZINAMID, ETAMBUTOL DAN LEVOFLOKSASIN
KARYA TULIS AKHIR
Diajukan kepada
Universitas Muhammadiyah Malang untuk Memenuhi Salah Satu Persyaratan
dalam Menyelesaikan Program Sarjana Fakultas Kedokteran
Oleh: Andre Yusanto 201510330311158
UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH MALANG
FAKULTAS KEDOKTERAN
vi
KATA PENGANTAR
Puji syukur kehadirat Allah SWT karena atas rahmat dan hidayah-Nya, penulisan tugas akhir ini dapat diselesaikan dengan baik dan tepat waktu. Shalawat serta salam selalu tercurahkan kepada Rasulullah Muhammad Shalallahu Alaihi Wasallam, keluarga, para sahabat, dan pengikut beliau yang telah membawa dunia ini dari zaman kegelapan menuju zaman terang–benderang. Penelitian dalam tugas akhir ini “pengaruh ekstrak jahe merah (Zingiber officinale rosc.var. Rubrum) terhadap reseptor caspase 3 pada hepatosit tikus putih (Rattus norvegicus) yang diinduksi pirazinamid, etambutol, dan levofloxacin”.
Tugas akhir ini diajukan untuk memenuhi persyaratan Pendidikan Sarjana Fakultas Kedokteran Universitas Muhammadiyah Malang.
Pada kesempatan ini, penulis menyampaikan terimakasih yang sebesar-besarnya kepada:
1. Dr. dr. Meddy Setiawan, Sp.PD., FINASIM, selaku Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Muhammadiyah Malang atas ilmu dan bimbingannya selama di Fakultas Kedokteran UMM.
2. dr. Sri Adilla Nurainiwati, Sp.KK, selaku Pembantu Dekan II Fakultas Kedokteran Universitas Muhammadiyah Malang.
3. dr. Indra Setiawan, Sp.THT-KL, selaku Wakil Dekan III Fakultas Kedokteran Universitas Muhammadiyah Malang atas motivasi–motivasi penting yang telah diberikan untuk membangun semangat mahasiswa FK UMM.
vii
4. dr. Thontowi Djauhari, NS., M.Kes, selaku pembimbing pertama, atas bimbingan ilmu, kesabaran, kebaikan hati, kesediaan waktu,kasih saying, dan semangatnya dalam penyusunan tugas akhir ini sehingga penulis dapat menyelesaikan penelitian ini dengan baik.
5. dr. Desy Andari, M.Biomed, selaku pembimbing kedua, atas bimbingan, kesabaran,kesediaan waktu, dan kebaikan hati dalam penyusunan tugas akhir ini sehingga penulis dapat menyelesaikan penelitian ini dengan baik.
6. Dr. Sulistyo Mulyo Agustini, Sp.PK , selaku penguji tugas akhir penulis, yang telah memberi saran yang sangat bermanfaat, ilmu, dan kesediaan waktu dalam pengerjaan tugas akhir.
7. MEARS (Medical and Health Research), dr. Anung Putri Ilahika, M.Si, selaku komisi ilmiah Fakultas Kedokteran Universitas Muhammadiyah Malang. 8. Staff Laboratorium Biomedik, Bapak Drs. Joko Trisilo Wahono, Mbak
Patmawati, S.Pd, Bapak Husnan, S.P, Mas Nyono Putra Rusman, S.Pd dan Mas Miftachurohman, A.MD.Kom yang telah membantu penulis dalam pelaksanaan penelitian.
9. Staff Tata Usaha, Ibu Hj. Sri Endah P., Mbak Nuke Yuni Astari, S.E, Mbak Citra Lestari, S.Ikom, Bapak H. Suyono, Bapak Muhammad Heryanto, Mas Joko Febriantoro, S.Ikom, Mas Fahrur Rasyidi, S.Pd, dan Mas Burhanudin Jauhari, S.E yang telah membantu administrasi penulis dalam menyelesaikan KTA.
10. Yang tercinta, Ayahanda Jon Reflianto dan Ibunda Yustiawati, terima kasih atas doa, kasih sayang, motivasi, semangat, dan dukungannya dalam hal ilmu
viii
dan finansial selama ini, dan Trianto Chaniago, terima kasih atas tenaganya yang telah bersedia membantu untuk mencari keperluan tugas akhir penulis. 11. Teman–teman penelitian, Elma Anindita, Haikal El-Dzikri, Masiva
Maulidyah, dan teman-teman sepenelitian lainnya atas kerja samanya dalam proses penelitian.
12. Teman–teman belajar Imanda Rahmat, Yusuf Bachtiar, Ichlasul Firman, Bima Mahardika Aji, Muhammad Anfal yang telah memberi semangat dan dukungan dalam penyelesaian pengerjaan tugas akhir ini.
13. Duwi Hikmaatullah, Agra Mahesa yang selalu memberi semangat dan dukungan dalam penyelesaian pengerjaan tugas akhir ini.
14. Ratu Hanny Anggorowati yang selalu memberi semangat dengan cara yang berbeda,dan Rifqotul Faiqoh yang selalu mengingatkan dengan cara yang sama.
15. Teman–teman sejawat Fakultas Kedokteran Universitas Muhammadiyah Malang angkatan 2015 (Metacarpalis) atas canda tawa, dukungan, dan bantuan selama di FK UMM.
16. Keluarga KKN 101 Desa Bulurejo Kecamatan Pujon Kabupaten Malang yang memberikan pengalaman berharga bagi penulis.
17. Semua pihak yang turut membantu dalam menyelesaikan karya tulis ini juga mendoakan demi suksesnya karya tulis ini yang tidak bisa penulis sebutkan satu-persatu.
ix
Penulis menyadari tugas akhir ini masih jauh dari kata sempurna, oleh karena itu, penulis sangat mengharapkan saran dan masukan yang membangun. Semoga karya tulis ini dapat menambah wawasan ilmu dan bermanfaat bagi semua pihak.
Wassalamualaikum Warahmatullahi Wabarakatuh
Malang, 23 Februari 2019
x DAFTAR ISI
Halaman
LEMBAR PENGESAHAN ... iii
PERNYATAAN ORISINILITAS ... iv
LEMBAR PENGUJIAN ... v
KATA PENGANTAR ... vi
UCAPANN TERIMAKASIH ... vi
DAFTAR ISI ... x
DAFTAR TABEL ... xiv
DAFTAR GAMBAR ... xv
DAFTAR SINGKATAN ... xvi
ABSTRAK ... xx ABSTRACT ... xxi BAB 1 PENDAHULUAN ... 1 1.1 Latar Belakang ... 1 1.2 Rumusan masalah ... 3 1.3 Tujuan penelitian ... 3 1.3.1 Tujuan Umum ... 3 1.3.2 Tujuan Khusus ... 3 1.4 Manfaat Penelitian ... 4 1.4.1 Manfaat Akademik ... 4 1.4.2 Manfaat Masyarakat ... 4 1.4.3 Manfaat Institusi ... 4
BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA ... 5
2.1 Hepar ... 5
2.1.1 Anatomi Hepar ... 5
xi
2.1.3 Histologi hepar ... 8
2.2 Tuberkulosis ... 10
2.2.1 Pengertian dan Etiologi Tuberkulosis ... 10
2.2.2 Faktor Resiko ... 10
2.2.3 Penularan Tuberkulosis ... 11
2.2.4 Klasifikasi Pasien Tuberkulosis ... 12
2.2.5 Pengobatan Tuberkulosis ... 13
2.3 Second Line Drug Anti Tuberkulosis ... 15
2.2.1 Levofloksasin ... 17 2.2.2 Pirazinamid ... 18 2.2.3 Etambutol ... 19 2.4 Apoptosis ... 20 2.4.1 Definisi Apoptosis ... 20 2.4.2 Fungsi Apoptosis ... 22
2.4.3 Signal Penginduksi Apoptosis ... 23
2.4.4 Target Apoptosis ... 25
2.4.5 Tahap Pelaksanaan Apoptosis dan Caspase-3 ... 26
2.4.6 Apoptosis Jalur Intrinsik ... 28
2.4.7 Apoptosis Jalur Ekstrinsik ... 31
2.5 Drug Induced Liver Injury (DILI) ... 33
2.6 Oksidan dan Antioksidan ... 34
2.7 Jahe Merah ... 37 2.7.1 Taksonomi ... 37 2.7.2 Morfologi ... 38 2.7.3 Manfaat ... 39 2.7.4 Kandungan ... 39 2.7.4.1 6-Gingerol ... 40 2.7.4.2 Flavonoid ... 40
2.8 Rattus Norvegigus Strain Wistar ... 42
xii
BAB 3 KERANGKA KONSEP DAN HIPOTESIS PENELITIAN .... 46
3.1 Kerangka Konseptual ... 46
3.2 Hipotesis Penelitian ... 48
BAB 4 METODE PENELITIAN... 49
4.1 Jenis Penelitian... 49
4.2 Lokasi dan Waktu Penelitian ... 49
4.3 Populasi dan Sampel Penelitian ... 49
4.3.1 Populasi ... 49
4.3.2 Sampel ... 49
4.3.3 Besar Sampel ... 50
4.3.4 Teknik Pengambilan Sampel ... 51
4.3.5 Karakteristik Sampel Penelitian ... 51
4.3.5.1 Kriteria Inklusi ... 51
4.3.5.2 Kriteria Eksklusi ... 51
4.3.5.3 Kriteria Drop Out ... 51
4.3.6 Variabel Penelitian ... 51
4.3.6.1 Variabel Bebas ... 51
4.3.6.2 Variabel Tergantung ... 52
4.3.7 Definisi Operasional ... 52
4.4 Alat dan Bahan Penelitian ... 53
4.4.1 Bahan ... 53
4.4.2 Alat ... 53
4.5 Prosedur Penelitian ... 55
4.5.1 Pembuatan Ekstrak Jahe Merah ... 55
4.5.2 Penentuan Dosis Jahe Merah ... 56
4.5.3 Piknometer ... 56
4.5.4 Penentuan Dosis Second Line Drugs Anti Tuberkulosis ... 57
xiii
4.5.5 Proses Adaptasi ... 58
4.5.6 Pengelompokan Hewan Coba ... 58
4.5.7 Perlakuan ... 58
4.5.8 Proses Anastesi, Pembedahan serta Pengambilan Sampel Darah Hewan Coba ... 59
4.5.9 Penguburan Tikus Coba ... 59
4.5.10 Pengukuran Jumlah Reseptor Caspase-3 ... 60
4.5.10.1 tahap Pembuatan Preparat Histopatologi ... 60
4.5.10.2 Pewarnaan Imunohistokimia ... 61
4.6 Alur Penelitian ... 66
4.7 Analisis Data ... 67
BAB 5 HASIL PENELITIAN DAN ANALISIS DATA ... 68
5.1 Hasil Penelitian ... 68
5.2 Analisis Data ... 70
5.2.1 Uji Normalitas ... 70
5.2.2 Uji Kruskal Wallis ... 71
5.2.3 Uji Mann Whitney ... 71
5.2.4 Uji regresi Linear ... 72
BAB 6 PEMBAHASAN ... 73
BAB 7 KESIMPULAN DAN SARAN... 78
7.1 Kesimpulan ... 78
7.2 Saran ... 78
xiv
DAFTAR TABEL
Tabel Halaman
2.1 First Line Drug ... 13
2.2 Second Line Drug ... 14
2.3 Penggolan Second Line Drug ... 15
2.4 Dosis Second Line Drug Anti Tuberkulosis... 17
2.5 Kandungan Fitokimia Rimpang Jahe Merah ... 40
2.6 Perbandingan Hati Mencit, Tikus, dan Manusia ... 45
4.1 definisi Operasional ... 52
4.2 Konversi Perhitungan Dosis ... 57
4.3 Penentuan Dosis OAT MDR-TB Berdasarkan Kelompok Berat Badan Pasien ... 57
4.4 Pengelompokan Tikus ... 58
5.1 Data Rata-Rata Jumlah Caspase-3 ... 68
5.2 Tabel Hasil Analisis Uji Normalitas Saphiro-Wilk ... 70
5.3 Hasil Uji Mann Whitney ... 70
5.4 Hasil Uji Kruskal Wallis ... 71
5.5 Uji Mann Whitney ... 71
xv
DAFTAR GAMBAR
Gambar Halaman
2.1 Gambaran Makroskopik hati Manusia dari Posterior ... 6
2.2 Lobulus Hepatik ... 8
2.3 Gambaran mikroskopik dengan perbesaran 30x hati manusia ... 10
2.4 Tahapan Apoptosis jalur Intrinsik ... 28
2.5 Pertemuan Death ReceptorPathway dan Mitocondrial Pathway .. 30
2.6 Transduksi Signal Apoptosis Secara Garis Besar ... 32
2.7 Jahe Merah ... 38
2.8 Struktur Kimia 6-Gingerol ... 40
2.9 Rattus norvegicus strain wistar ... 43
3.1 Kerangka Konsep Penelitian ... 46
5.1 Data Rata-rata Jumlah Caspase-3 ... 68
xvi
Daftar Singkatan
ADP : Adenosin Diphosphat
AIF : Apoptosis Inducing Factor
ALT : Alanine Aminotransferase
APAF-1 : Apoptotic Protease Activating Factor-1
APC : Antigen Presenting Cell
APP : Acute Phase Protein
AST : Aspartate Aminotransferase
ASSP : Apoptosis Stimulating Protein p53
ATP : Adenosin Trifosfat
BAX : Bcl-2 Associated x
BCRs : B-Cell Receptors
BCL-2 : B-Cell Lymphoma
BID : BH3 Interacting Domain
BTA : Bakteri tahan asam
ICAD : Caspase Activated Deoxyribonuklease
CARD : Caspase Recruitment Domain
CNS : Central Nervous System
xvii
DAMPs : Damage-Assosiated Molecular Patterns
Depkes RI : Departemen Kesehatan Republik Indonesia
DILI : Drug Induced Liver Injury
DISC : Death Inducing Signaling Complex
DNA-Gyrase : Deoxyribo Nucleic Acid-Gyrase
ELISA : Enzim Linked Immunosorbent Assay
FADD : Fas Associeted Death Domain
FLD : First line drugs
GGT : Gamma Glutamyltransferase
GPX : Glutation Peroxidase
HIV : Human Immunodeficiency Virus
ICAD : Inhibitor Caspase Activated Deoxyribonuklease
ICE
:
Interleukin Converting EnzimIg : Imunoglobulin
IL : Interleukin
INF : Interferon
Kemenkes RI : Kementrian Kesehatan Republik Indonesia
MCP-1 : Macrofag chemoattractant protein-1
xviii
MTB : Mycobacterium tuberculosis
NADPH : Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate
NH2 : Gugus Amina
NK : Natural Killer
OAT : Obat anti tuberculosis
PAK : P21-Activated Kinase
PAMPs : Pathogen-Asosiated Molecular Patterns
PARP-1 : Poli ADP Ribose Polymerase-1
PAS : Para Amino Salisilat
PIG-3 : P53 Inducible Gene-3
PMDT : Programmatic Management of Drug Resistant TB
PMO : Pengawas minum obat
PN : Peripheral Neuropathy
ROS : Reactive Oxygen Species
SJS : Stevens Johnson Syndrome
SLD : Second line drugs
SOD : Superoksida Dismutase
TB : Tuberkulosis
xix
TB PR : Tuberkulosis Poli Resisten
TB RR : Tuberkulosis Resisten Rifampisin
TB XDR : Tuberculosis Extensively drug resistance
TNF : Tumor Necrosis Factor
TRAD : TNF-Reseptor Associeted Death Domain
TRAIL : TNF-Related Apoptosis Inducing Ligan
79
DAFTAR PUSTAKA
Abbas A, 2017, Monitoring Efek Samping Obat Anti-Tuberkulosis (OAT) Pada Pengobatan Tahap Intensif Penderita TB Paru Di Kota Makassar, Journal of Agromedicine and Medical Sciences, 3, pp. 19-24
Akshata J, dan Chakrabarthy A, 2016, Management of multidrug resistant tuberculosis (MDR-TB) – Monitoring is the key to successful outcome, Egyptian Journal of Chest Diseases and Tuberculosis, 65, pp. 447-450. Alberts B, Johnson A, Lewis J, 2008, Molecular Biology Of The Cell Fifth Edition, Garland Science, pp.1115-1201.
Arifin W N, dan Zahiruddin W M, 2017, Sample Size Calculation in Animal Studies Using Resource Equation Approach, Journal Malaysia Medical Science, 24, pp. 101-105.
Aziz T, Yuanita Y & Susanti S, 2010, Ekstraksi Eugenol dari Daun Salam India (Laurus nobilis lauraceae), Jurnal Teknik Kimia, 17(3).
Bismuth H, 2011, Surgical anatomy and anatomical surgery of the liver, World J Surg, pp. 3–9.
Boyer TD, Manns MP, Sanyal AJ, 2012, Zakim and Boyer's HEPATOLOGY A Text Book of Liver Disease, 6th ed. Philadelphia: Elsevier saunders, pp. 45-47.
Bressenot, A., Marchal, S., Bezdetnaya, L., Garrier, J., Guillemin, F., & Plénat, F. 2009, Assessment of apoptosis by immunohistochemistry to active caspase-3, active caspase-7, or cleaved PARP in monolayer cells and spheroid and subcutaneous xenografts of human carcinoma. Journal of Histochemistry & Cytochemistry, 57(4),pp. 289-300.
Brunton L L, Dandan R H, dan Knollmann B C, 2018, Goodman and Gillman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, New York : Mc Graw Hill. pp. 909-1100.
Cadenas, E, 2014, Basic mechanisms of antioxidant activity. Biofactors, 6(4), pp.391-397.
Chan AW, Quaglia A, Haugk B, 2014, Atlas of liver pathology, New York: Springer, pp.123-127.
Chan E, et al., 2003, Pyrazinamide, Ethambutol, Ethionamide, and
Aminoglycosides in Tuberculosis Edisi ke-2 : Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, pp. 773-789.
80
Cohen, G. M. (1997). Caspases: the executioners of apoptosis. Biochemical Journal, 326(1), 1-16.
Demetrius, L., 2005. Of mice and men. EMBO reports.
Dhanik J, Arya N, dan Nand V, 2017, A Riview of Zingiber officinale, Journal of Pharmacognocy and Phytochemistry, 6, pp. 174-184.
El Din M, El Maraghy A, dan Hay A, 2015, Adverse reactions among patients being treated for multi-drug resistant tuberculosis at Abbassia Chest Hospital, Egyptian Journal of Chest Diseases and Tuberculosis, 64, pp. 939-952.
Elmore S, 2007, Apoptosis: a review of programmed cell death,Toxicologic pathology, 35(4), pp. 495-516.
Eroschenko V.P, 2012, Atlas Histologi Difiore, ed 11, EGC, Jakarta, pp. 211-212. Fathona, D, 2011, Kandungan Gingerol Dan Shogaol, Intensitas Kepedasan dan
Penerimaan Panelis Terhadap Oleoresin Jahe Gajah (Zingiber Officinale Var. Roscoe), Jahe Emprit (Zingiber Officinale Var. Amarum), dan Jahe Merah (Zingiber Officinale Var. Rubrum), Institut Pertanian Bogor, (http://repository.ipb.ac.id/handle/123456789/51192?show=full)
Fogel N, 2015, Tuberculosis: A disease without boundaries [online], Tuberculosis (http://dx.doi.org/10.1016/j.tube.2015.05.017), diunduh pada tanggal 10 Maret 2018.
Garg PK, Tandon RK, 2003, Antituberculous Agents Induced Liver Injury In Drug-induced Liver Disease ,Kaplowitz N, Deleve LD (Eds). Marcel Dekker : New York, USA.
Gholampour F, Ghiasabadi F, Owji S, 2017, The Protective Effect Of Hydroalcoholic Extract Of Ginger (Zingiber officinale Rosc.) Against Iron-Induced Functional And Histological Damages In Rat Liver And Kidney. Avicena Journal of Phytomed.
Hamidy M Yulis, Yovi I, dan Aini Q, 2015, GAMBARAN EFEK SAMPING OBAT ANTI TUBERKULOSIS (OAT) LINI KEDUA PADA PASIEN TUBERCULOSIS - MULTI DRUG RESISTANCE ( TB-MDR ) DI POLIKLINIK TB-MDR RSUD ARIFIN ACHMAD PROVINSI RIAU, JOM FK , 1, pp. 1-13
Irianti T, Kuswandi, Munif Y, 2016, Mengenal Anti-Tuberkulosis, Yogyakarta : UGM Press, pp. 47-138.
Istiantoro Y, dan Setiabudy R, 2012, Tuberkulostatik dan Leprostatik, dalam : Gunawan S G, Setiabudy R, Nafrialdi, dan Elysabeth, Farmokologi dan Terapi, Jakarta: Badan Penerbit FKUI, pp. 613-637.
81
Kemenkes, 2014, Pedoman Nasional Pengendalian Tuberkulosis, Jakarta: Kemenkes.
Kemenkes 2016, Tuberkulosis Temukan Obati Sampai Sembuh, Jakarta: Kemenkes.
Kumar S, Pandey A. 2013. Chemistry and Biological Activities of Flavonoids: An Overview. The ScientificWorld Journal.
Kyoung J, Kim Y, Na K, 2007, [6]-Gingerol prevents UVB-induced ROS production and COX-2 expression in vitro and in vivo, UK : Informa Healthcare, pp.112-113
Laamech, J. et al., 2016. Berberis vulgaris L. Effects on Oxidative Stress and Liver. Journal of Complementary and Integrative Medicine.
Mescher AL, 2013, Junqueira's Basic Histology Text & Atlas, 13th ed, Bloomington: Lange, pp. 238-244.
Moore K, 2014, Moore Clinically Oriented Anatomy, 7th ed, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, pp. 273-276.
Netter FH, 2010, Atlas of Human Anatomy, 5th ed, Philadelphia: Elsevier, pp. 216-217.
Porter, A. G., & Jänicke, R. U. (1999). Emerging roles of caspase-3 in apoptosis. Cell death and differentiation, 6(2),pp. 99-104.
Pritchett, K. & Corning, B., 2004. Laboratory Animal Medicine and Management: Biology and Medicine of Rats. International Veterinary Information Service.
Rahingtyas, 2008, Pemanfaatan Jahe (Zingiber officinale) sebagai Tablet Isap untuk Ibu Hamil dengan Gejala Mual dan Muntah, pp. 22-25.
Rathod K B, Borkar M S, Lamb A R, Suryavanshi S L, Surwade G A, dan Pandey V R, 2015, Adverse events among patients of multi drug resistant tuberculosis receiving second line anti TB treatment, International Journal of Scientific Reports, 6, pp. 253-257.
Reviono Kusnanto P, Eko V, Pakiding H, dan Nurwidiasih D, 2014, Multidrug Resistant Tuberculosis (MDR-TB): Tinjauan Epidemiologi dan Faktor Risiko Efek Samping Obat Anti Tuberkulosis, Jurnal MKB, 46, pp. 189-196.
Saraf G, Akshata J, Kuruthukulangara S, Thippeswamy H, Reddy S K, Buggi S, dan Chaturvedi S K, 2015, Cycloserine induced delirium during treatment of multi-drug resistant tuberculosis (MDR-TB), Egyptian Journal of Chest Diseases and Tuberculosis, 64, pp. 449-451.
Sari ID, Yuniar Y, Syaripuddin M, 2014, Studi Monitoring Efek Samping Obat Anti Tuberkulosis FDC Kategori 1 di Provinsi Banten dan Provinsi Jawa Barat. Media Litbangkes, 24 (1): pp. 28-35.
82
Sayuti, K. & Yenrina, R., 2015. Antioksidan alami dan sintetik. Padang: Universitas Adalas.
Schultz, D. R., & Harringto Jr, W. J. (2003, June). Apoptosis: programmed cell death at a molecular level. In Seminars in arthritis and rheumatism (Vol. 32, No. 6, pp. 345-369). WB Saunders.
Sharp P, Villano J. 2013. The Laboratory Rat. Second edition. Boca Raton: CRC Press
Sherwood L, 2011,Fisiologi Manusia dari Sel ke Sistem ,Ed 6, Jakarta: EGC. Slaoui, M., & Fiette, L. (2011). Histopathology procedures: from tissue sampling
to histopathological evaluation. In Drug Safety Evaluation (pp. 69-82). Humana Press.
Soepandi Priyanti Z, 2014, Diagnosis dan Penatalaksanaan Tb – MDR, Jakarta : CDK, ed 180, pp. 497-501
Strayer, D. S. & Rubin, E., 2013. Cell Injury. In: Essentials of Rubin's Pathology. 6th ed. Philadelpia: Lippincott Williams & Wilkins, pp. 1-35.
Suk K. T., & Kim, D. J, 2012, Drug-induced liver injury: present and future. Clinical and molecular hepatology, 18(3), pp. 249.
Snell, Richard S,2012, Clinical Anatomy. Philadelphia:Lippincott Williams Wilkins.
Theilade I, 2017, Taxonomy Details for Zingiber officinale var. rubrum, http://arctos.database.museum/name/Zingiber%20officinale%20var.%20r ubrum, diakses pada 24 april 2018
Trevor A J, Katzung B G, Hall M K, dan Masters SB, 2013, Katzung and Trevor's Pharmacology Examination and Board Review, New York: Mc Graw Hill, pp. 382-395
Wackhaure R, Ganguly S, 2018, Phytochemistry and Pharmacological Properties of Ginger (Zingiber officinale), Delhi: Lenin Media Private Limited, pp. 86-87
Wang K. 2015, Molecular mechanisms of hepatic apoptosis, Cell death & disease, 5(1).
WHO, 2016, WHO treatment guidelines for drug resistant tuberculosis, Geneva: WHO.
Won J, Kim DY, dan Joe, CO, (2003). Cleavage of 14-3-3 protein by caspase-3 facilitates bad interaction with Bcl-x (L) during apoptosis. Journal of Biological Chemistry, 278(21), pp. 1947-1951.
83
Yani E. 2010, Jahe (Zingiber officinale) Dan Manfaatnya, Purwokerto : Universitas Jenderal Soedirman, pp. 23-25.
